神經病學_重癥肌無力

1、第九節(jié) 肌肉疾病,,首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院 任美欣,重癥肌無力（MG）是乙酰膽堿受體（AChR-Ab）介導的，細胞免疫依賴及補體參與的神經-肌肉傳遞障礙的獲得性自身免疫性疾病，由神經-肌肉接頭突觸后膜上乙酰膽堿受體受損引起。臨床特點：骨骼肌病態(tài)易疲勞，活動后加重，休息后減輕，膽堿酯 酶抑制劑治療有效年發(fā)病率：（8-20）/10萬,重癥肌無力,【概述】,（mya

2、sthenia gravis ,MG）,【病因及發(fā)病機制】,與自身免疫功能障礙有關是神經肌肉接頭的突觸后膜乙酰膽堿受體被自身抗體攻擊而引起的自身免疫性疾病。70年代Patrick和Fambrough分別以電鰻放電器官純化AchR蛋白注入家兔，出現MG表現，血清中可測到AchR-Ab，突觸后膜的AChR數量大量減少80~90%病人血清中可檢測到AchR-Ab，血漿置換可改善MG癥狀病人血清輸入小鼠可產生MG樣的表現和電生理改變，患

3、MG母親所生新生兒可患病80%的病人有胸腺肥大和淋巴濾泡增生，10-20%為胸腺瘤病人常合并甲狀腺功能亢進、系統性紅斑狼瘡、類風關等其他自身免疫性疾病,突觸前膜神經末梢,,,突觸后膜,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,終板電位,,AChR,,,,氨基糖甙類抗生素,Lambert－Eaton綜合征（抗體）,肉毒毒素,（AChR－Ab）,重癥肌無力,,,,,,,,,突觸前膜神經末梢,,,突觸后膜,,,,,,,,,,,,,,,,,,

4、,,,,AChR,,【病因及發(fā)病機制】,1、MG為體液免疫介導的疾病胸腺組織有“肌樣細胞”，膜表面具有AchR。病毒或其它感染→AchR構型變化→胸腺B淋巴細胞產生AchRAb→入體循環(huán)，到達神經肌肉接頭突觸后膜，與AChR產生抗原抗體反應AChR-Ab可封閉AChR→激活補體→AChR降解和結構改變→AChR減少→產生動作電位不足引起肌纖維收縮2、細胞免疫： 輔助性T淋巴細胞↑，抑制性T淋巴細胞↓→B淋巴細胞活性↑→抗體過

5、量,突觸后膜皺褶喪失或減少，突觸間隙加寬。,【病理】,胸腺增生,【臨床表現】,1、任何年齡：年長者多合并胸腺瘤 2、誘因： 感染、精神創(chuàng)傷、過度疲勞、妊娠、分娩 3、隱匿起病，病程波動，逐漸進展,,【臨床表現】,隱匿起病，進展性或緩解與復發(fā)交替性發(fā)展誘因：感染、精神創(chuàng)傷、過度勞累、手術、妊娠、分娩,全身骨骼肌，腦神經支配的肌肉更易受累，某一群為主眼外肌麻痹：上瞼下垂、斜視和復視、眼球活動受限，瞳孔無影響面肌、咀嚼肌、延

6、髓肌、頸肌四肢肌群：上肢重，近端重，抬臂、上樓梯困難，腱反射及感覺正常,活動后加重，休息后緩解，晨輕暮重首次抗膽堿脂酶藥物治療效果明顯（MG重要臨床特征）,累及呼吸?。嚎人詿o力和呼吸困難，需呼吸機輔助通氣是致死主要原因誘因：感染、手術、精神緊張、全身疾病等,,隨—可累及全身隨意運動?。ü趋兰。?，眼外肌最易受累波—癥狀波動，晨輕暮重，疲勞后加重逐—可從一組肌肉無力開始，在一至數年內逐步累及其他肌群流—不同肌群可輪流受累，譬如

7、交替性眼瞼下垂危象—嚴重到極致，引起周圍性呼吸衰竭,【臨床表現】,,【臨床分型】,成年型（Osserman分型）：5型兒童型：10%，僅限于眼外肌麻痹，交替出現雙眼瞼 下垂，少數累積全身骨骼肌，1/4可自然緩解少年型：14歲-18歲間，單純眼外肌麻痹，部分伴吞咽困難及四肢無力,,,成年型（Osserman分型）I（單純眼肌型）：15-20%，僅眼外肌受累，上瞼下垂和復視Ⅱa（輕度全身型）：30%，眼、面、四肢，生活可

8、自理Ⅱb（中度全身型）：25%，四肢明顯，伴眼外肌受累，有咀嚼、吞咽、構音困難，生活自理有困難，無危象Ⅲ（急性重癥型）：15%，發(fā)病急，癥狀重，數周至數月內達到高峰，累及延髓肌、肢帶肌、軀干肌和呼吸肌，MG危象，Ⅳ（遲發(fā)重癥型）：10%，癥狀同Ⅲ型，從I、Ⅱa、Ⅱb型發(fā)展而來，經2年以上，常合并胸腺瘤，死亡率高V（肌萎縮型）：較早伴有明顯肌萎縮,【臨床分型】,,,【實驗室及其他檢查】,1、疲勞試驗2、新斯的明試驗3、重復神經

9、電刺激4、AChR-Ab測定5、胸腺CT/MRI,眨眼（30次）：眼裂變小 雙上肢平舉試驗（2分鐘）：上臂下垂 休息后可恢復 用于病情不嚴重，癥狀不明顯者,,疲勞試驗（Jolly試驗）,新斯的明試驗,注射前,注射后,新斯的明0.5-1mg肌注，10-20min后癥狀明顯改善為避免毒蕈堿樣作用，同時注射阿托品0.5mg,3、重復神經電刺激：確診價值 低頻刺激波幅減低>10% 高頻刺

10、激波幅減低>30% 80%MG陽性，與病情相關 應在停用新斯的明12-18小時后進行 4、AchR–Ab測定： 80%MG陽性，眼肌型除外 5、 胸腺CT/MRI：增生、胸腺瘤,【實驗室及其他檢查】,【診斷要點】,1、骨骼肌病態(tài)易疲勞。 2、癥狀波動，動重靜輕，晨輕暮重。 3、輔助檢查： 疲勞試驗（Jolly試驗）和新斯的明試驗陽性； AChR-Ab滴度增高； 重復

11、電刺激提示波幅遞減。,,,【治療】,1、藥物治療 抗膽堿脂酶藥物 糖皮質激素 免疫抑制劑 2、胸腺摘除和放射治療 3、血漿置換 4、危象處理,【治療-藥物治療】,1、抗膽堿酯酶藥物：基本藥物，改善癥狀溴吡斯的明：最常用、起效慢、穩(wěn)定、作用持續(xù)6~8小時，對球肌無力較好。 用法：60-120mg/次，3-4次/天，餐前30-40min新斯的明：對四肢無力效果好。

12、 副作用：嘔吐、腹痛等毒蕈堿樣反應，可用阿托品 輔助藥物：氯化鉀、麻黃堿,【治療】,2、糖皮質激素適應癥：1.各型膽堿酯酶抑制劑治療無效者，危重癥者； 2.手術后病情惡化者； 3.不適合或拒絕手術者；機制：抑制自身免疫反應，抑制AChR-Ab生成用法：大劑量沖擊療法，適用于住院危重病例、已用氣管插管或呼吸機者。 甲潑尼龍1g靜點，qd，連用3-5天。 潑尼松60

13、-100mg/d口服，癥狀好轉后減量，維持量5-20mg，用藥時間一般1年以上。,【治療】,3、免疫抑制劑：不能耐受大劑量激素或療效不佳者硫唑嘌呤：口服50-100mg，qd，可長期應用。環(huán)磷酰胺：口服、靜脈。注意副作用， 為預防致畸年輕女性最好不用環(huán)孢素A：6mg/kg/d，12個月一療程。注意腎小球局部缺血壞死,【治療】,4、大劑量免疫球蛋白靜脈注射50-100%病人，一周后癥狀可改善，持續(xù)幾周至幾個月0.4g/（ kg.

14、d），連續(xù)用5天，也可用于各種危象,【治療】,避免使用Ach產生和釋放抑制藥物 抗菌素使用原則：首選青霉素氨基糖甙類多粘菌素 均為禁用和慎用藥物四環(huán)素類,,【治療-非藥物】,1、胸腺摘除和放射治療適應癥：胸腺腫瘤、胸腺增生、藥物治療困難者機理：病因治療，去除患者自身免疫反應的始動抗原。療效： 1. 部分病人術后幾個月有效； 2. 大部分術后幾年明顯改善，2~4年穩(wěn)定；70%的

15、患者術后癥狀緩解或治愈。5年后約90%有效，而且持久； 3. 有人報告年輕女性效果好； 4. 胸腺瘤和年齡>60歲者療效差。,【治療-非藥物】,2、血漿交換適應征：肌無力危象和難治性MG機制：降低AchR-Ab療效：起效快，48h內起效，可持續(xù)1周~2月用法：血漿2000ml/次，1-2次/周，3~8,3、危象的處理,危象：呼吸肌嚴重無力，不能維持換氣功能 是MG常見的死亡原因,處

16、理： 立即準備氣管插管或切開，人工輔助呼吸 防治呼吸道感染,（1）肌無力危象： 原因：抗膽堿酯酶藥量不足 診斷：注射新斯的明癥狀減輕 治療：增加藥量,3、危象的處理,（2）膽堿能危象 原因：抗膽堿酯酶藥過量 診斷：毒蕈堿樣反應，煙堿樣反應 新斯的明肌注加重 治療：立即停藥，待藥排除

17、后重調劑量,3、危象的處理,（3）反拗危象 原因：對抗膽堿酯酶藥不敏感 因感染、手術、分娩等 診斷：新斯的明肌注無反應 治療：停藥，待藥物敏感后重調劑量,3、危象的處理,兒童MG治療,我國兒童型MG多為眼肌型首診輕癥病人首選吡啶斯的明單藥治療使用激素指征： 單用吡啶斯的明1月后癥狀無改善 初診出現眼球運動障礙

18、 頑固性MG需用大劑量甲強龍沖擊治療兒童胸腺增生，一般不建議手術,小結,概念：神經肌肉傳遞障礙的自身免疫性疾病病因與發(fā)病機制：由AchR-Ab介導，有細胞免疫及補體參與。臨床表現：骨骼肌極易疲勞，活動后加重，休息時減輕，膽堿酯酶抑制劑治療有效實驗室及其他檢查：疲勞試驗、新斯的明試驗、重復神經電刺激、AchR-Ab測定診斷要點治療要點：抗膽堿脂酶藥物、胸腺摘除和放療、血漿置換,病例1,女性，8歲以“右眼瞼下垂伴視

19、物成雙2周”就診，病情有波動，晨輕暮重1年前有左眼瞼不明原因下垂，未予特殊處理2周后自愈。診斷？,交替性瞼下垂是MG特征性表現,病例2,女性，64歲以“右眼瞼下垂3月”就診，病情波動，晨輕暮重查體：右眼瞼下垂，疲勞試驗陽性血清AChR抗體（-），低頻重復電刺激（-）診斷？,疲勞試驗是診斷MG重要依據,病例3,男性，35歲以“波動性四肢近端無力1年”就診，有晨輕暮重查體：顱神經（-），四肢近端肌力3級，疲勞試驗及新斯的

20、明試驗陽性。診斷？診斷依據？治療？,疲勞試驗及新斯的明試驗陽性結合癥狀診斷,作業(yè)及思考題,重癥肌無力的發(fā)病機制重癥肌無力的臨床表現何為肌無力危象？重癥肌無力的治療？,作業(yè)及思考題,病例分析：女性，56歲以“進行性四肢無力伴吞咽費力2年余”就診，有晨輕暮重現象，疲勞后有加重查體：雙眼瞼下垂，眼球活動好，構音不清，四肢近端肌力4級，疲勞試驗（+）新斯的明（+）低頻重復電刺激（+），高頻重復電刺激（+）診斷和治療？,,,謝