持續(xù)抗炎,穩(wěn)定肝功能——肝損傷患者序貫治療價(jià)值和應(yīng)用

1、主要內(nèi)容,短期抗炎保肝無法徹底消除肝臟炎癥,1,序貫治療對(duì)肝損傷患者的意義和價(jià)值,2,持續(xù)抗炎，穩(wěn)定肝功能,3,,,,肝纖維化的發(fā)生至少在損傷持續(xù)數(shù)月或數(shù)年后，炎癥和損傷的嚴(yán)重程度通常與纖維化進(jìn)展的速度有關(guān),肝臟炎癥的存在是組織學(xué)預(yù)后的最重要的單一指標(biāo),酶水平持續(xù)升高的患者多經(jīng)肝活檢證實(shí)存在炎癥 但是，有些ALT和AST保持正常的慢性肝病也被活檢證實(shí)有炎癥存在,肝臟組織炎癥損傷修復(fù)需要時(shí)間,希夫肝臟病學(xué)，p367、p917、p1115

2、,希夫肝臟病學(xué),肝臟損傷恢復(fù)周期較長(zhǎng)，需長(zhǎng)期治療,鄭國安.中國基層醫(yī)藥.2006;13 (2):297-298.,肝臟損傷恢復(fù)周期較長(zhǎng)，一般需要3-6個(gè)月,,,,血腫、外科等領(lǐng)域醫(yī)生在患者轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常之后選擇停止使用抗炎保肝藥物，因次患者肝損傷無法得到全程的治療,世界華人消化雜志 2009; 17(20),不同肝組織炎癥分級(jí)患者的ALT、HBV DNA比較,不同肝組織纖維化分期患者的ALT、HBV DNA比較,ALT正常的患者，肝臟組織炎

3、癥評(píng)分顯示肝臟炎癥和纖維依然存在,G分級(jí)S分級(jí),A組: ALT≤0.5×ULN; B組: 0.5×ULN<ALT≤1×ULN; C組: 1×ULN<ALT<2×ULN.,世界華人消化雜志 2009; 17(20),不同ALT水平患者肝組織炎癥活度、纖維化程度情況,注：ULN為正常值上限,ALT水平越高，炎癥、纖維化比例越高,,,,生化指標(biāo)復(fù)常 ≠ 肝組織

4、痊愈,生化指標(biāo)復(fù)常,希夫肝臟病學(xué)，p213,肝臟組織學(xué)的改善通常滯后于肝臟生化學(xué)的改善!,肝臟組織恢復(fù)滯后于生化指標(biāo),患者病例崔某：接觸三氯甲烷肝損傷，入院2010.10.11，ALT接近正常，Tbil正常，出院2011.11.15肝穿，ALT80；Tbil正常,地壇醫(yī)院.內(nèi)三科，病理回顧研究,生化指標(biāo)正常，炎癥可能繼續(xù)存在,抗炎保肝治療療程越長(zhǎng)，指標(biāo)的復(fù)常率和抗炎保肝效果更好,百分比,目前評(píng)估肝功能的生化指標(biāo)主要包括AST和AL

5、T，但當(dāng)AST和ALT正常時(shí)，肝臟炎癥可能繼續(xù)存在,32 例ALT恢復(fù)正?；颊叽嬖诟闻K炎癥和纖維化所占比例,鄭國安.中國基層醫(yī)藥.2006;13 (2):297-298.,研究納入2001年1月到2004年5月133例慢性乙肝患者，進(jìn)行肝活檢及一些血清學(xué)檢測(cè)，一探討ALT水平及乙肝病毒標(biāo)志語肝臟病理的關(guān)系,炎癥存在時(shí)間越長(zhǎng)，肝臟風(fēng)險(xiǎn)越大,童光東，460例慢乙肝患者隨訪17年隊(duì)列研究結(jié)果,,等級(jí)4的累積發(fā)生率風(fēng)險(xiǎn)最大為69.13%，與等級(jí)

6、2(31.11%)、等級(jí)3(53.60%)相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（X2=9.767, P=0.002；X2=12.515, P=0.000）等級(jí)3與等級(jí)2無差異（X2=0.186, P=0.667）,2003年某單位接受體檢的459名受試者，其中診斷為FLD 154例（03FLD組），非脂肪肝（NFLD）305例（03 NFLD組），2009年對(duì)同一受試人群再次進(jìn)行隨訪；。03FLD組仍然檢出為FLD者為A組，F(xiàn)LD消失者為B組，03NF

7、LD組新診斷為FLD者為C組，仍然保持為NFLD者為D組,,Chinese Hepatology.JUL.2012.17(7),脂肪肝長(zhǎng)期不治療，慢性炎癥持續(xù)存在,2009年各組MS組分、血液生化指標(biāo)比較,持續(xù)抗炎保肝，有利于徹底消除肝臟炎癥,,,肝病指南,專家建議,,,長(zhǎng)期、持續(xù)、控制肝臟炎癥,,,針劑抗炎保肝藥物快速控制肝臟炎癥等損傷，快速恢復(fù)肝臟生化指標(biāo)，避免疾病惡化，利于基礎(chǔ)疾病的治療,,,肝臟組織學(xué)改善滯后于生化學(xué)改善肝臟

8、炎癥的存在是組織學(xué)預(yù)后的重要的單一指標(biāo)臨床證實(shí)：炎癥長(zhǎng)期存在，導(dǎo)致肝病惡化,肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ),希夫肝臟病,持續(xù)控制肝臟炎癥,主要內(nèi)容,短期抗炎保肝無法徹底消除肝臟炎癥,1,序貫治療對(duì)肝損傷患者的意義和價(jià)值,2,持續(xù)抗炎，穩(wěn)定肝功能,3,,,,肝病指南關(guān)于抗炎保肝療程的描述,非酒精性脂肪性肝病診療指南.2010版肝臟炎癥及其防治專家共識(shí),,《肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)》,,序貫治療（Sequen

9、tial Therapy）,在抗感染中應(yīng)用最多，其他也有應(yīng)用： 抗肝炎病毒 抗腫瘤 消化性潰瘍 治療骨質(zhì)疏松 雌、孕激素治療 孕婦嘔吐 中西結(jié)合治療,吳菊芳.序貫療法的概念與應(yīng)用現(xiàn)狀[J].中國實(shí)用兒科雜志,2003,18(4):193-194.,廣義：指治療中，中重度病情時(shí)，先采用腸道外（主要指靜脈注射途徑）給藥，待病情控制后轉(zhuǎn)為口服藥的兩種給藥方法狹義：同一種藥物劑型的轉(zhuǎn)換, 即同一種藥物的

10、給藥途徑在療程中從靜脈改為口服,序貫治療的應(yīng)用,,,,,,病情不緩解需要持續(xù)靜脈給藥挽救生命,中、重度肝病,－血藥濃度高－起效快－快速控制病情,－吸收緩慢－血藥濃度低－持續(xù)、長(zhǎng)期控制,靜脈給藥,口服給藥,病情控制后,序貫治療的臨床實(shí)施方案,好轉(zhuǎn)且胃腸道功能良好,,,,,,靜脈給藥,序貫治療的臨床應(yīng)用與價(jià)值（一）,序貫療法在全世界廣泛使用的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原因,,,注射治療費(fèi)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于口服治療注射劑本身費(fèi)用、注射操作相關(guān)費(fèi)用、誤

11、工費(fèi)、住院費(fèi)注射局部疼痛、紅腫、靜脈炎,,,,降低患者治療費(fèi)用,節(jié)約醫(yī)藥資源醫(yī)院病床周轉(zhuǎn)率增加醫(yī)院收容,序貫治療的臨床應(yīng)用與價(jià)值（二）,序貫治療從靜脈給藥轉(zhuǎn)換為口服給藥可以提高治療的順從性,患者對(duì)治療的順從性不好是影響臨床治療效果的重要原因之一,,,序貫治療可提高患者對(duì)治療的順從性,序貫治療,主要內(nèi)容,短期抗炎保肝無法徹底消除肝臟炎癥,1,序貫治療對(duì)肝損傷患者的意義和價(jià)值,2,持續(xù)抗炎，穩(wěn)定肝功能,3,,,,,,《肝臟炎癥及其防治

12、專家共識(shí)》2013,,,,,,,,,,,甘草酸,《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療專家共識(shí)》2012,《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》2007,《非酒精性脂肪性肝病診療指南》2010,《慢性乙型肝炎聯(lián)合治療專家共識(shí)》2011,《慢性乙型肝炎防治指南》2010,《酒精性肝病診療指南》2010,19,甘草酸制劑：唯一被公認(rèn)的抗炎保肝藥物,1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì),等.中華肝臟病雜志.2014:22(1):95-104.2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)

13、分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志.2012;4(7):4-10.3.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志.2012;4(7):4-10.4.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).臨床肝膽病雜志.2011;27(1).5.中華血液學(xué)雜志.2012;33(3):252-256. 6.中華消化雜志.2007；27(11):765-767.,甘草酸制劑的研發(fā)歷程,+磷脂,天晴甘平：最新一代口服甘草酸制劑,茹仁萍,吳錫

14、銘.１８α甘草酸及其脂質(zhì)配位體的生物利用度與抗肝損害作用的比較 浙江醫(yī)學(xué) 2001 8(23) 466 劉方,等.藥物磷脂復(fù)合物研究進(jìn)展 國外醫(yī)藥-合成藥、生化藥、制劑分冊(cè) 1996 5（17）300,磷脂使甘草酸口服生物利用度提高4.87倍,甘平序貫顯著提高ALT復(fù)常率,結(jié)束時(shí),結(jié)束后隨訪,楊志國.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生.2005;21(14):1848-1849.,ALT復(fù)常率,ALT復(fù)常率,P<0.01,P<0.01,研究納入

15、104名肝炎患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組給予甘草酸二銨注射液，每天1次治療，停止給藥后給予甘草酸二銨腸溶膠囊口服，每日3次，同時(shí)給予一般保肝藥物；對(duì)照組只給予一般保肝藥物治療，治療3個(gè)月，觀察兩組患者肝功能、纖維指標(biāo)(HA、Co Ⅳ\LN)的變化，探討甘草酸二銨對(duì)慢性肝炎患者保肝降酶和抗肝纖維化的療效,甘平序貫治療肝炎患者療效更佳,研究納入120例肝炎患者，隨機(jī)分為甘草酸二銨組30例和門冬氨酸鉀鎂組90例，甘草酸二銨組給予300

16、mg靜注，每日一次，直到ALT降至100U/L以下再減量維持治療；門冬氨酸鉀鎂組20ml靜脈滴注，每日1次，兩組都治療6周，6周后分別改用甘草酸二銨膠囊和們冬氨酸鉀鎂片治療1個(gè)月，治療前及治療后2、4、6、10這周檢查肝功能和測(cè)定纖維化指標(biāo)(HA、PCⅢ),王桂榮,等.中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志.2001;9(4):216-217.,μg/L,μg/L,*甘草酸二銨組 vs 門冬氨酸鉀鎂組,P<0.05,*,*,透明質(zhì)酸(HA)水平,

17、Ⅲ型前膠原( PC Ⅲ)水平,甘平序貫有效降低ALT和總膽紅素水平,ALT(U/L),BILT(μmol/L),ALT水平,BILT水平,與治療前比較*P<0.05； △與對(duì)照組比較P<0.05,*,*,△,△,研究納入120例肝炎患者，隨機(jī)分為甘草酸二銨組30例和門冬氨酸鉀鎂組90例，甘草酸二銨組給予300mg靜注，每日一次，直到ALT降至100U/L以下再減量維持治療；門冬氨酸鉀鎂組20ml靜脈滴注，每日1次，兩組都治療

18、6周，6周后分別改用甘草酸二銨膠囊和們冬氨酸鉀鎂片治療1個(gè)月，治療前及治療后2、4、6、10這周檢查肝功能和測(cè)定HA、PCⅢ。,王桂榮,等.中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志.2001;9(4):216-217.,甘平針膠序貫有效治療肝纖維化,楊志國.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生.2005;21(14):1848-1849.,ng/ml,ng/ml,μg/Ll,*P0.05,*,*,*,△,△,△,研究納入104名肝炎患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組給予甘草酸

19、二銨注射液，每天1次治療，停止給藥后給予甘草酸二銨腸溶膠囊口服，每日3次，同時(shí)給予一般班干藥物；對(duì)照組指給予一般保肝藥物治療，治療3個(gè)月，觀察兩組患者肝功能、纖維化指標(biāo)(HA、Co Ⅳ、LN)的變化，探討甘草酸二銨對(duì)慢性肝炎患者保肝降酶和抗肝纖維化的療效,透明質(zhì)酸(HA)水平,Ⅳ 膠原(CoI Ⅳ)水平,層粘連蛋白(LN)水平,甘平：持續(xù)抗炎，穩(wěn)定肝功能,天晴甘平對(duì)2396例慢性肝炎患者ALT、AST和γ-GT的影響,與治療前比較：**

20、P<0.01,**,張瓊?cè)A,施光峰,李 謙.甘草酸二銨腸溶膠囊治療慢性肝炎2396例[J].中華傳染病雜志,2007,25(3):175-176.,μmol/L,天晴甘平對(duì)2396例慢性肝炎患者Tbil、Dbil和A/G的影響,與治療前比較：**P<0.01,張瓊?cè)A,施光峰,李 謙.甘草酸二銨腸溶膠囊治療慢性肝炎2396例[J].中華傳染病雜志,2007,25(3):175-176.,甘平：持續(xù)抗炎，穩(wěn)定肝功能,天晴甘平安全

21、性高，適合長(zhǎng)期使用,張瓊?cè)A,施光峰,李謙,等.甘草酸二銨腸溶膠囊治療慢性肝炎2396例[J].中華傳染病雜志,2007,25(3):175-176.,,在CNKI中以“復(fù)方甘草酸苷片/膠囊+肝”為主題，搜索2010年12月以前的所有文獻(xiàn)，與臨床治療有關(guān)并談到不良反應(yīng)有16篇，876例使用復(fù)方甘草酸苷，32例發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.65%,,復(fù)方甘草酸苷的不良反應(yīng)高,,,,,,肝組織改善滯后于生化學(xué)改善持續(xù)抗炎保肝，提高患者肝