抑郁癥的神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說及其

1、抑郁癥的神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說及其臨床應(yīng)用,,,,歷史,歷史（1）,Hippocrates研究時(shí)代：★ 黑膽汁淤積★ 粘液淤積,,,影響腦功能,歷史（2）,現(xiàn)代抑郁癥生物學(xué)的病因?qū)W說：40年★ 腦內(nèi)缺乏去甲腎上腺素：20世紀(jì)60年代★ 實(shí)驗(yàn)室技術(shù)水平的不斷提高 新發(fā)現(xiàn)★ 分子生物學(xué)和電腦影像技術(shù) 抑郁癥本質(zhì)的認(rèn)識及治療探索。,,,,,神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說概述,神經(jīng)遞質(zhì)的研究是從外周神經(jīng)開始：★ 1869年Schni

2、edeberg首次發(fā)現(xiàn)毒蕈堿對心臟的抑制作用并與刺激迷走神經(jīng)的作用相似。★ 1921年有人證實(shí)刺激迷走神經(jīng)所產(chǎn)生的神經(jīng)活性物質(zhì)是乙酰膽堿(ACh) 建立了神經(jīng)遞質(zhì)概念,概述（1）,,概述（2）,激素、神經(jīng)激素和神經(jīng)遞質(zhì)的概念及其相互作用：★ 激素(hormone)∶腺細(xì)胞分泌的化學(xué)物質(zhì)， 通過血流對遠(yuǎn)隔的部位(靶器官)起作用?！?神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter)∶神經(jīng)遞質(zhì)的‘公認(rèn)’標(biāo)準(zhǔn)∶5條,概

3、述（3）,神經(jīng)遞質(zhì)的‘公認(rèn)’標(biāo)準(zhǔn)：5條★ 包含在神經(jīng)元內(nèi)★ 為神經(jīng)元所合成★ 在神經(jīng)元去極化時(shí)釋放★ 生理作用在神經(jīng)元★ 對突觸后神經(jīng)元的作用效果與釋放遞質(zhì)的神 經(jīng)元功能相同,神經(jīng)細(xì)胞模式圖,突觸模式圖,突觸模式圖,概述（4）,神經(jīng)激素(neurohormone)∶★ 部分神經(jīng)細(xì)胞能合成及分泌的一些肽物質(zhì) 血流 遠(yuǎn)距離的靶器官 ★ 其在生理學(xué)性質(zhì)上類似于神經(jīng)元,故稱為“神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞”，其所分

4、泌的神經(jīng)肽稱為神經(jīng)激素(neurohormone)★ 促腎上腺皮質(zhì)釋放素（corticotropine releasing factor）：丘腦下部分泌 垂體門靜脈 垂體細(xì)胞（靶器官）分泌ACTH。,,,,,神經(jīng)內(nèi)分泌環(huán)路圖,概述（5）,調(diào)質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)：調(diào)質(zhì)(modulator)分為兩種★ 一般調(diào)質(zhì)：由神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)產(chǎn)生的二氧化碳、氨、前列腺素等,其作用是影響神經(jīng)細(xì)胞的興奮性?！?神經(jīng)調(diào)質(zhì)：由突觸或接頭

5、部位釋放出來,其作用不同于神經(jīng)遞質(zhì)有選擇性直接改變神經(jīng)細(xì)胞的膜電位,而是影響神經(jīng)遞質(zhì)的作用。,概述（6）,信使★ 第一信使：神經(jīng)遞質(zhì)★ 第二信使：神經(jīng)遞質(zhì)與突觸后膜受體結(jié)合 產(chǎn)生的中間物質(zhì)（cAMP：環(huán)腺苷酸；cGMP：環(huán)鳥苷酸） 生理效應(yīng)。第二信使屬于神經(jīng)介質(zhì)(neuromediator)。,,,第二信使系統(tǒng),,概述（7）,信使★第三信使 (Third Messenger)∶為磷蛋白。由去磷蛋白經(jīng)蛋白激酶的作

6、用而產(chǎn)生磷酸蛋白，其產(chǎn)生受第二信使控制?！锏谌攀棺饔糜陔x子通道，影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成及釋放，也影響基因表達(dá)的調(diào)節(jié),從而產(chǎn)生各種不同的生理作用。,基因表達(dá)模式圖,基因表達(dá)模式圖,,,中樞神經(jīng)遞質(zhì),神經(jīng)遞質(zhì)（1）,去甲腎上腺素(NE) ★ NE的生物合成∶酪氨酸 多巴(Dopa) 多巴胺(DA) （NE能神經(jīng)元內(nèi)：DBH）NE。★ NE的代謝：

7、75～95%由突觸前膜再攝取(reuptake)進(jìn)入囊泡?！?NE的代謝酶：MAO，COMT。外周組織：VMA為主；中樞神經(jīng)系統(tǒng)：MHPG為主,,酪氨酸羥化酶,,,多巴脫羧酶,多巴胺?-羥化酶,,神經(jīng)遞質(zhì)（2）,中樞神經(jīng)系統(tǒng)NE能受體及其功能★ 腎上腺素能受體分為?型及?型?！??-腎上腺能系統(tǒng)與精神藥物副反應(yīng)有關(guān)： ▲α1 姿勢性低血壓或鎮(zhèn)靜作用。 ▲α2 抑制性神經(jīng)元↑

8、 中樞交感神經(jīng) 沖動傳出↓ 血壓↓★ ?型受體激動的效應(yīng)則相反。,,阻滯,,激動,,,神經(jīng)遞質(zhì)（3）,多巴胺(DA)★ DA生物合成：酪氨酸 多巴(Dopa) 多巴胺(DA)。腦內(nèi)DA及NE分布并不一致,DA即是NE的前體,又是獨(dú)立的神經(jīng)遞質(zhì)。但DA能神經(jīng)元中不含有D?H?！?DA生物代謝：DA經(jīng)MAO及COMT的作用，最終生成高香草

9、酸(HVA)排出體外。,,酪氨酸羥化酶,,多巴脫羧酶,神經(jīng)遞質(zhì)（4）,多巴胺(DA)★ DA受體： DA受體分為四亞型D1、D2、D3及D4; 另外又將其分為D1型受體：D1及D4；及D2型受體：D2、D3?！?D1型受體與腺苷基環(huán)化酶(AC)偶聯(lián),使cAMP升高。★ D2型受體與AC不相偶聯(lián),能使cAMP減少,神經(jīng)遞質(zhì)（5）,D2受體的功能★ 與嘔吐、旋轉(zhuǎn)活動，鎮(zhèn)定有密切關(guān)系★ 與催乳素(PRL)分泌良好相關(guān)?！?[3H]

10、—DA示蹤法∶紋狀體內(nèi)有DA受體,結(jié)節(jié)—漏斗通路中的DA可促使下丘腦分泌多種神經(jīng)激素★ 氯丙嗪阻斷該通路DA受體 下丘腦催乳素釋放抑制因子(PIF)↓ PRL的釋出↑★ 有人認(rèn)為DA本身就是PIF,,,神經(jīng)遞質(zhì)（6）,腦內(nèi)DA受體功能：★ 與軀體運(yùn)動功能有密切關(guān)系，黑質(zhì)—紋狀體DA系統(tǒng)與軀體的運(yùn)動的協(xié)調(diào)有密切關(guān)系，當(dāng)DA受體受阻斷則出現(xiàn)錐體外系綜合征。★ 與行為、精神活動、情緒活動有關(guān)?！?下丘腦神經(jīng)元對垂體

11、的內(nèi)分泌活動，特別是對促性腺激素的分泌具有控制作用,神經(jīng)遞質(zhì)（7）,5-羥色胺(5-HT)★ 5-HT生物合成：色氨酸 5-羥色氨酸(5-HTP) 5-HT?！?5-HT代謝：▲ 突觸間隙中的5-HT部分被再攝取重新儲存于囊泡中,▲ 部分遇MAO而降解。其最終產(chǎn)物是5-羥吲哚乙酸(5-HIAA),,色氨酸-羥化酶,,脫羧,神經(jīng)遞質(zhì)（8）,5-HT受體及其功能∶★ 5-HT受體有

12、許多亞型,至今發(fā)現(xiàn)至少有14個亞型★ 在十年以前, 5-HT受體只發(fā)現(xiàn)四個亞型, (5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4)，★ 近來又發(fā)現(xiàn)5-HT5，5-HT6，5-HT7?！?每個亞型中又可分為次亞型：5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D等。★ 其實(shí)經(jīng)克隆化后可以有15種以上?！?目前認(rèn)識較多肯定的有14種。,神經(jīng)遞質(zhì)（9）,5-HT受體及其功能：★　由于近年對5-HT受體認(rèn)識不斷深化,其命名也不斷改進(jìn)。如5

13、-HT1曾分為5-HT1A，5-HT1B，5-HT1C，5-HT1D等★　但后來發(fā)現(xiàn)5-HT1C屬5-HT2族，而歸入5-HT2族，而重新命名為5-HT2C,神經(jīng)遞質(zhì)（10）,神經(jīng)遞質(zhì)（11）,神經(jīng)遞質(zhì)（12）,神經(jīng)遞質(zhì)（13）,神經(jīng)遞質(zhì)（14）,5-HT1A受體的功能：★ 5-HT1A受體在精神活動中占有非常重要的地位。5-HT1A受體分布在海馬回、隔區(qū)、杏仁核、皮質(zhì)邊緣區(qū)如縫際核密度較高。5-HT1A受體與司派龍(spipero

14、ne)有較高親和力?！?5-HT1A受體的臨床意義∶丁螺環(huán)酮(buspirone)及坦度螺酮（tandospirone）是5-HT1A的激動劑,有明顯的抗焦慮作用，對抑郁癥也有效?！?5-HT1A與情緒有明顯關(guān)系，在5-HT1A功能低下時(shí)出現(xiàn)焦慮及抑郁。,神經(jīng)遞質(zhì)（15）,5-HT1A受體的功能：★ 酒依賴者、煙癮者及鴉片、可卡因成癮者5-HT1A都減少?！?在用吉派龍(gepirone)后發(fā)現(xiàn)對5-HT1A有上調(diào)作用同時(shí)對5-

15、HT2A有下調(diào)作用，而出現(xiàn)抗焦慮及抗抑郁作用?！?5-HT1A的功能與性欲、食欲有調(diào)節(jié)作用。,神經(jīng)遞質(zhì)（16）,5-HT1B受體的功能∶★ 首先在嚙齒類動物腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)，在黑質(zhì)、蒼白球中較為集中，現(xiàn)已被克隆化?！?5-HT1B的臨床意義∶參與體溫調(diào)節(jié),控制呼吸、食欲、性行為，并與攻擊行為及焦慮有關(guān)?！?5-HT1B有數(shù)個群體尚未發(fā)現(xiàn)高選擇性親和物質(zhì)，故難以制造調(diào)節(jié)5-HT1B功能的藥物。,神經(jīng)遞質(zhì)（17）,5-HT1D受體的功能：

16、★ 首先見于牛的尾狀核,廣泛分布在中樞神經(jīng)中,5-HT1D受體與G-蛋白結(jié)合，對腺苷基環(huán)化酶有抑制作用?！?5-HT1D的臨床意義：不詳,可能與焦慮、抑郁癥狀有關(guān)。目前有sumatriptan,可能作用于5-HT1D以治療偏頭痛。,神經(jīng)遞質(zhì)（15）,5-HT1其他受體的功能：★ 5-HT1E受體∶見于人類的新皮質(zhì)。克隆化的5-HT1E受體與5-HT親和力很低,能與AC結(jié)合。臨床意義不明。★ 5-HT1F受體∶其結(jié)構(gòu)與5-HT1E，

17、5-HT1D?，5-HT1D?各同源為70%，63%及60%,與5-HT1A同源為53%。5-HT1F受體與5-甲氧基色胺及麥角衍生物有較強(qiáng)的親和力,可能與偏頭痛有關(guān)?！?5-HT1S受體∶見于腦干及額葉, 在脊髓水平調(diào)節(jié)痛覺。,神經(jīng)遞質(zhì)（16）,5-HT2受體及其功能：★ 在舊的命名中5-HT2為5-HT受體亞型之一，新命名成為次亞型的族名,不特指一種受體?！?目前各種文獻(xiàn)尚未統(tǒng)一命名，故有的文獻(xiàn)仍以5-HT2來表達(dá)次亞型之一，

18、即指的是新命名5-HT2A受體： 5-HT2 = 5-HT2A 。,神經(jīng)遞質(zhì)（17）,5-HT2受體及其功能：★ 分布很廣，但在全腦中各區(qū)域密度不同,以新皮質(zhì)密度最高?！?5-HT通過5-HT2A受體激活磷脂酶A2(phospholipase A2),與第二信使偶聯(lián)而產(chǎn)生神經(jīng)生理作用?！?周緣及中樞5-HT能系統(tǒng)，通過影響5-HT2A受體，可對抗5-HT1A受體的作用，也就是說5-HT2A受體及5-HT1A受體功能是相反的。,神經(jīng)

19、遞質(zhì)（18）,5-HT2A功能∶★ 控制食欲、調(diào)節(jié)體溫、睡眠，心血管的功能★ 精神病性癥狀尤其是陰性癥狀與5-HT2A受體功能亢奮有肯定關(guān)系★ 有些抗抑郁藥能阻滯5-HT2A的興奮性,而改善5-HT1A的功能而消除抑郁及焦慮癥狀，如米安色林(mianserin),神經(jīng)遞質(zhì)（19）,5-HT2A功能∶★ 許多5-HT2A的拮抗劑也能與DA受體結(jié)合，同時(shí)有作用，可能是其既能治療精神病性癥狀又能控制焦慮及抑郁癥狀的機(jī)制★ 5-HT2

20、A受體與致幻劑(5-甲氧基—N，N—二甲基色胺，LSD)有高度選擇性結(jié)合力，而產(chǎn)生幻覺★ 近年對5-HT2A的研究最為活躍,神經(jīng)遞質(zhì)（20）,5-HT2其他受體亞型及其功能：★ 5-HT2B受體:與胃功能有關(guān)。未發(fā)現(xiàn)與精神狀況有關(guān)的報(bào)導(dǎo)★ 5-HT2C(即原稱5-HT1C)，有許多功能與5-HT2A相似，5-HT2C與苯異丙胺類有高親和力,5-HT2C興奮引起體溫上升?！?雖然5-HT2A與5-HT2C受體功能相近,但二者與sp

21、iperone的親和力相差1000倍,說明二者有不同之處。,神經(jīng)遞質(zhì)（21）,5-HT3受體：★ 見于額葉,海馬等區(qū)域，5-HT3受體具有控制DA釋放功能及GABA能系統(tǒng)的功能?！?臨床功能：▲ 5-HT3的拮抗劑能提高記憶力,這可能與增加ACh的釋出有關(guān)▲ 5-HT3受激動后如果過度興奮可出現(xiàn)胃腸功能障礙,如惡心,嘔吐等▲ 有些SSRIS能激動各5-HT受體亞型,包括5-HT3,因此在用SSRIS后可能出現(xiàn)胃腸功能紊亂副作

22、用,神經(jīng)遞質(zhì)（22）,5-HT4受體:★ 見于海馬回中,目前尚未克隆化。對5-HT3受體有拮抗作用的制劑, 對5-HT4有激動作用?！?臨床功能∶▲ 5-HT4受體的功能尚未肯定，有的學(xué)者發(fā)現(xiàn)5-HT4受體與人類的認(rèn)知功能有關(guān)?！?目前5-HT4受體的拮抗劑有DAL6285及SDZ205-557，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Alzheimer病者5-HT4受體與上述拮抗劑的結(jié)合率明顯高于正常人。,神經(jīng)遞質(zhì)（23）,5-HT5受體：★ 其氨基酸結(jié)構(gòu)

23、與5-HT受體區(qū)別很大，其特性與5-HT1D相似，臨床意義未明。 5-HT6受體：★見于紋狀體及邊緣系統(tǒng)。激動劑為Lisuride,拮抗劑有氯氮平。5-HT6可能與精神障礙有關(guān)。,神經(jīng)遞質(zhì)（24）,5-HT7受體：★ 存在于邊緣系統(tǒng)。能與抗精神病藥結(jié)合，尤其對利培酮有較強(qiáng)結(jié)合力?！?臨床意義：▲ 5-HT7對視聽功能有調(diào)節(jié)作用▲ 5-HT7與精神障礙有明顯關(guān)系，5-HT7與LSD結(jié)合出現(xiàn)豐富幻覺▲ 利培酮作用于

24、5-HT7受體而控制精神癥狀可能是其特點(diǎn)之一。,神經(jīng)遞質(zhì)（25）,組胺(HA)：★ 多種抗抑郁藥及抗精神病藥對HA能系統(tǒng)明顯的作用, 從而出現(xiàn)明顯的副反應(yīng),故對其生理作用應(yīng)有一定的了解?！?HA受體及其功能:▲ 在CNSHA受體分布在丘腦,邊緣腦及大腦皮層?！?HA受體激動時(shí)出現(xiàn)血壓增高、呼吸心率加快、體溫下降、嘔吐等▲ HA受體還參與水平衡，飲食行為,神經(jīng)遞質(zhì)（26）,HA受體亞型分為三型：H1及H2及H3★ H1受體▲

25、 在人類的新紋狀體中很豐富▲ H1受體興奮劑使人處于醒覺狀態(tài)，并與認(rèn)知功能有關(guān)▲ 氯氮平有強(qiáng)H1受體抑制作用，所以影響認(rèn)知功能。用H1受體拮抗劑能抑制組織胺的合成▲ 控制食欲∶拮抗H1受體的藥物有TCAs及氯氮平,能引起食欲增加及體重上升。,神經(jīng)遞質(zhì)（27）,HA受體亞型分為三型：H1及H2及H3★ H2受體∶見于皮層各部,其功能與H1受體相反?！?H3受體∶▲ 其結(jié)構(gòu)在研究中,見于新紋狀體,伏隔核,扣帶回等▲ H3激動劑

26、能減低組織胺的釋出,結(jié)果造成明顯EEG波的深度睡眠，或清醒度下降▲ 如果用組織胺甲基化抑制劑,減慢組織胺的降解,或H3受體拮抗劑使組織胺釋出增多而使人從睡眠中醒覺,,,抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說,抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說（1）,★ 中樞5-HT能系統(tǒng)的功能主要為穩(wěn)定情緒，抑郁癥病人常具有5-HT能功能低下★ 當(dāng)中樞5-HT能功能低下時(shí)▲ 同時(shí)有去甲腎上腺素(NE)能功能低下, 則出現(xiàn)抑郁癥▲ 同時(shí)有NE功能過高時(shí)則出現(xiàn)躁狂癥★ 檢

27、查CSF的5-HT的代謝產(chǎn)物5-HIAA時(shí), 發(fā)現(xiàn)抑郁癥及躁狂癥患者5-HIAA都較正常人低,抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說（2）,★ 5-HT能功能低下是抑郁癥的易感因素★ 近年5-HT受體亞型的發(fā)現(xiàn)，5-HT學(xué)說逐漸豐富★　L-色氨酸（L-TRP ）利用率↓，5-HT合成速度↓★ 血漿中各種氨基酸(CAA)與L-TRP在進(jìn)入腦內(nèi)皆需通過血腦屏障, CAA在通過中產(chǎn)生競爭現(xiàn)象，LTRP/CCA比值可以衡量腦內(nèi)5-HT的合成情況，抑郁癥病

28、人的該比值比正常人低,進(jìn)入腦內(nèi)L-TRP少★ 抑郁癥的病人對L-TRP的清除率明顯加快,從而影響腦內(nèi)5-HT的合成。,抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說（3）,突觸前5-HT能神經(jīng)元功能的狀況:★ 血小板能夠吸收、儲存及釋出5-HT，血小板的上述功能與中樞5-HT能神經(jīng)元的狀況很相似★ 周緣血小板的5-HT的功能狀況可視作中樞5-HT能神經(jīng)元的功能狀態(tài)★ 多數(shù)(65～75%)發(fā)現(xiàn)抑郁癥的病人的血小板酶促反應(yīng)速率↓，說明血小板的5-HT吸收量

29、↓,但目前尚未闡明。,抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說（4）,血漿或血小板5-HT的含量與SSRIS療效的關(guān)系:★ 血小板中的5-HT可視為周緣5-HT的儲存地方。抑郁癥病人其含量低于正常人。★ Celada等(1992)認(rèn)為, 長期服用氟伏草胺(fluvoxamine)使血小板中5-HT含量下降，治療有效者比治療前降低更明顯?！?低血小板5-HT者，對SSRIs更有效。,抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說（5）,CSF中的5-HIAA:★ 對CSF

30、中的5-HIAA的研究報(bào)告很多，抑郁癥病人的CSF中的5-HIAA的規(guī)律很難找到★ 正常人與抑郁癥病人的CSF中5-HIAA之間有何不同尚不知道★ 事實(shí)上,抑郁癥病人有沖動性的自殺行為者的CSF中5-HIAA低于正常人,抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說（6）,突觸后5-HT受體∶★ 有些研究報(bào)告認(rèn)為抑郁癥附著于血小板上的5-HT2A受體高于正常人, 尚無定論?！?Minkuni(1992)發(fā)現(xiàn)抑郁癥病人細(xì)胞內(nèi)鈣高于正常人,說明其5-HT2

31、A受體處于高調(diào)節(jié)狀況(up-regulation)?！?前額皮質(zhì)的5-HT1A受體在非暴力性自殺者明顯高于正常人和暴力自殺者?？捶ú煌?。★ 可認(rèn)為抑郁癥病人尤其有自殺行為者5-HT1A受體在前額葉密度較高,在海馬及杏仁核其密度則低于正常人,抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說（7）,神經(jīng)內(nèi)分泌改變與5-HT受體功能的關(guān)系:★ 有些神經(jīng)內(nèi)分泌由5-HT進(jìn)行調(diào)節(jié),有充分證據(jù)說明5-HT1A，5-HT2C及5-HT2A受體在人類與皮質(zhì)醇及PRL的分泌

32、密切關(guān)系：ipsapirone、buspirone影響HPA軸激素及PRL的分泌★ 腦膜內(nèi)或經(jīng)口大量用5-HT前體(5-HTP)導(dǎo)致嚙齒類動物體內(nèi)皮質(zhì)激素分泌增加?？诜?00mg5-HTP，的確刺激正常人的HPA軸激素及PRL的分泌,其機(jī)制為5-HT能使HPA軸及PRL的分泌上升,抑郁癥的5-羥色胺學(xué)說（8）,神經(jīng)內(nèi)分泌改變與5-HT受體功能的關(guān)系：★ 研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥病人在靜脈注射L-TRP后PRL反應(yīng)比正常人遲鈍,可能說明病人從T

33、RP合成為5-HT的過程有障礙★ TRP轉(zhuǎn)化為5-HT的數(shù)量↓，突觸間隙的5-HT含量↓突觸后5-HT受體(如5-HT1A)的反應(yīng)性↓，造成PRL的分泌↓。 ★ 以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果所見分歧很大, 其解釋各有不同, 應(yīng)慎重對待,,,5-HT學(xué)說與抗抑郁治療,5-HT學(xué)說與抗抑郁治療（1）,概述 ★ 各種抗抑郁藥治療與TRP一樣能引起PRL分泌上升★ 藥物并不能根本改變5-HT潛在的功能缺乏，只是借抗抑郁藥的作用使5-HT受體功能增高。,

34、5-HT學(xué)說與抗抑郁治療（2）,抗抑郁治療作用于5-HT2A受體∶★ TCA 或 MAOI能將5-HT2A受體功能下調(diào)?！?有些SSRIs以下調(diào)5-HT2A的興奮性而起到治療作用?！?長期使用5-HT1A受體激動劑而將5-HT2A下調(diào)或使5-HT2A的敏感性下降?！?ECT也能治療與5-HT2A功能增高所致的行為障礙,5-HT學(xué)說與抗抑郁治療（3）,抗抑郁治療作用于5-HT1A受體∶★ 作用于5-HT1A受體而引起治療效果的研

35、究結(jié)果是矛盾的?！?有的發(fā)現(xiàn)∶MAOI，典型抗抑郁藥, ECT能使5-HT1A受體功能下降?！?Hayakawa(1993)認(rèn)為ECT使在海馬回中的突觸后5-HT1A受體功能上調(diào)。★ 有人認(rèn)為,抗抑郁藥是下調(diào)5-HT2A功能,間接激動5-HT1A功能而起治療作用,,,5-HT學(xué)說和NE學(xué)說與臨床用藥的思考,5-HT學(xué)說與NE學(xué)說與臨床用藥的思考（1）,★ 抑郁癥可能由于單純NE能系統(tǒng)功能低下 用NE重吸收

36、抑制藥★ 單純5-HT能系統(tǒng)功能低下所致 SSRI進(jìn)行治療,,,5-HT學(xué)說與NE學(xué)說與臨床用藥的思考（1）,★ 有些病人治療效果不佳, 可能兼有二者的功能低下?！?20世紀(jì)90年代開發(fā)了作用于上述兩個系統(tǒng)的抗抑郁癥新藥,可能提高抗抑郁藥的療效▲ 萬拉法新(venlafaxine)為NE和5-HT重吸收抑制藥(SNRI)▲ 米氮平(mirtazapine)為NE和5-HT釋放藥（NaSSA）。,,,研究展

37、望,研究展望（1）,L-TRP在腦中的利用度問題：★ 腦對L-TRP的利用度影響5-HT在腦內(nèi)的合成，是重要的課題 ★ 對L-TRP輸送到腦內(nèi)的研究也許是必要的★ L-TRP/CAA比例低者按理說應(yīng)該是SSRIs有效指征,但需進(jìn)一步證實(shí),研究展望（2）,深一步研究應(yīng)在尸檢中進(jìn)行★ 腦內(nèi)5-HT能的功能指標(biāo)研究★ 腦內(nèi)5-HT與5-HIAA的濃度★ 5-HT1A、5-HT2C及5-HT2A的密度★ 對自然死亡或自殺者

38、抑郁癥病人的尸體進(jìn)行第二信號系統(tǒng)研究★ 上述研究有利于補(bǔ)充抑郁癥的5-HT學(xué)說,研究展望（3）,至今所獲得的資料尚難從本質(zhì)上支持抑郁癥的5-HT學(xué)說★ 用SPECT及PET研究進(jìn)一步揭示在抑郁癥發(fā)作前后以及治療過程中：▲ 5-HT2A/5-HT2C▲ 5-HT1A的密度變化▲ 5-HT的輸送的情況★ 以進(jìn)一步對該學(xué)說進(jìn)行檢驗(yàn),研究展望（4）,進(jìn)一步應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)分泌的研究手段：★ 用直接的5-HT2A，5-HT2

39、C受體激動劑,以揭示抑郁癥病人5-HT1A受體激動劑(ipsapirone)對分泌皮質(zhì)醇的作用的問題★ 更多的研究以明確5-HT2A、5-HT2C與5-HT1A之間的相互作用及與抑郁癥發(fā)生及治療關(guān)系的問題。,研究展望（5）,抑郁癥者HPA軸的功能過高的問題研究多年, 至今未有一致的見解★ HPA軸功能受多方面的影響，如糖皮質(zhì)素▲ 對L-TRP通過血—腦屏障有影響▲ 對5-HT重吸收有影響▲ 也影響丙咪嗪、氟西汀與血小板