單克隆丙種球蛋白病伴周圍神經(jīng)病

1、單克隆丙種球蛋白病伴周圍神經(jīng)病,大頭醫(yī)生,編輯整理,英文名稱,monoclonal gammopathy with peripheral neuropathy,別名,paraproteinemic peripheral neuropathy；副蛋白血癥周圍神經(jīng)病,類別,神經(jīng)內(nèi)科/脊神經(jīng)疾病,ICD號(hào),G64,概述,單克隆丙種球蛋白病合并周圍神經(jīng)病，也稱之為副蛋白血癥周圍神經(jīng)病(paraproteinemic peripheral neu

2、ropathy)。 血液中出現(xiàn)過(guò)多的M蛋白時(shí)稱為單克隆丙球病(monoclonal gammopathy)，又稱免疫球蛋白病、副蛋白病或漿細(xì)胞病。血液中出現(xiàn)M蛋白對(duì)周圍神經(jīng)的病理意義在于M蛋白中包含一種或多種抗髓鞘或軸突膜的抗體，如抗MAG、GM1和GD1抗體。在原因未明的特發(fā)性周圍神經(jīng)病中，有10%合并單克隆丙球病，而意義未明的單克隆丙球病(monoclonal gammopathy of undetermined sign

3、ificance，MGUS)中有29%～71%合并周圍神經(jīng)病，提示單克隆丙球病與周圍神經(jīng)病有關(guān)。,概述,丙種球蛋白又稱γ球蛋白，正常情況下進(jìn)行免疫電泳，丙種球蛋白有恒定的區(qū)帶。M蛋白是血液中的一種異常丙種球蛋白，可通過(guò)免疫電泳或免疫固定實(shí)驗(yàn)(immunofixation test)檢出。該蛋白通常為單克隆抗體蛋白，是由源于B細(xì)胞系的單克隆漿細(xì)胞過(guò)度增殖并分泌產(chǎn)生，故稱M蛋白(monoclonal protein)或M峰(M-spike)

4、，又稱副蛋白(paraprotein)。正常人群中可以有M蛋白出現(xiàn)，30～40歲出現(xiàn)率為0.1%，70歲以上年齡組可達(dá)3%，隨年齡的增加及合并感染和炎癥性疾病，該比例可能還會(huì)增大。,概述,1/3的單克隆丙球病見于已知的臨床綜合征，稱為惡性單克隆丙球病，包括多發(fā)性骨髓瘤(癥狀性多發(fā)性骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、漿細(xì)胞白血病、髓外漿細(xì)胞瘤、孤立性骨漿細(xì)胞瘤等)、Waldenstrom巨球蛋白血癥和淋巴瘤(Casetleman’s病、高敏性腎病和

5、慢性白血病)。余下2/3包括原發(fā)性淀粉樣變性、冷球蛋白血癥、重鏈病和意義未明的單克隆丙球病(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)，后者又稱良性或非腫瘤性單克隆丙球病，其特點(diǎn)為血清M蛋白低于3g/L，骨髓中漿細(xì)胞比例通常在5%以下，尿中無(wú)或僅有少量M蛋白，無(wú)貧血、高鈣血癥、腎功能不全和溶骨性損害。,概述,血清M蛋白水平穩(wěn)定，不伴有多發(fā)性骨髓瘤、巨球蛋白血癥、淀粉樣

6、變性等有關(guān)疾病。但MGUS有時(shí)只是一個(gè)過(guò)渡性階段，約15%可發(fā)展為骨髓瘤，3%可分別發(fā)展為巨球蛋白血癥和淀粉樣變性。,流行病學(xué),意義未明的單克隆丙種球蛋白病(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)多見于老年，隨年齡的增長(zhǎng)而增高，50歲以上約有1%，70歲以上可達(dá)3%。MGUS有29%～7l%合并周圍神經(jīng)病，患者多數(shù)無(wú)明顯癥狀，常因無(wú)關(guān)疾病就診而發(fā)現(xiàn)M蛋白。M-蛋白

7、多為IgG。IgA和IgM共占1/4左右。而臨床上特發(fā)性周圍神經(jīng)病中，有10%合并單克隆丙球病。,病因,單克隆丙種球蛋白病、免疫球蛋白病、副蛋白血癥及血內(nèi)蛋白異常癥，此組疾病也被稱為漿細(xì)胞病。是一組腫瘤性或具有腫瘤傾向性的疾病，由源自免疫B細(xì)胞系的單克隆漿細(xì)胞異常增殖并分泌免疫球蛋白而引起。 周圍神經(jīng)髓鞘由多種糖脂和糖蛋白構(gòu)成，其中鞘糖脂(glycosphingolipids)和髓鞘相關(guān)蛋白(myelin sheath ass

8、ociated glycoprotein，MAG)被認(rèn)為是免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)病的相關(guān)抗原。 鞘糖脂包括神經(jīng)節(jié)苷脂(GM)和硫酸糖苷脂，前者根據(jù)所含唾液酸數(shù)量的不同又可分為GM1、GM2、GD1a、GD1b、GT1B、GQ1b和LM1。,病因,后者包括腦硫脂和SGPG(sultate-3-glucuronyl paragloboside)，其中SGPG與免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)病關(guān)系最為密切。由于不同抗原的空間分布不同，各自介導(dǎo)的周圍

9、神經(jīng)病的臨床特點(diǎn)也不相同。如GM1主要分布在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的髓鞘上，由它介導(dǎo)的周圍神經(jīng)病為單純運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病。GD1b主要分布在感覺神經(jīng)的髓鞘上，因而介導(dǎo)產(chǎn)生感覺性周圍神經(jīng)病。 MAG是神經(jīng)髓鞘上的一種較小的糖蛋白，集中分布在軸周施萬(wàn)細(xì)胞膜和髓鞘的結(jié)旁襻上，是連接軸突和施萬(wàn)細(xì)胞的黏附分子，它含5個(gè)類免疫球蛋白區(qū)和一個(gè)碳水抗原決定簇，該抗原決定簇可以與HNK-1黏附分子發(fā)生反應(yīng)。,發(fā)病機(jī)制,單克隆丙球病合并周圍神經(jīng)病的重要病理機(jī)制是M蛋白

10、中含有多種直接作用于髓鞘和軸突膜的抗體。如MAG抗體能插入排列緊密的髓鞘板層結(jié)構(gòu)中，并與MAG結(jié)合，從而破壞髓鞘結(jié)構(gòu)的完整性和穩(wěn)定性，導(dǎo)致產(chǎn)生脫髓鞘性周圍神經(jīng)病。免疫組化研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)上有免疫球蛋白和補(bǔ)體的沉積。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)應(yīng)用MAG、GM和SGPG免疫動(dòng)物或應(yīng)用病人的血清被動(dòng)轉(zhuǎn)移均可成功建立脫髓鞘神經(jīng)病的動(dòng)物模型。 腓腸神經(jīng)活檢可見節(jié)段性脫髓鞘或軸突變性，有時(shí)可見施萬(wàn)細(xì)胞增生形成洋蔥頭樣結(jié)構(gòu)。,發(fā)病機(jī)制,少數(shù)病例有

11、單核細(xì)胞浸潤(rùn)。免疫熒光和免疫細(xì)胞化學(xué)研究可發(fā)現(xiàn)髓鞘邊緣部有IgM-κ鏈沉積。,臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn),半數(shù)患者有疼痛不適。病程常遷延數(shù)年至數(shù)十年，晚期有下肢遠(yuǎn)端無(wú)力和不同程度萎縮，但很少因肌肉無(wú)力而導(dǎo)致臥床不起。 少數(shù)患者可表現(xiàn)為單純性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，頗似運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的表現(xiàn)。 電生理檢查有時(shí)可有局限性運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)阻滯，腦脊液蛋白常增高。IgM型M蛋白患者，肢體震顫、深感覺缺失和共濟(jì)失調(diào)比較嚴(yán)重，肢體遠(yuǎn)端無(wú)力出現(xiàn)較晚，電生理檢查有

12、明顯的脫髓鞘改變。IgG型M蛋白患者電生理檢查表現(xiàn)為軸突型神經(jīng)病。,并發(fā)癥,經(jīng)長(zhǎng)期隨訪(2～22年)約有1/4患者可發(fā)展為惡性漿細(xì)胞病，以多發(fā)性骨髓瘤最常見，但尚無(wú)一種簡(jiǎn)便而可靠的檢測(cè)方法來(lái)預(yù)測(cè)。核素標(biāo)記指數(shù)提示漿細(xì)胞合成DNA速率增高則是發(fā)展為惡性漿細(xì)胞病的有力證據(jù)，但臨床尚無(wú)實(shí)用意義。,實(shí)驗(yàn)室檢查,1.血清的蛋白電泳 對(duì)原因未明的特發(fā)性周圍神經(jīng)病應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血清的蛋白電泳和免疫電泳，以檢測(cè)有無(wú)M蛋白。 2.尿中本-周蛋白 有

13、時(shí)雖然血清中M蛋白陰性，但M蛋白的輕鏈可以進(jìn)入尿中，稱為本-周蛋白，尿中本-周蛋白與血清M蛋白有相同的臨床意義，因此尿的檢測(cè)必須與血清同時(shí)進(jìn)行。 3.腦脊液蛋白常增高。,其他輔助檢查,電生理檢查有時(shí)可有局限性運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)阻滯，M蛋白的類型與周圍神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)和肌電圖特點(diǎn)有關(guān)。,診斷,1.具有周圍神經(jīng)病變的感覺、運(yùn)動(dòng)障礙等臨床表現(xiàn)。 2.對(duì)原因未明的特發(fā)性周圍神經(jīng)病應(yīng)常規(guī)進(jìn)行尿和血清的蛋白電泳和免疫電泳，以檢測(cè)有無(wú)M蛋白

14、。 3.腦脊液蛋白常增高。 4.電生理檢查可有局限性運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)阻滯。 5.必要時(shí)腓腸神經(jīng)活檢，可見節(jié)段性脫髓鞘或軸突變性。,鑒別診斷,單克隆丙球病周圍神經(jīng)病與慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP)和多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病之間的關(guān)系目前還無(wú)法確定。 CIDP與某些類型的單克隆丙球病周圍神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)和電生理特點(diǎn)非常相似，且均有腦脊液蛋白升高，而1/4的CIDP又可合并單克隆丙球病。 20

15、%～84%的多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病患者的血清中可檢測(cè)到GM1抗體，其中20%為單克隆，其余為多克隆。推測(cè)CIDP和多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病與單克隆丙球病周圍神經(jīng)病可能存在共同的病理生理機(jī)制。,治療,1.惡性單克隆丙球病周圍神經(jīng)病的治療參見表1。 2.良性單克隆丙球病中，IgG和IgA型M蛋白患者對(duì)大劑量的免疫球蛋白治療有效，給藥數(shù)天或數(shù)周后癥狀獲得改善。 3.血漿交換、類固醇和其他免疫抑制治療也能取得一定療效。免疫吸附的方法能清除血液

16、中的IgG抗體和補(bǔ)體，但有可能導(dǎo)致病情一過(guò)性加重，須每月進(jìn)行1次。 4.IgM型良性單克隆丙球病對(duì)免疫抑制藥治療效果較差，必須應(yīng)用足量的環(huán)磷酰胺或氯喹使M蛋白下降到一定水平后方能取得臨床改善。,預(yù)后,良性單克隆丙球病伴周圍神經(jīng)病病程常遷延數(shù)年至數(shù)十年，晚期有下肢遠(yuǎn)端無(wú)力和不同程度萎縮，但很少因肌肉無(wú)力而導(dǎo)致臥床不起。少數(shù)患者可表現(xiàn)為單純性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，頗似運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的表現(xiàn)。 惡性單克隆丙球病伴周圍神經(jīng)病則預(yù)后不良。,