化療后中性粒細胞缺乏并發(fā)熱的治療

1、化療后中性粒細胞缺乏并發(fā)熱的治療,,內(nèi) 容,,腫瘤病人感染的特點,,中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南要點解讀,,小 結(jié),腫瘤病人感染的特點,宿主的易感因素主要的病原學類型腫瘤并發(fā)感染的臨床特點,宿主易感因素,(1)與原發(fā)惡性腫瘤相關(guān)的免疫缺陷(2)中性粒細胞減少(3)粘膜屏障的破壞(4)皮質(zhì)激素和其它淋巴毒性藥物(5)造血干細胞移植(6)脾切除和功能性無脾,病原學特點,60s,70s: 以 G-

2、菌(腸桿菌科、銅綠假單胞菌)為主80s—至今：G+菌開始有上升的趨勢 原因為：廣泛應用留置靜脈導管 廣泛采用抗G-菌藥物預防等,,G+菌主要有：凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌（包括MRSA）、腸球菌（包括VRE）、鏈球菌屬G-菌依然主導：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌等真菌感染：主要致病菌為念珠菌，曲霉菌耐藥菌增多：綠膿桿菌和腸桿菌對第三代

3、頭孢菌素的耐藥率均達到9%～16%，個別甚至達30%以上混合感染多,腫瘤并發(fā)感染的臨床特點,(1) 臨床表現(xiàn)不典型,炎癥反應不完全, 發(fā)熱常為唯一表現(xiàn)(2) 診斷困難,多次血液、體液等標本培養(yǎng) 致病菌的陽性率不一致(3) 感染的常見部位是上呼吸道、肺部、消 化道、皮膚軟組織和血流(4) 感染易擴散,敗血癥的發(fā)生率、死亡率高,中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南,定義危險評估的作

4、用及粒缺性發(fā)熱高危和低?；颊叩淖R別初次評估期間應做的特殊檢查和培養(yǎng)初始經(jīng)驗性抗菌治療及其治療場所更換抗菌藥物的時機及更換方法經(jīng)驗性抗菌治療療程集落刺激因子在治療中的作用環(huán)境保護措施,,中性粒細胞缺乏/中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱定義,中性粒細胞缺乏（粒缺）的定義： – ANC＜0.5×109/L或預計48小時內(nèi) ANC將＜0.5×109/L術(shù)語“嚴重的”有時被用于描述ANC＜0.1×109/L的

5、中性粒細胞減少中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱(粒缺性發(fā)熱)的定義： – 單次口溫測量≥38.3℃或口溫≥38.0℃且持續(xù)＞1h 不主張測腋溫及肛溫 Febrile Neutropenia（FN）,發(fā)熱在粒缺腫瘤患者較為常見 – 化療≥1個周期的實體瘤患者約10 ?50%出現(xiàn)發(fā)熱 – 化療≥1個周期的血液惡性腫瘤患者80%以上出現(xiàn)發(fā)熱,粒細胞計數(shù)越低，感染發(fā)生率越高,感染比例(%),粒細胞數(shù)(mm3),&l

6、t;100,粒細胞計數(shù)小于100/?l時，患者發(fā)生感染的比例最高,101-500,501-1000,>1000,,,粒細胞缺乏,粒細胞減少,Nirenberg A et al. Oncol Nurs Forum. 2006; 33(6):1193-201.,腫瘤粒缺患者的發(fā)熱多由感染所致,粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者，64.5%的發(fā)熱由感染所致,,64.5%,Sacar S et al. J Infect Developing Countr

7、ies 2008; 2(5):359-363.,粒缺性發(fā)熱的發(fā)病率/死亡率,,絕大多數(shù)中性粒細胞減少期間出現(xiàn)發(fā)熱的患者，找不到感染部位，也無陽性培養(yǎng)結(jié)果。盡管如此，專家組還是推薦對每位粒缺性發(fā)熱患者在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)后（例如2小時內(nèi)）立即應用經(jīng)驗性抗菌治療，因為這些患者的感染有可能迅速進展，早期處理可以大幅改善臨床結(jié)局 。,患者發(fā)生嚴重感染并發(fā)癥的風險評估,風險評估可確定經(jīng)驗性抗菌藥物治療的方式（口服或靜脈給藥）治療場所（住院或門診）抗

8、菌治療療程 常用評估方法有臨床評估和MASCC評估,臨床評估,低危患者中性粒細胞缺乏預期在7天內(nèi)消失無活動性內(nèi)科合并癥良好的肝腎功能這些低危特點最常見于實體瘤患者不嚴格符合低危標準的任何患者均應按照高?；颊咧改线M行治療。,高?；颊撸悍弦韵氯我豁棙藴蕠乐刂行粤＜毎狈Γā?0.1×109/L ） 或預期中性粒細胞缺乏持續(xù)＞7天有任一種內(nèi)科合并癥，包括： 血液動力學不穩(wěn)定 口腔或胃腸道

9、粘膜炎，妨礙吞咽或引起嚴重的腹瀉 胃腸道癥狀，包括腹痛、腹瀉 新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)或精神狀態(tài)的改變、血管內(nèi)導管感染，尤其是導管隧道感染新出現(xiàn)的肺部浸潤或低氧血癥，或有慢性肺部疾病肝、腎功能不全（定義為轉(zhuǎn)氨酶水平＞5×正常值、肌酐清除率＜30mL/min) 。,MASCC感染風險評估,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e5

10、6–e93,? 高風險患者：MASCC評分＜21分，應入院給予經(jīng)驗性治療? 低風險患者：MASCC評分≥21分，可口服給藥和/或門診經(jīng)驗性治療,,需要著重指出的是，中性粒細胞減少時間并未包括于MASCC評估方案的危險標準之中；但是，專家組認為它是一項重要的決定因素。,初次評估的實驗室檢查及細菌培養(yǎng),,,,實驗室檢查,全血細胞計數(shù)白細胞分類計數(shù)血小板計數(shù)血漿肌酐濃度尿素氮濃度電解質(zhì)濃度肝轉(zhuǎn)氨酶濃度總膽紅素濃度,血培養(yǎng),至少

11、兩組血培養(yǎng)中心靜脈插管：分別來自導管內(nèi)和外周靜脈無中心靜脈插管：來自不同穿刺部位可疑感染部位培養(yǎng)患者體重<40kg時，血培養(yǎng)體積應小于總血容量的1%,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,,對于有呼吸道癥狀和體征的患者應行胸部CT檢查，以排除肺炎。有臨床指征時，應對其他部位（ 頭、鼻竇、腹部和盆腔）進行CT檢查。,,如果經(jīng)驗性

12、抗菌治療后發(fā)熱仍持續(xù)，那么可以每間隔2天進行1次兩套血培養(yǎng)檢查（經(jīng)導管或外周)。此外，除非患者病情發(fā)生變化，大多數(shù)專家不建議對持續(xù)發(fā)熱連續(xù)每日進行血培養(yǎng)檢查。應用經(jīng)驗性抗菌治療開始退熱后，如再次發(fā)熱都應按可能新發(fā)感染進行血培養(yǎng)評估。,初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療,高?；颊咝枰≡红o脈應用經(jīng)驗性抗菌治療推薦單藥治療 抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類，例如頭孢吡肟 碳青霉烯類（美羅培南或亞胺培南-西司他?。?哌拉西林

13、-他唑巴坦,,不推薦萬古霉素（或其他抗需氧革蘭氏陽性球菌活性藥物）作為標準初始抗菌藥物的一部分。特定情況下可以考慮使用。,①血液動力學不穩(wěn)定或有其他嚴重血流感染證據(jù)；②影像學確診的肺炎；③在最終鑒定結(jié)果及藥敏試驗結(jié)果報告前，血培養(yǎng)為革蘭陽性菌；④臨床疑有嚴重導管相關(guān)感染（例如經(jīng)導管輸液時出現(xiàn)發(fā)冷或寒顫以及導管穿刺部位周圍蜂窩織炎，導管血培養(yǎng)陽性結(jié)果出現(xiàn)時間早于同時抽取的外周血標本）；⑤任一部位的皮膚或軟組織感染；⑥耐甲氧西林

14、金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植；⑦已預防應用氟喹諾酮類藥物且經(jīng)驗性應用頭孢他啶治療時出現(xiàn)嚴重黏膜炎。,,有并發(fā)癥（例如低血壓和肺炎）、疑有或確診為抗菌素耐藥： 在初始方案基礎(chǔ)上聯(lián)合使用其他抗菌藥物（氨基糖苷類、氟喹諾酮類、和/或萬古霉素）,MSRA： 早期加用萬古霉素、利奈唑胺或達托 霉素。VRE： 早期加用利奈唑胺或達托霉素。ESBLs：考慮早期應用碳青霉烯類

15、。KPCs：考慮早期應用多黏菌素-黏菌素或替加 環(huán)素。,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）耐萬古霉素腸球菌（VRE）超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）,,中性粒細胞缺乏早期初次發(fā)熱原因極少由真菌引起；但可見于長期中性粒細胞缺乏經(jīng)驗性抗菌治療第1周后。酵母菌，主要是念珠菌屬，可能會引起黏膜表面的淺表感染（例如鵝口瘡）；化療引起的黏膜炎又可能破壞這一屏障，從而使念珠菌進入血

16、液。深部組織念珠菌病，例如肝臟或肝脾疾病、食管炎或心內(nèi)膜炎，較為少見。霉菌，例如曲霉菌，一般在中性粒細胞減少≥2周后才最有可能引起威脅生命的鼻竇和肺部感染。,IDSA 2002與2010指南對比,,,02年IDSA指南,10年IDSA指南,亞胺培南美羅培南頭孢吡肟頭孢他啶,亞胺培南美羅培南頭孢吡肟哌拉西林-三唑巴坦頭孢他啶,,1.Freifeld AG et al. Clinical Infectious Disease

17、s 2011;52(4):e56–e932. Hughes WT et al. Clinical Infectious Diseases 2002;34:730–51,采用靜脈單藥治療的粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者，指南推薦的抗菌藥物對比,與02年指南相比，10年指南不再推薦頭孢他啶為經(jīng)驗性單藥治療的首選藥物,IDSA 2002與2010指南對比,2010年IDSA指南明確指出：由于頭孢他啶對革蘭陰性菌的抗菌活性降低，且對大多數(shù)革蘭陽性菌活性較

18、弱，因此不再推薦頭孢他啶為經(jīng)驗性單藥治療粒缺伴發(fā)熱患者的首選藥物,1.Spanik S et al. J Infect Chemother.1999;5:180-1842. Fritsche TR et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2003;47:435–440,,,,,頭孢他啶對革蘭陰性菌的抗菌活性降低,頭孢他啶對大多數(shù)革蘭陽性菌的活性較弱,,,低危,高危,,

19、,,,粒缺性發(fā)熱期間更換抗菌藥物的時機及更換方法,更改初始抗菌治療方案應在臨床和微生物學資料指導下進行。極少需要對病情穩(wěn)定但有無法解釋的持續(xù)發(fā)熱患者進行初始抗菌藥物的經(jīng)驗性更換。對于反復或持續(xù)性發(fā)熱患者，也應考慮到非感染性發(fā)熱的可能，例如藥物相關(guān)性發(fā)熱、血栓性靜脈炎、潛在的腫瘤自身、或大血腫的血液吸收。如果發(fā)現(xiàn)感染，則應相應地調(diào)整抗菌藥物。,,如果首先應用萬古霉素或其他覆蓋革蘭氏陽性微生物的抗菌藥物，那么在未發(fā)現(xiàn)革蘭氏陽性微生物感染

20、證據(jù)時應在給藥2天后停用。初始應用標準劑量的抗菌藥物治療后血液動力學仍不穩(wěn)定者，應使用抗菌譜廣，包括覆蓋耐藥革蘭氏陰性、革蘭氏陽性和厭氧細菌及真菌在內(nèi)的抗菌藥物。對有持續(xù)性發(fā)熱、接受4－7天廣譜抗菌素治療且未找到感染源的高?；颊撸瑧紤]經(jīng)驗性抗真菌覆蓋。,,,經(jīng)驗性抗菌治療療程,對于有臨床或微生物學感染證據(jù)的患者，療程取決于特定的微生物和感染部位；抗菌藥物應持續(xù)用于至少整個中性粒細胞減少期間（直至ANC≥0.5×109/L

21、 ），如臨床需要，用藥時間可再延長。 對無法解釋的發(fā)熱患者，建議初始治療持續(xù)至骨髓有明顯的恢復跡象；一般終點是ANC增加超過0.5×109/L 。 如果適當?shù)寞煶桃呀?jīng)結(jié)束、感染的所有癥狀和體征消失、仍舊有中性粒細胞減少的患者，可以再次口服氟喹諾酮類預防性用藥直至骨髓恢復。,,對于已確診的感染，抗生素治療時間應適合有效清除確定感染。大多數(shù)細菌性血行感染、軟組織感染和肺炎，需要10－14天的適當抗生素治療。因此抗生素治療可用至

22、發(fā)熱和中性粒細胞減少消失之后。一旦發(fā)熱消失，抗菌譜應適當縮窄至針對性地治療確定感染。,,,粒缺伴發(fā)熱患者，如何確定抗細菌治療的終點？,,,不明原因發(fā)熱,感染引起的發(fā)熱,治療終點： ANC≥0.5ⅹ109/L或更長；也可根據(jù)病原體或感染部位確定,治療終點：骨髓功能恢復，常用標準為ANC>0.5ⅹ109/L,,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–

23、e93,抗細菌治療持續(xù)時間,集落刺激因子在粒缺性發(fā)熱治療中的作用,預防性應用 （1）應考慮對中性粒細胞缺乏并發(fā)熱預期危險≥20%的患者預防性使用集落刺激因子（CSFs）。 （2）在提示中性粒細胞減少期間有較大發(fā)熱和/或嚴重感染危險時，尤其應考慮應用CSFs預防。如果危險≤10%，獲益較低，通常不推薦應用CSFs。如果考慮應用，CSF治療應在化療結(jié)束后立即開始。治療性應用 CSFs一般不推薦用于確診的中性粒細胞缺乏并發(fā)熱

24、治療。,粒細胞集落刺激因子G-CSF,G-CSF作為初級預防,Examples of Disease Settings and Chemotherapy Regimens with a High Risk for FN (>20%),,,,,,,,,,,,Examples of Disease Settings and Chemotherapy Regimens with a High Risk for FN (10-20%),,

25、,,特殊情況,,實體瘤患者高FN風險G-CSF治療性應用,,,In a Cochrane meta-analysis including 1518 patients from 13 trials, Clark and colleagues reported a shorter length of hospitalization (HR = 0.63;95% CI, 0.49 to 0.82; P = 0.0006), shorter t

26、ime to neutrophil recovery (HR = 0.32; 95% CI, 0.23 to 0.46; P < 0.00001), but no improvement in overall survival associated with therapeutic CSF.,,Clark OA et al. J Clin Oncol 2005;23:4198-4214,,治療期間應采取的環(huán)境保護措施,手部衛(wèi)

27、生是預防醫(yī)院感染傳染最為有效的措施植物及干鮮花不允許帶入中性粒細胞減少住院患者的病房內(nèi),,粒缺患者的常規(guī)護理無需專門的防護裝備(例如衣服、手套和口罩)。但是，由于還有其他住院患者，因此當預計有體液接觸時，應遵循標準的預防措施。粒缺患者，除HSCT受者外，不需放入單獨病房。HSCT受者應置于單人病室中，異體HSCT受者應置于>12次換氣/小時和HEPA過濾的房間里,,,,,,小結(jié),風險評估,初始經(jīng)驗性抗細菌治療,初始治療的調(diào)整

28、,終止治療,粒缺伴發(fā)熱患者的抗感染治療流程,? 放化療腫瘤患者極易發(fā)生粒缺，粒缺患者感染率高粒缺性發(fā)熱腫瘤患者應早期選擇適當抗生素開始經(jīng)驗性治療,臨床評估MASCC評估,推薦單藥治療碳青霉烯頭孢吡肟哌拉西林-三唑巴坦,根據(jù)病情進展和微生物學結(jié)果調(diào)整,ANC≥0.5×109/L或根據(jù)病原體及感染部位確定終止治療時機,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011

29、;52(4):e56–e93,小 結(jié),指南推薦,美國感染病學會中性粒細胞缺乏腫瘤患者抗菌藥物應用臨床實踐指南(2010),癌癥相關(guān)感染防治指南 (2009),亞太癌癥患者伴中性粒細胞缺乏和不明原因發(fā)熱治療指南 (2005),Freifeld AG, et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93.Prevention and Treatment of Cancer-Rel

30、ated Infections, V.2. 2009, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology [Huang XJ, et al. International Journal of Antimicrobial Agents. 2005; 26S: S128-S132.中華血液學雜志，2012,33（8）693-696,中華醫(yī)學會血液學分中國醫(yī)師協(xié)會血液科 醫(yī)師分會,,中國中