噬血細胞綜合癥

1、噬血細胞綜合征,噬血細胞綜合征,亦稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)一種以淋巴細胞、巨噬細胞非惡性增生伴噬血細胞增多。多器官、多系統(tǒng)受累，呈進行性加重。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾腫大、全血細胞減少為特征的綜合征。病情常發(fā)展迅速，若不及時診斷及治療則預后很差。7天—5年，平均存活時間8周。,分類,根據(jù)觸發(fā)噬血細胞綜合征的病因不同分為兩類型原發(fā)性噬血細胞綜合

2、征，或稱家族性噬血性淋巴組織細胞增生癥(FHL)繼發(fā)性噬血細胞綜合征 1.感染相關性噬血細胞綜合征 2.腫瘤相關性噬血細胞綜合征 3.藥物相關性噬血細胞綜合征 4.免疫相關性噬血細胞綜合征,原發(fā)性噬血細胞綜合征,原發(fā)性噬血細胞綜合征，或稱家族性噬血細胞綜合征。為常染色體隱性遺傳病。易發(fā)于新生兒。 已知基因缺陷： 穿孔素(　perfrin　)基因 Munc 13-4 基因

3、 syntaxin 11 基因 免疫缺陷： Chediak-Higashi syndrome （白細胞顆粒異常綜合征） Griscelli syndrome (部分白化伴有多種免疫異常) X-linked prliferat

4、ive Syndrme , XLP （X-連鎖淋巴增殖綜合征）,繼發(fā)性噬血細胞綜合征,外源性因素（病原微生物、毒素）　 （感染相關性噬血細胞綜合癥，IAHS） （病毒相關性噬血細胞綜合癥，VAHS)內源性因素（組織損害、代謝產物） （兒童風濕?。壕奘杉毎罨C合征ＭＡＳ） （腫瘤相關性噬血細胞綜合征，MAHS ）

5、,感染,病毒：EB病毒、單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒、登革熱病毒、水痘病毒、腺病毒、流感病毒、人細小病毒B19、乙肝病毒等；細菌：布氏桿菌、傷寒桿菌、大腸桿菌、結核桿菌、金黃色葡萄球菌、草綠色鏈球菌、糞鏈球菌、肺炎球菌、色素桿菌、β-溶血性鏈球菌；真菌：念珠菌、隱球菌、莢膜組織胞漿菌；立克次體：恙蟲病、Q熱等；原蟲：利什曼原蟲、瘧原蟲；,腫瘤,急性非淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、毛細胞白血病、霍奇金淋巴瘤、T/B

6、/NK細胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、血管內淋巴瘤病、骨髓增生異常綜合征惡性畸胎瘤、乳腺癌、胃癌、轉移性腫瘤等；,非腫瘤疾病,自身免疫性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、結節(jié)病、炎性腸病等、川崎病、自身免疫性淋巴細胞增多征；免疫缺陷狀態(tài)：艾滋病、免疫抑制劑和（或）細胞毒藥物治療、脾切除等； 其他：成人Still病、壞死性淋巴結炎、慢性腎衰、腎移植術后等；,藥物,苯妥英鈉,發(fā)病機制- 先天性或獲得性免疫缺陷,PRF1基因缺陷與穿孔素功

7、能異常相關。MUNC13-4、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、AP3B1基因缺陷可導致NK細胞和CTL脫顆粒異常，細胞表面CD107a表達水平降低。NK細胞和CTL細胞數(shù)量與功能受到損害，導致溶細胞顆粒（穿孔素和顆粒酶）釋放障礙，不能“殺死”受感染的靶細胞，使感染持續(xù)存在并不斷加重以及多臟器損傷（uncontrolledinflammatory process）；由于巨噬細胞的過度活化、增殖，致巨噬細胞侵潤和吞噬

8、作用“泛化”，導致持續(xù)性的全血細胞減少、感染、出血和多臟器功能障礙。,,淋巴細胞介導溶細胞作用示意圖,靶細胞,殺傷性T細胞,穿孔素“打孔”,介導性顆粒（穿孔素、顆粒酶）,細胞膜損傷,細胞凋亡或壞死,調亡或壞死,穿孔素 (Perforin) 的作用機制,噬血細胞綜合征時溶解細胞效應缺失示意圖,遺傳缺陷 T細胞、NK細胞功能缺陷

9、 病原體來源的抗原持續(xù)刺激淋巴細胞 感染因素 活化的T細胞、NK細胞持續(xù)增多Th1細胞活化 分泌細胞因子 腫瘤細胞 (IFN-γ、GM－CSF）

10、 活化巨噬細胞 活化的T細胞、巨噬細胞浸潤組織同時分泌 細胞因子（TNF－α、IL－1、IL－6等） 組織損傷,,,,,,,,,,,,,“ 細胞因子風暴導致所有臨床表現(xiàn)”

11、 干擾素-γ（IFN- γ） 白介素-6，-10，-12，-16，-18 sIL-2R（sCD25） 腫瘤壞死因子-α ( TFN-α) 這些細胞因子源自過度活化的T細胞和巨噬細胞，又進一步 促進巨噬細胞的持續(xù)性激活、增殖、侵潤、吞噬現(xiàn)象，同時 進一步造成殺傷 T 細胞和 NK 細胞功能缺陷；受感染的細 胞（靶細胞）不

12、能溶解和清除而持續(xù)存在，導致多臟器功能 損害，產生一系列臨床癥狀。,,臨床表現(xiàn),發(fā)熱：早期多見發(fā)熱，為高熱-稽留熱、馳張熱或不規(guī)則熱。體溫峰值>38.5℃，持續(xù)7天以上，可自行下降。肝、脾腫大：明顯腫大，且進行性加重；可出現(xiàn)黃疸、腹水。皮疹：20%患者可有一過性皮疹，無特征性，常伴有高熱。淋巴結腫大：約一半患兒淋巴結腫大，甚至為巨大淋巴結。出血：因血小板減少，纖維蛋白原降低及肝功能損害。本病常有出血，可表現(xiàn)為皮膚出血、紫

13、癜、淤斑、鼻衄及其他出血。,臨床表現(xiàn),中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：晚期多見，表現(xiàn)為興奮、抽搐、小兒前囟隆起，頸強直、肌張力增高或降低，第6、7對顱神經(jīng)麻痹、共濟失調，偏癱或全癱，失明和意識障礙顱內壓增高。肺部癥狀：與肺部淋巴細胞和巨噬細胞浸潤有關；其它：可有乏力、厭食、體重增加、關節(jié)痛、胃腸道癥狀。,實驗室檢查,全血細胞減少 轉氨酶 膽紅素 鐵蛋白 甘油三酯 纖維蛋白原 巨噬細胞吞噬現(xiàn)象

14、 (吞噬RBC、WBC、PLT) 注：輸血、外科術后亦可見吞噬RBC現(xiàn)象,,,,,,吞噬現(xiàn)象,實驗室檢查,凝血檢查:纖維蛋白原降低、部分凝血活酶時間(APTT)延長，肝功能損害者，凝血酶原時間(PT)延長。腦脊液:壓力升高，細胞數(shù)增多，5-20×106/L，但以淋巴細胞為主，可有單核樣細胞，蛋白升高，但也有腦炎癥狀明顯而腦脊液正常者。 免疫學檢查:家族性HPS常有自然殺傷細胞及T細胞活性降低。ANA、Coo

15、mb’s test可陽性,實驗室檢查,骨髓檢查：骨髓多數(shù)增生活躍，在骨髓涂片的尾部可發(fā)現(xiàn)單獨存在或成團分布的噬血細胞性組織細胞增生，陽性率為75％。但有少數(shù)病例早期僅表現(xiàn)為增生活躍，并無嗜血細胞，病程晚期出現(xiàn)增生低下。影像檢查：部分病人胸片可見間質性肺浸潤，晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動性感染，脫髓鞘，出血，萎縮或（及）水腫。有時亦可通過CT檢查發(fā)現(xiàn)腦部鈣化。B超提示肝脾腫大。,實驗室檢查,病理學檢查：肝

16、、脾、淋巴結、骨髓、N-S、甲狀腺、肺、心、腸、腎和胰腺均可受累。在單核-巨噬細胞系統(tǒng)良性的淋巴組織細胞浸潤、組織細胞有吞噬現(xiàn)象，以吞噬紅細胞為主。,診 斷,診斷指南（HLH-2004）,符合下列2項中1項者即可診斷: 1. 分子生物學診斷符合HPS 2. 符合下列8項中5項者以上者 1.發(fā)熱； 2.脾腫大； 3.全血細胞減少（外周血2或3系細胞減少）

17、 Hb＜90g/L,新生兒＜100g/L； 血小板＜100×109/L； 中性粒細胞＜1.0×109/L；,4.高甘油三脂血癥和(或)低纖維蛋白原血癥，甘油三脂≥3.0mmol/L或纖維蛋白原＜1.5g/L;5.骨髓、肝、脾、淋巴結組織細胞非惡性增生伴嗜血細胞現(xiàn)象;6.NK細胞活性降低或完全缺少;7.血清鐵蛋白≥500mg／L；8.可

18、溶性CD25 (IL-2受體)≥2400u／ml；,鑒 別 診 斷,原發(fā)與繼發(fā)鑒別,原發(fā)：家族遺傳性，（近親結婚）基因缺陷，2歲前發(fā)病多見，病情重，易于反復，NK細胞活性進行性減低，HSCT為目前唯一根治性治療手段。在2歲前發(fā)病者多提示為家族性HPS，而8歲后發(fā)病者，則多考慮為繼發(fā)性HPS。繼發(fā)：無家族史，無基因缺陷，多有明確誘因或基礎疾病，8歲后發(fā)病者多，病情輕，NK細胞活性階段性減低一般不需要HSCT治療。注意：在2-8歲

19、之間發(fā)病者，則要根據(jù)臨床表現(xiàn)來判斷，如果還難肯定，則應按家族性HPS處理。其次要與惡性組織細胞?。◥航M）相鑒別，二者在骨髓片上很難鑒別，但HPS要比惡組常見得多。但如臨床上呈暴發(fā)經(jīng)過、嚴重肝功能損害、骨髓中組織細胞惡性程度高，特別是肝、脾或其他器官發(fā)現(xiàn)異常組織細胞浸潤，則先考慮為惡組為宜；否則應診斷為HPS。,與其他疾病鑒別—,與全血細胞減少相關疾病鑒別： 惡性組織細胞?。汗撬枰姰惓＝M織細胞，多無血脂改變。 再生障礙性貧血：肝脾

20、不大，骨髓無噬血細胞。 白血?。汗撬杓巴庵苎梢娫技毎渌膊。?傳染性單核細胞增多癥 敗血癥 類風濕關節(jié)炎 系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。以上疾病均可合并繼發(fā)HLH疾病，需鑒別。,惡性組織細胞?。∕H）,本病無血脂改變，外周血或骨髓中可發(fā)現(xiàn)異常組織細胞：外周血、骨髓、淋巴結、肝、脾等組織中可找到惡性組織細胞，支持MH；惡性組織細胞對乙酸?萘酚脂酶、酸性磷酸酶染色陽性，免疫組化是細胞內?鏈及?鏈均陽性；HPS

21、的中性粒細胞堿性磷酸酶活性可增高；MH血清鐵蛋白和血管緊張素轉換酶增高，組化染色見巨噬細胞中大量抗核蛋白酶；部分MH含有特異性染色體異常，如t(2；5)等；,郎格漢斯細胞組織細胞增生癥,LCH發(fā)病是以嬰兒多見，2歲以上少見。表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、肝脾淋巴結腫大、肺部浸潤、N-S受累，但LCH的皮疹為特異性皮疹，多分布于軀干、胸腹部、發(fā)際、耳后及頸部，可與HPS的一過性皮疹鑒別，LCH常出現(xiàn)骨骼破壞，活檢組織在電鏡下見到含有Birbe

22、ck顆粒的郎格漢斯細胞是診斷LCH的主要依據(jù)。,并發(fā)癥,出血感染多臟器功能衰竭彌散性血管內凝血,治 療,治療原則,原發(fā)性或病因不明、未檢出明顯潛在疾病者 1.支持治療 2.并發(fā)癥治療 3.同種異體造血干細胞移植繼發(fā)性噬血細胞綜合征 1.查明病因 2.治療基礎病與噬血細胞綜合征并重,原發(fā)性噬血細胞綜合征,一旦確診，盡早HLH-2004方案治療。有條件盡早行HSC

23、T方能根治,繼發(fā)性噬血細胞綜合征,病情穩(wěn)定、癥狀輕，先選擇糖皮質激素，如不能控制再加用CSA及VP-16.EBV相關者早期使用VP-16效果較好持續(xù)病毒感染者每4周輸注丙球0.5g/(kg.次)重癥病例行血漿置換巨噬細胞活化綜合征相關者建議強免疫抑制治療（大劑量甲潑尼龍、CSA/DEX方案）大劑量丙球效果好，無效采用HLH-2004對HLH-2004方案無效或者復發(fā)，建議盡早行HSCT,HSCT指征,原發(fā)性HLHNK細胞活性

24、持續(xù)降低無明確陽性家族史或基因突變，但誘導治療8周未緩解停藥后復發(fā)者是否疾病緩解后移植成功率高于疾病活動期移植尚有爭議,HLH-2004方案,早期治療： 地塞米松（Dex）：每日10mg/m2 ，每2周減半量， 第7周每日1.25mg/m2，第8周后間歇療法。 足葉已甙（VP16）：150mg/m2，每周2次共2周， 以后每2周一次，共

25、6周。 環(huán)孢菌素A：每日4～6mg/kg（注意血藥濃度監(jiān)測），共一年 甲氨蝶呤（MTX）鞘內注射：第3～6周每周1次，共4次。維持治療： 足葉已甙（VP16）：150mg/m2，每2周1次，共一年。 地塞米松（Dex）： 每日10mg/m2 ，每2周用3天，共一年。,,作用機制,足葉已甙較好的細胞凋亡始動因子環(huán)孢菌素A：降低T細胞活性地塞米松：抗炎、促凋亡及很強的腦膜穿透作用,,挽救治療,,抗人胸腺球蛋白

26、（ATG）,根據(jù)病情輕重給予總劑量25mg/kg或50mg/kg，分5d給予。初始劑量逐漸加量至患兒能完全耐受。同時給予甲潑尼龍4mg/(kg.d)連用5d后緩慢減量一線和二線治療一個療程緩解率分別為82%和50%,COP方案,誘導治療： 環(huán)磷酰胺0.3g/m2,1次/周，連用8周 長春新堿1.4mg/m2,1次/周，連用8周 潑尼松60mg/（m2.d),口服，每2周減半量，第8

27、周減停,COP方案,維持治療：4周1療程 環(huán)磷酰胺0.3g/m2,第1d,第8d，連用4-6療程 長春新堿1.4mg/m2,第1d,第8d，連用4-6療程 潑尼松20mg/（m2.d),口服，連用14d,連用4-6療程 COP治療成人1年生存率66.7%,氟達拉濱聯(lián)合大劑量激素,氟達拉濱：25mg/（m2.d),第1-3d甲潑尼松：5mg/（kg.d),逐漸減量

28、可選擇加用丙種球蛋白：0.4g/（kg.d),第1-7天。治療成人HLH總體生存率63%。,環(huán)孢素,CSA：6mg/kg·d，分2次用藥，從第一天開始口服，根據(jù)血藥濃度調整劑量（服藥2h后：200~400?g/dl）。,其他方案,CD52單抗、抗CD25單抗、TNF抑制劑,預 后,預后,未經(jīng)治療患兒平均存活期為2個月，HLH-94方案5年生存率54%。HSCT后總體生存率62%細菌感染相關者預后較好EB病毒相