兒童噬血細(xì)胞綜合征的早期診斷研究.pdf

1、噬血細(xì)胞綜合征(HPS),又稱噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH),是一類少見的、死亡率很高的疾病,病情進展迅猛,需要及時的臨床干預(yù).臨床表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、肝功能異常、全血細(xì)胞減少、凝血功能異常、高甘油三酯血癥、高細(xì)胞因子血癥、高鐵蛋白血癥,有的還伴有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀.病理檢查可發(fā)現(xiàn)骨髓、肝臟、淋巴結(jié)等器官內(nèi)有大量噬血細(xì)胞(單核巨噬細(xì)胞中可見被吞噬的紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板及淋巴細(xì)胞等),并由此得名.HPS主要包括兩種彼此難以區(qū)

2、分的類型:原發(fā)性(家族性噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥,FHL)和繼發(fā)性(與感染或惡性腫瘤等相關(guān)).FHL死亡率極高,如果不給予造血干細(xì)胞移植等有效治療,患兒一般在發(fā)病2個月內(nèi)死亡.繼發(fā)性HPS死亡率也高達20﹪～70﹪.發(fā)病年齡越小,死亡率越高. 對于HPS的診斷,目前大多采用日本Histiocyte Society FHL研究組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn).1991年診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于臨床癥狀、實驗室檢查和病理發(fā)現(xiàn)而制定的.隨著對該病的病因、發(fā)病

3、機制認(rèn)識的不斷深化,發(fā)展到2004年,診斷標(biāo)準(zhǔn)進行了修訂,添加了三條實驗室檢查標(biāo)準(zhǔn),使得該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)進一步完善.但是這些診斷標(biāo)準(zhǔn)大多為非特異性臨床表現(xiàn),而且骨髓或者其他部位的病理檢查有可能不能發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞而誤診,或即使發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞增多也并非該病所特有的,一般感染性疾病有時也可以出現(xiàn)噬血現(xiàn)象,當(dāng)病人出現(xiàn)典型的臨床癥狀,病理檢查發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞達到了一定的數(shù)量,符合了診斷標(biāo)準(zhǔn)可能疾病已經(jīng)進展到中晚期,病情已經(jīng)很嚴(yán)重,不能及時早期地診斷,失去了

4、治療的最佳時機,導(dǎo)致死亡率增高.所以有必要進一步研究如何能對HPS進行早期診斷的方法,以便早期治療,降低死亡率. 目前認(rèn)為HPS的發(fā)病機制與免疫調(diào)節(jié)異常有密切關(guān)系.HPS的病理改變?nèi)绻撬?、肝、脾和淋巴結(jié)內(nèi)大量吞噬血細(xì)胞積聚,造成毀壞性組織器官浸潤,都與CTI一和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒功能障礙有關(guān).體內(nèi)持續(xù)的抗原刺激巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞,導(dǎo)致細(xì)胞因子大量產(chǎn)生,Th1細(xì)胞過度活化,Th1與Th2細(xì)胞比例失衡,產(chǎn)生了大量的細(xì)胞因子

5、如IFN-γ,、IL-6,、GM-CSF等,進一步使巨噬細(xì)胞吞噬功能異常增強,導(dǎo)致HPS的發(fā)生,故有"細(xì)胞因子風(fēng)暴"之說.幾乎所有的HPS的臨床表現(xiàn)都被認(rèn)為是緣自于高細(xì)胞因子血癥,那么是否細(xì)胞因子的測定能夠為HPS的早期診斷提供依據(jù)呢?如何選擇細(xì)胞因子組合可以提高對HPS診斷的準(zhǔn)確性呢?國內(nèi)外文獻有關(guān)細(xì)胞因子的報道僅應(yīng)用于實驗室,尚未有用于臨床診斷及治療相關(guān)的報道,所以有必要對此進行深入的研究,以探討細(xì)胞因子對HPS的發(fā)病、嚴(yán)重程度以及

6、預(yù)后的影響,為HPS的早期診斷提供依據(jù). 采用血清細(xì)胞因子水平動態(tài)定量測定的方法對16例兒童HPS病例進行分析,探討各細(xì)胞因子對HPS的發(fā)病、臨床癥狀嚴(yán)重程度及預(yù)后的影響,以期能夠為早期、快速、準(zhǔn)確診斷該病提供依據(jù). 病人和方法: 1.病人:收集2004年6月至2005年12月該院收治并且資料完整的16例兒童HPS病例,納入標(biāo)準(zhǔn)為符合HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)2004. 2.標(biāo)本的采集:分別于患兒發(fā)病時,誘導(dǎo)化療后,

7、復(fù)發(fā)時無菌采集靜脈血2ml,不添加任何抗凝劑.室溫靜置待血完全凝固后取血清進行檢測.以正常體檢兒童21例、緩解期急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)17例和發(fā)熱并且血培養(yǎng)陽性的敗血癥病人17例血清作為對照組. 3.細(xì)胞因子檢測方法:通過流式細(xì)胞儀流式微球術(shù)(Cytometric Bead Assay,.CBA)快速定量檢測血清細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、INF-α和IFN-γ水平,操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進行.

8、 4.統(tǒng)計方法:全部數(shù)據(jù)采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件處理.數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差(X+SD)表示.治療前后細(xì)胞因子比較采用配對樣本T檢驗,細(xì)胞因子之間的相關(guān)性以及細(xì)胞因子與臨床表現(xiàn)相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析,P≤0.05有顯著統(tǒng)計學(xué)意義;細(xì)胞因子與預(yù)后關(guān)系采用Kaplan-Meier生存分析. 結(jié)論: 細(xì)胞因子IL-6、IL-10及IFN-γ水平在HPS患兒中明顯升高,異常增高者預(yù)后不良.化療可以使絕大部分患兒