粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱患者的真菌治療策略

1、粒缺發(fā)熱患者真菌治療——我們應(yīng)遵循何種合適的策略,,內(nèi)容,高危人群真菌感染發(fā)病率與死亡率抗真菌策略經(jīng)驗治療: 金標(biāo)準(zhǔn)搶先治療結(jié)論,危險因子,發(fā)病率,誰是系統(tǒng)性感染的高危者？*,,Livio Pagano et al. haematologica/the hematology journal : 2006; 91(8) : 1069,,,血液系統(tǒng)腫瘤患者霉菌和念珠菌的感染率,在非造血干細(xì)胞移植（HSCT）患者中侵襲性真菌感

2、染的發(fā)生率,發(fā)生率%,AML ALL CML NHL HD CLL Myeloma潛在的疾病,Pagano et al, Haematologica 2006,曲霉菌 8% 念珠菌4%,,曲霉菌和念珠菌在造血干細(xì)胞移植患者引起的感染發(fā)生率,異體造血干細(xì)胞移植,自體造血干細(xì)胞移植,* Zygomicetes, Fusarium, Scedosporium,14,16,7,Pagano et al, Clin

3、 Infect Dis 2007,病原學(xué),病原學(xué),曲霉菌病和念珠菌血癥在不同移植方式的發(fā)生率,發(fā)生率 6.3% vs. 0.3%,RR: 17.88; IC95%: 8.28-38.61: p <0.001,發(fā)生率 1.2% vs. 0.8%,RR: 1.39; IC95%:0.68-2.83; p 0.3,曲霉菌病,念珠菌血癥,Pagano et al, Clin Infect Dis 2007,異體移植,異體移植,自體移植,自

4、體移植,Morgan J. Med Mycol. 2005 May;43 Suppl 1:S49-58.,Auto-HSCT,同胞相合-HSCT,HLA不全相合-HSCT,無關(guān)供體-HSCT,異基因干細(xì)胞移植真菌感染高于自體干細(xì)胞移植無關(guān)供體HSCT明顯高于相關(guān)供體真菌感染發(fā)生與預(yù)處理方案的強度無明顯關(guān)系,移植后12個月的累計發(fā)病率(CI),HSCT不同移植類型侵襲性曲菌病的發(fā)生率(美國),HSCT深部真菌感染發(fā)生時間,中位時間：念

5、珠菌 +27(+2-157) 天；曲霉 +60-90(+4-522)天,感染類型的流行病學(xué)趨勢,486例感染者(英聯(lián)邦，2001.3－2002.12),HSCT受者(n=212),SOT受者(n=274),侵襲性曲霉菌和其他霉菌感染,沒有霉菌感染,其他感染,隱球菌,原位真菌,侵襲性曲霉菌,HSCT和SOT受者系統(tǒng)性真菌感染率的比較,移植相關(guān)感染監(jiān)督網(wǎng)絡(luò)（TRANSNET）,Papps PG et al. ICAAC. 2003. Abs

6、tract M-1010.,煙熏曲霉菌非煙熏曲霉菌培養(yǎng)物陰性透明絲孢霉 鐮刀菌絲孢菌屬接合菌,IMI百分率,念珠菌感染率,危險因子,死亡率,,侵襲性真菌感染的死亡率,曲霉菌病,念珠菌血癥,4.9% vs 0.1%,,0.6% vs 0.4%,,曲霉菌病和念珠菌病死亡率：異體和自體造血干細(xì)胞移植,,,n° patients,,n° exitus,,n° patients,n° exit

7、us,念珠菌血癥 和 HSCT,曲霉菌病和自體移植,發(fā)生率很低！,曲霉菌病和異體移植,抗真菌策略,,■高危人群（如HSCT）■未感染者,■使用抗生素仍有持續(xù)發(fā)燒的高危人群■可能的感染者,■高度懷疑感染者（有癥狀但沒有確診依據(jù)）■很可能的感染者,■發(fā)展期疾病■確證感染,預(yù)防,經(jīng)驗治療,假定治療,針對性治療,真菌感染的確定性增加,回顧抗真菌的策略,,,,,,,,,,等待明確診斷后治療是危險的！,,,滯后的抗真菌治療顯著增加住院患者

8、的死亡風(fēng)險,同一天同一個病人,RAFAEL DE LA CAMARA. 34th Annual Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation,2008,可疑的侵襲性真菌感染的治療,治療可疑的侵襲性真菌感染應(yīng)當(dāng)平衡療效與安全性、對曲霉菌屬和念珠菌屬的耐受性和藥物相互作用,毒性,搶先治療：定義？高感染風(fēng)險？其它替代物或疾病標(biāo)記物（CT)?,經(jīng)驗性治療：

9、高風(fēng)險臨床表現(xiàn)（中性粒細(xì)胞減少+頑固性發(fā)熱,金標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)驗治療,回顧抗真菌的策略,■使用抗生素仍有持續(xù)發(fā)燒的高危人群■可能的感染者,真菌感染的確定性增加,,,,惡性血液病患者的經(jīng)驗性治療,經(jīng)驗性治療：指在免疫缺陷、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，廣譜抗生素治療7天無效者，或起初有效但3～7 天后再出現(xiàn)發(fā)熱，在積極尋找病因的同時，可經(jīng)驗性應(yīng)用抗真菌治療。,血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)。中華內(nèi)科

10、雜志。2005；44（7）：554-556,適合經(jīng)驗性抗真菌治療的人群,廣譜抗生素治療4-7天后，仍有持續(xù)性或復(fù)發(fā)性發(fā)熱的白細(xì)胞減少癥患者應(yīng)當(dāng)接受經(jīng)驗性抗真菌治療（全部A-II)去氧膽酸鹽 兩性霉素B卡泊芬凈，脂質(zhì)體兩性霉素B(A-I);伊曲康唑（B-I),和伏立康唑（B-I) 對于已經(jīng)進(jìn)行了抗真菌預(yù)防治療的白細(xì)胞減少癥患者：支持直接進(jìn)行經(jīng)驗性抗真菌治療的數(shù)據(jù)不充分 ？？？更廣譜和/或不同種類藥物,Winston Am J

11、 Med 2000;108:282. Walsh et al NEJM 2004 351:1391;NEJM 2002;346:225.Booegarts etal Ann Intern Med 135:412 Maertens et al CID 2005;41:1242,“廣譜抗生素治療4-7天后的發(fā)熱”,對伴有延長FN的高風(fēng)險患者進(jìn)行胸部CT掃描，來評估侵襲性霉菌感染的證據(jù)（B-III)Maertens CID 2005;Cai

12、llot JCO 2005;Greene CID 2007;44:373胸部CT顯示暈輪征時開始進(jìn)行抗真菌治療，可以提高應(yīng)答率和存活率雖然對預(yù)期在7天后恢復(fù)ANC的低風(fēng)險患者未進(jìn)行正式研究，侵襲性真菌感染的風(fēng)險沒有高到保證經(jīng)驗性抗真菌治療（C-III)的例行應(yīng)用。,經(jīng)驗性抗真菌治療的持續(xù)時間,FUOANC>500/mm3至少1天，并有上升趨勢；患者不發(fā)熱至少2天（C-III)已記錄的感染：對特別的生物體和位點治療合適的

13、一段時間，根據(jù)需要，一直持續(xù)整個中性白細(xì)胞減少期間或更長時間（C-III)骨髓再組成的替代物標(biāo)記在判斷經(jīng)驗性抗菌治療的持續(xù)時間可能是有用的。（C-II)絕對單核細(xì)胞計數(shù)>100/mm3,絕對吞噬細(xì)胞計數(shù)>100/mm3，網(wǎng)織紅細(xì)胞碎片,不同指南對經(jīng)驗性治療的推薦,經(jīng)驗性抗真菌治療被ECIL評為“BII” 級，被IDSA評為“AI” 級Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al.

14、Clin Infect Dis. 2008;46:327–360.Marchetti O, Cordonnier C, Calandra T. EJC. 2007;Suppl 5:32–42.經(jīng)驗性治療是早期治療侵襲性真菌感染的一個長期的、有效的策略RAFAEL DE LA CAMARA. 34th Annual Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transp

15、lantation, 2008,Marchetti O, Cordonnier C, Calandra T. EJC. 2007;Suppl 5:32–42.National Comprehensive Cancer Network. www.nccn.org. Accessed 30 March 2008.RAFAEL DE LA CAMARA. 34th Annual Meeting of the European Group

16、for Blood and Marrow Transplantation, 2008Alison Freifeld. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer:2007 update.,各種指南：卡泊芬凈的證據(jù)級別,2007年更新：經(jīng)驗性治療的抗真菌藥物,a 對毛霉菌沒有活性;b

17、 輸液相關(guān)毒性（發(fā)熱，寒冷，缺氧）；c 與AmB相比達(dá)不到10%非劣效性（且未通過FDA認(rèn)證），治療曲霉菌的一線藥，對念珠菌有效，治療IFI突然發(fā)作有效。*針對發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少患者,伏立康唑 Ba,b,c B-I 伊曲康唑 Ca,c

18、 B-I,*,2008 英國血液科指南—侵襲性真菌感染經(jīng)驗性治療,,BCSH guidelines on management of invasive fungal infection during therapy for haematological malignancy. 2008,,反應(yīng)率,,,卡泊芬凈與AML-L相比延長了生存期 (p = 0.044),,,,,,,,,7天存活率,富有挑戰(zhàn)性的策略,搶先治療,假定治療,回顧抗

19、真菌的策略,■高度懷疑感染者（有癥狀但沒有確診依據(jù)）■很可能的感染者,真菌感染的確定性增加,,,,高危血液病患者,每日進(jìn)行GM監(jiān)測和臨床評估,OD指數(shù)2*≥0.5,培養(yǎng)物或者顯微鏡鏡檢陽性,胸部X光片示有新的侵入或者有侵襲性真菌病征象,超過5天，無法解釋的對抗生素抵抗的中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，或者復(fù)發(fā),胸部CT,侵襲性真菌病特征性征象“光暈征”,不典型病灶,正常,氣管鏡,-,+,廣譜抗真菌治療,持續(xù)監(jiān)測，不需抗真菌治療,,,,,,,,,

20、胸部CT或支氣管鏡,抗真菌使用率7.7%12 周生存率63.6%,Maertens J et al Clinical Infectious Diseases 41(9):1242–1250.,RAFAEL DE LA CAMARA. 34th Annual Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation,2008,經(jīng)驗性治療是經(jīng)確認(rèn)且有效的策略,,