噬血細胞淋巴組織細胞增生癥

1、噬血細胞淋巴組織細胞增生癥,楊軍霞,噬血細胞淋巴組織細胞增生癥Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, HLH 又名“噬血細胞綜合征” Hemophagocytic Syndrome，HPS1952年，Farquhar與Claireaux首先報道以高熱、肝脾淋巴結腫大、全血細胞減少為特征主要組織學表現：組織細胞、巨噬細胞過度增生,概 述,分類,原發(fā)性或遺傳相關性噬血細胞綜合征 家族性噬血

2、細胞綜合征 已知基因缺陷（穿孔素等） 未知基因缺陷 免疫缺陷綜合征（CHS、GS、XLP） 繼發(fā)性或獲得性噬血細胞綜合征 感染相關HLH 內源因素（腫瘤、結締組織病等）,發(fā)病率瑞典、英國：0.12/100,000意大利：0.006~0.118/100,000 日本、中國發(fā)病率較高發(fā)病年齡原發(fā)性HLH：出生~2.5歲繼發(fā)性HLH：兒童、成人均可發(fā)病病程7天~5年，平均存活時間為4周骨髓移植或造血干

3、細胞移植可明顯延長存活時間,流行病學,家族性噬血細胞綜合征,原發(fā)性免疫缺陷病噬血細胞綜合征,,,,,,,繼發(fā)性HLH,腫 瘤,感 染,其 他,風濕免疫病,,藥 物,,免疫缺陷病,病 因,繼發(fā)性HLH系某種原因活化免疫系統引起的一種反應性疾病感染：包括病毒（如EB病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒、腺病毒、流感病毒、人細小病毒B19、副流感病毒等）、細菌、寄生蟲、真菌、立克次體惡性腫瘤 ：如多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌、淋巴瘤，其中造血系統腫

4、瘤多見某些自身免疫病 ： 川崎病，SLE，全身性硬皮病、類風濕性關節(jié)炎藥物 ：苯妥英長時間應用可溶性脂肪進行胃腸外營養(yǎng),病因,基因缺陷,,,,,,,,,,,,,,,,,發(fā)病機制,,T細胞、NK細胞異常活化、凋亡缺陷,活化T細胞、NK細胞,感 染,Th1/Th2,腫瘤細胞,活化巨噬細胞吞噬血細胞,活化T細胞、巨噬細胞浸潤組織細胞因子作用于組織,組織損傷,,,高細胞因子風暴模式,組織病理學特征是多系統的良性淋巴細胞、巨噬細胞增生

5、浸潤伴明顯的噬血細胞增多 （骨髓單個核細胞中，巨噬細胞大于3％或骨髓穿刺巨噬細胞數大于2500/ul）巨噬細胞增多浸潤常見于淋巴結、肝、脾、骨髓、肺以及中樞神經系統肝活檢有慢性肝炎樣改變脾組織活檢示白髓萎縮，B淋巴細胞明顯減少神經組織病理可見軟腦膜和灰白質彌漫地巨噬細胞增生形成血管套，也可見灶性壞死和 廣泛鈣化，壞死灶周圍可見神經膠質細胞增生和脫髓鞘改變,病理學,FHL發(fā)病年齡小發(fā)熱肝、脾、淋巴結腫大皮疹CNS癥狀

6、 嗜睡、激惹、驚厥、顱神經麻痹、共濟失調、昏迷等其他 呼吸、消化、血液系統等,臨床表現,sHLH各年齡段均可發(fā)病癥狀、體征與FHL相同感染相關癥狀：寒戰(zhàn)、肌痛、嗜睡、厭食、呼吸道和消化道癥狀等,臨床表現,外周血 溶血性貧血，高脂血癥，高鐵蛋白血癥，低鈉血癥，低纖維蛋白原血癥，轉氨酶、乳酸脫氫酶、膽紅素升高，白蛋白降低，凝血障礙腦脊液檢查 總蛋白增多，淋巴細胞增多，新蝶呤濃度升高骨髓、肝、脾、淋巴結活檢

7、 可見噬血細胞，早期可正常,實驗室檢查,免疫學 NK細胞活性降低或缺如 細胞因子IL-10、 INF-γ、 IL-2R、IL-6、TNF-α、M-CSF、 IL-12 、IL-18、IL-6、IL-1升高，且升高比例與疾病嚴重程度成正比免疫缺陷 GS 2、 CHS、 HPS Ⅱ、 XLP 1、 XLP 2,實驗室檢查,國際組織細胞學會HLH-2004 符合以下標準中的一項可診斷HLH：

8、 分子生物學診斷符合HLH 符合以下診斷標準8條中的5條（A和B）,診 斷,臨床標準：1、發(fā)熱（持續(xù)時間≥7天，最高體溫≥38.5℃）2、脾大（肋下≥3cm）,A 初診標準,實驗室標準 3、血細胞減少（2-3系受累，非骨髓增生減低或發(fā)育異常所致） Hb＜90g/L Plt＜100×109/L ANC＜1.0×

9、109/L（4周內嬰兒Hb＜100g/L）4、高甘油三酯血癥和／或低纖維蛋白原血癥 空腹甘油三酯≥3.0 mmol/L(≥265mg/dl) Fib≤1.5g/L,組織病理學標準5、骨髓、肝、脾、淋巴結活檢 可見噬血細胞，同時無惡性病證據,6、NK細胞活性降低，數量可正常7、血清鐵蛋白≥500mg/L8、可溶性IL-2R(CD25) ≥2400u/ml,B 新增診斷標準,1次骨髓檢查沒有

10、發(fā)現噬血細胞，應換部位復查骨穿，可考慮行肝、脾、淋巴結活檢下列陽性發(fā)現支持診斷： 腦脊液單個核細胞增多或/和蛋白增高 肝活檢類似慢性持續(xù)性肝炎,陽性家族史有助于原發(fā)性HLH的診斷感染相關HLH的明確診斷需要有相關病原體感染的直接證據，如EB相關HLH診斷，需證明EB病毒陽性，或血清EB特異抗體升高,用細胞因子變化判斷診療結果,HLH的輕重在于細胞因子的多少，尤其γ -干擾素和IL-10

11、，從而了解CD8+T活化程度。有報道通過測定細胞因子水平快速診斷HLH γ -干擾素：>5000ng/L(6.9~17.3ng/L) IL-10：>100ng/L(2.6~4.9ng/L) 敏感和特異性均達90%以上,治療原則早期診斷，早期治療 抑制過度活化的免疫反應，控制高細胞因子血癥病因治療：FHL需造血干細胞移植 sHLH同時治療原發(fā)病,治

12、療,基因缺陷,,,,,,,,,,,,,,,,,IFN-γ、IL-6、GM-CSF,,T細胞、NK細胞異常活化、凋亡缺陷,活化T細胞、NK細胞,感 染,Th1/Th2,細胞因子風暴,腫瘤細胞,活化巨噬細胞吞噬血細胞,活化T細胞、巨噬細胞浸潤組織細胞因子作用于組織,組織損傷,,,,適用于FHL、嚴重sHLH，總療程40周 較HLH-1994突出了CsA 早期應用,HLH-2004方案,早期治療VP16： 150mg／m2 2

13、次/周 （第1～2周） 150mg／m2 1 次/周 （第3～8周） ANC＜0.5×109或BM抑制明顯，停用,Dex： 第1～2周 10 mg/m2.d 第3～4周 5 mg/m2.d 第5～6周 2.5 mg/

14、m2.d 第 7 周 1.25 mg/m2.d 第 8 周 減停 可應用雷尼替丁等保護胃部藥物,CsA：6 mg／kg.d Bid p.o.,據血藥濃度調整劑量，有效谷濃度200 mg/L，監(jiān)測腎功能IT：病初2周評估 CNS癥狀進展或CsF細胞、蛋白持續(xù)增高，予MTX

15、+Dex IT4周,參考白血病治療劑量,維持治療 sHLH早期治療病情不穩(wěn)定可予維持治療 VP-16 150mg/m2，1次/2周 Dex 10 mg/m2/d，3天/2周 維持CsA谷濃度200mg/L,監(jiān)測腎功能,復發(fā)HLH治療 從第2周重新開始化療難治性HLH治療 聯合化療：CHOP 方案、ACOPP 方案、ABV

16、D 方案,抗細胞因子單克隆抗體: 用藥前若相應細胞因子水平升高針對該因子的抗體，實驗證實應用后該細胞因子水平下降臨床癥狀亦有所緩解，如： 抗IL-2 受體單抗：Daclizumab（zanapax) 抗TNF-α單抗: Infliximab造血干細胞移植：FHL、重型sHLH,治療新進展,多病情重、預后差 盡早HLH-2004方案治療 治療效果

17、欠佳者盡快造血干細胞移植,EB病毒相關HLH治療,腫瘤原發(fā)病治療化療過程中出現MAHS，停止化療，抗感染進展迅速者，停止化療，采用04方案,MAHS治療,臨床療效評價標準,臨床有效性評判（在第2和第4周評估）：需達到以下標準 體溫正常； 脾臟體積縮??； PLT≥100× 109/L； 纖維蛋白原水平正常； 血清鐵蛋白下降大于25%以上。,疾病緩解（non-active disease）,需達到

18、以下標準 體溫正常； 脾臟大小恢復（少數病人可持續(xù)存在單純性脾臟輕度腫大）； 外周血象恢復 （Hb≥90g/L，PLT≥100× 109/L， ANC≥0.5× 109/L）； 甘油三酯水平恢復（<3mmol/L）； 血清鐵蛋白<500μg/L； 腦脊液正常（針對初診時腦脊液陽性的病例）； （對于有檢測條件者，sCD25水平下降）。未達到上述標準者，為疾病活動（

19、active disease）,疾病復發(fā)（reactivation of diesase）,處于緩解狀態(tài)的患兒再次出現以下8條中的3條以上（包括3條） 發(fā)熱； 脾臟腫大； PLT<100× 109/L; 高甘油三酯血癥（空腹水平≥3mmol/L）； 低纖維蛋白原血癥≤1.5g/L； 發(fā)現噬血現象； 血清鐵蛋白升高； 血清sCD25≥2400U/ml。出現新的CNS癥狀可以

20、作為疾病復發(fā)的一條標準。,原發(fā)性HLH預后差，多呈進行性發(fā)展或復發(fā)中樞神經系統受累、NK細胞活性持續(xù)降低提示預后差化療和骨髓移植的五年生存率分別為10%~44%和66%繼發(fā)性HLH依個體而不同EB病毒感染引起的HLH預后差HLH常見的死亡原因疾病進行性發(fā)展疾病復發(fā)機會性感染出血腫瘤進行性神經系統損傷,預后,病例摘要1,孫**，男，4歲。主因“發(fā)熱2天，皮疹1天，抽搐1次”為主訴入院，入院前2天無明顯誘因出現發(fā)

21、熱，體溫39-40℃之間，不伴有寒顫，在當地退熱處理，入院前36小時，體溫在40 ℃時出現抽搐，持續(xù)3分鐘，自行緩解，入院前1天患兒自頸部出現紅色皮疹，漸延至軀干、四肢，不伴癢感來院診治。查體：神清、咽紅、扁桃體Ⅱ°大，心肺未見異常，肝脾淋巴結不大，入院后化驗檢查：血尿便常規(guī)無異常，肝功、腎功、血生化未見異常，CSF(-)。,診斷：上感、高熱驚厥,入院第4天，病人高熱不退，精神恍惚，易激惹，肝肋下2.5cm，脾肋下3cm，皮疹

22、反復出現，化驗GPT326μ/L，GOT529μ/L。入院5天肝肋下6cm，脾肋下3cm，消化道出血，PT、APTT時間延長，血糖（空腹）26mg/L，血氨269mg/dL，EB病毒抗體IgM(-)，IgG(-)，總膽管造影，B超顯示、膽囊壁增厚到1.2cm。,診斷：1、病腦 2、瑞氏綜合癥 3、膽囊炎？4、EB病毒感染？,入院第9天，出現反復抽搐，呼吸抑制，氣管插管，同時患兒出現貧血，由入院12g下降到4g，同時出現BPC下降，WBC

23、下降，胸骨、髂骨二次骨穿，出現骨髓三系減低。,診斷：骨髓急性增生停滯,入院第17天，骨髓見大量噬血細胞，入院第18天鐵蛋白升高，纖維蛋白原降低0.8g/L，空腹甘油三酯≥480mg/dl，入院第27天，EB病毒抗體IgM(+++)，34天病毒分離EB病毒陽性。,診斷：EB病毒相關性噬血細胞增多癥。,病例摘要2,男孩，4歲，幼兒期起病，病史遷延。臨床以反復發(fā)熱為主要表現，伴有肝脾腫大1年7月。既往史：反復化膿性中耳炎、鼻竇炎、重癥肺炎

24、3次。查體：神志清楚，稍煩躁，呼吸促，面色蒼黃。雙側頸部可觸及較多直徑1厘米左右淋巴結，無壓痛，無粘連，活動度可。咽充血，雙側扁桃體1度大，雙側外耳道可見黃色分泌物。鼻扇（＋－），三凹征陽性，呼吸頻率40－50次/分，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及密集細濕羅音。腹軟，無壓痛及反跳痛。肝臟右肋下4厘米，質地中等；脾臟左肋下4厘米，質中。,,血常規(guī)：白細胞1~3X109，HGB:80~65g/L， PLT：22~79 × 109/L

25、細胞免疫：免疫紊亂，NK細胞比例降低，CD4/CD8比值倒置， 體液免疫：IgG 3.374g/L↓，IgM 0.311g/L↓ 補體C3,C4正常； 淋巴細胞計數：正常偏高腹部B超：肝脾彌漫性腫大。肺部CT：雙肺紋理粗重，右上肺大片實變影EB病毒DNA 1.2×106，EB病毒IgM(-)、IgG(+)血清鐵蛋白：1500ng/l, FIB:0.5g/l。骨髓增生活躍，可見較多吞噬