影響含有谷氨酸殘基的凝血因子ⅱⅶⅸⅹ的羧化作用

1、影響血液和造血系統(tǒng)的藥物,,,第二十三章,要求,1．了解抗貧血藥鐵制劑、葉酸及維生素B12的作用機制，并掌握其臨床應用及主要不良反應。2．熟悉抗凝血藥、促凝血藥的作用機制。掌握其臨床用途和主要不良反應。3．了解促白細胞生成藥的臨床應用及不良反應。4. 熟悉血容量擴張藥的作用、應用。,第一節(jié) 抗貧血藥,分類：缺鐵性貧血： 鐵劑 營養(yǎng)

2、性貧血巨幼紅細胞性貧血： 惡性貧血 葉酸和維生素B12 再生障礙性貧血： 治療比較困難。,,分類及治療,巨幼紅細胞性貧血,缺鐵性貧血,再生障礙性貧血,鐵劑,維生素B12、葉酸,環(huán)孢菌素A、骨髓移植,貧血的治療,主要應用抗貧血藥進行貧血的補充治療，并根據(jù)貧血的類型選擇不同藥物。

3、 一、鐵制劑 二、葉酸 三、維生素 B12,鐵是構成血紅蛋白、肌紅蛋白、血紅素酶等不能缺少的成分。鐵缺乏，會引起小細胞低色素性貧血，即缺鐵性貧血,鐵 制 劑硫酸亞鐵、枸椽酸鐵銨和右旋糖酐鐵。,制劑特點 硫酸亞鐵 為Fe2+，吸收良好，價格也 低，最常用。 枸椽酸鐵銨 為Fe3+，，吸收差，但可制

4、 成糖漿供小兒應用。 右旋糖酐鐵 供注射應用，僅限于少數(shù) 嚴重貧血而又不能口服者應用,[藥動學] 吸收：Fe2+,小腸上段，被動轉運，少部分以主動轉運吸收。 影響因素 腸粘膜: Fe2+ Fe3+ +去鐵蛋白 鐵蛋白儲存 血液： 入血 Fe3+ +轉鐵蛋白 造血組織,鐵

5、劑,,,,,,鐵,轉鐵蛋白,造血,,,,,,影響因素：胃酸、維生素C、食物中果糖、半胱氨酸等有助于鐵的吸收。 胃酸缺乏以及食物中高磷、高鈣、鞣酸等物質使鐵沉淀，妨礙吸收。抗酸藥和四環(huán)素等藥物不利于鐵的吸收。,轉鐵蛋白飽和后，吸收停止，未吸收的鐵隨大便排出。,排泄 腸粘膜細胞脫落、膽汁、尿液、汗液,貯存 鐵蛋白和含鐵血紅素兩種形式,[作用用途] Fe3+與轉鐵蛋白結合復合物，再與胞漿膜上受體結合，通過受

6、體介導的胞飲作用輸送至造血組織，酸性環(huán)境下釋出鐵供造血或儲存，而釋放出的轉鐵蛋白恢復其轉鐵功能。,原卟啉,Fe3+,血紅素,珠蛋白,血紅蛋白,線粒體,,,,,用途,1. 慢性失血性貧血 月經過多、消化道潰瘍、痔瘡等2. 缺鐵性貧血 營養(yǎng)不良、妊娠、兒童生長期等,不良反應,1. 胃腸道反應；便秘、黑糞 便秘，因鐵與腸腔中硫化氫結合，減少了硫化氫對腸壁的刺激作用 2. 急性鐵中毒 小兒誤服1g以上鐵

7、劑可引起急性中毒，表現(xiàn)為壞死性胃腸炎癥狀，可有嘔吐、腹痛、血性腹瀉，甚至休克、呼吸困難、死亡。 急救措施以磷酸鹽或碳酸鹽溶液洗胃，并以特殊解毒劑去鐵胺,葉酸 folic acid,構成 蝶啶核、對氨苯甲酸、谷氨酸分布 動植物性食物，其中以酵母、 肝、綠葉蔬菜中含量最多。特點 不耐熱,,葉酸類和維生素B12,葉酸,,5-甲基四氫 葉酸,,VB12,甲

8、基VB12,,嘌呤合成 胸嘧啶合成 氨基酸互變,參與核酸、膽堿、蛋氨酸合成、脂肪、糖代謝 維持神經組織髓鞘完整性,,四氫 葉酸,,食物中葉酸進人體內轉化為具有活性的5—甲基四氫葉酸。進入細胞后5—甲基四氫葉酸作為甲基供給體使維生素B12轉成甲基B12，而自身變?yōu)樗臍淙~酸后者能傳遞一碳單位，參與體內多種生化代謝,藥理作用,甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧芐啶等抑制二氫葉酸還原酶，所致巨幼紅細胞性貧血，應用葉酸無效，需用甲酰四氫葉酸鈣治療

9、。,,,,,,巨幼紅細胞性貧血 因胸腺嘧啶核苷酸合成受阻，細胞有絲分裂發(fā)生障礙，影響血細胞發(fā)育。胃炎和舌炎 因生長迅速的胃腸粘膜、上皮細胞受損,葉酸缺乏時,臨床應用,（1）巨幼紅細胞性貧血 補充療法，與VB12合用效果更好       但甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧芐啶等所致的需用甲酰四氫葉酸鈣治療，因FH2還原酶

10、被抑制，應用葉酸無效。（2） VB12缺乏所致的惡性貧血       大劑量葉酸可糾正血象，但不能改善神經癥狀。,維生素 B12 (vitaminB12 ),含鈷復合物，廣泛存在于動物內臟、牛奶、蛋黃中。藥用的有氰鈷胺、羥鈷胺、硝鈷胺。,,吸收 先與胃壁細胞分泌的內因子結合，再與微絨毛膜上的特殊受體結合進入細胞后釋出內因

11、子和B12，B12即進入血中。 當胃粘膜萎縮而致“內因子”減少時，B12吸收減少引起惡性貧血。儲存 大部分儲存于肝內，排泄 尿,體內過程,,[藥理作用] 維生素B12為細胞分裂和維持神經組織髓鞘完整所必需 1. 參與核酸和蛋白質的合成 B12是dUMP甲基化生成dTMP過程中輔酶，dTMP參與DNA的合成，,2. 促進THFA的循環(huán)利用

12、 細胞內儲存的N5-甲基四氫葉酸，在B12的參與下生成甲基B12和THFA。此反應同時也將B12的甲基轉給同型半胱氨酸生成蛋氨酸即甲硫氨酸。,N5-甲基四氫葉酸 四氫葉酸 同型半胱氨酸

13、 蛋氨酸,,3. 參與三羧酸循環(huán) B12能促進脂肪代謝的中間產物甲基丙二酸轉變?yōu)殓晁岫鴧⑴c三羧酸循環(huán)，保持有鞘神經纖維功能的完整性。,L-甲基丙二酰CoA 琥珀酰CoA,L-甲基丙二酰CoA變位酶,,5‘-脫氧腺苷胺素,,惡性貧血及巨幼紅細胞性貧血神經系統(tǒng)疾病、肝病等輔助治療。,[

14、臨床應用],紅細胞生成素 EPO,1、EPO與紅系干細胞表面的EPO受體結合→細胞內磷酸化和 [Ca2+]↑，促進紅系干細胞增生和成熟，并促使網織紅細胞釋放入血。 2、用于各種原因的貧血，尤其腎衰進行血液透析貧血者 3、不良反應少，主要有與紅細胞快速增加，血粘度增高有關的高血壓、血凝增強等。 4、臨床用為重組人紅細胞生成素,第二節(jié) 促凝血藥和抗凝血藥,凝血和抗凝血纖溶和抗纖溶　 保持動態(tài)平

15、衡，共同維持血液的流動性。凝血亢進-------血管內凝血----血栓栓塞性疾病抗凝亢進------- 出血性疾病,血液凝固過程,內源性途徑 參與凝血過程的全部物質都存在于血液中，不需要其他組織的物質參加；或血液在體外接觸異物表面而觸發(fā)的凝血過程。外源性途徑 在凝血過程中有其他組織的物質（如損傷組織釋放的因子）參加而引起的凝血過程。,,Ⅰ 纖維蛋白原Ⅱ 凝

16、血酶原 Ⅲ 組織凝血激素 Ⅳ Ca2+Ⅴ 前加速素Ⅶ 前轉變素 Ⅷ 抗血友病因子Ⅸ 血漿凝血激酶 Ⅹ Stuart-Prower因子Ⅺ 血漿凝血激酶前質 Ⅻ 接觸因子ⅩⅢ 纖維蛋白穩(wěn)定因子,凝血因子,前激肽釋放酶、高分子激肽原血小板的磷脂,一、促凝血藥,通過激活凝血過程的某些因子而防治某些凝血功能低

17、下所致的出血性疾病。維生素 K、氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸,維生素K,基本結構為甲萘醌。K1：存在于植物中K2：由腸道細菌合成K3：人工合成K4：人工合成,脂溶性,水溶性,,,藥動學,吸收 K1、K2需膽汁助溶，K3、K4腸道吸收，肌注時均很快被吸收。分布 先集中于肝并迅速降低，少量貯存于組織排泄 大部分以原形經膽汁或尿排出,藥理作用 參與凝血因子II, VII, IX

18、, X活化 氫醌型維生素K 環(huán)氧型維生素K,,g-羧化酶,,,維生素K環(huán)氧化還原酶,凝血因子II, VII, IX, X,凝血因子IIa, VIIa, IXa, Xa,維生素K,臨床應用 用于維生素K缺乏引起的出血 1.阻塞性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉、

19、胃腸廣泛手 術后患者(維生素K吸收障礙） 2. 長期口服廣譜抗生素、新生兒出血 (維生素K合成障礙） 3. 口服過量香豆素類和水楊酸類等所致出血 （抑制維生素K反復利用）,,,不良反應,1. 局部潮紅，出汗，胸悶，支氣管痙攣，血壓劇降等（靜注過快） 2. 新生兒、早產兒溶血及高鐵血紅蛋白癥 3、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏病人也可誘發(fā)溶血。

20、過量用香豆素類解救,（二）抗纖維蛋白溶解藥 氨 甲 環(huán) 酸 體內過程 給藥途徑 口服吸收但緩慢而不完全 t1/2 1-3h藥理作用 止血 機制： 競爭性抑制纖溶酶原激活因子，使纖溶酶原不能轉化纖溶酶,臨床應用 纖溶系統(tǒng)亢進引起的出血 如前列腺、尿道、肺、肝、胰、子宮、腎上腺、

21、甲狀腺 等富含纖溶酶原激活物臟器外傷或手術后出血不良反應 1.頭暈、頭痛及嗜睡 2. 血栓或心肌梗死,氨 甲 苯 酸 抗纖溶，但抗纖溶活性低于氨甲環(huán)酸 臨床應用同氨甲環(huán)酸 不良反應較輕,二、抗凝血藥,抗凝血藥是一類干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物，主要用于血栓栓塞性疾病的預防與治療。,主要有肝素及香豆素類,,Χ Χ a凝血酶原 凝血酶纖維蛋白原 纖

22、維蛋白,凝血過程：三階段,,,,粘多糖硫酸酯大分子化合物帶有大量負電荷，呈強酸性藥用肝素由豬小腸粘膜和牛肺提取,肝素,[化學結構與來源],體內過程,口服無效皮下注射吸收差，肌注可致血腫一般靜脈給藥肝代謝，腎排泄肝素抗凝活性t1/2與隨給藥劑量增加而延長,,,促進抗凝血酶Ⅲ（AT Ⅲ）的活性 AT Ⅲ是凝血酶及因子Ⅸα、 Ⅹα 、 Ⅺα 、 Ⅻα的抑制劑 AT Ⅲ與凝血酶及因子Ⅸα、Ⅹα 、Ⅺα 、

23、Ⅻα形成復合物并抑制這些凝血因子 肝素可加速這一反應達千倍以上,機制,【藥理作用】,1、抗凝特點：（1）體內、體外均抗凝（2）作用強而迅速（3）對已形成的血栓無溶解作用（4）口服無效,靜脈給藥,2、調血脂 釋放脂蛋白酶到血液中，分解甘油三酯，加速乳靡微粒和VLDL分解，提高HDL。3、抗炎作用 抑制白細胞游走、粘附、趨化4、抑制血小板聚集，抗血管內膜增生,1．急性血栓栓塞性疾病 防止血栓形成與擴

24、大 2．彌漫性血管內凝血（DIC） 早期應用，防止因纖維蛋白原及其他 凝血因子耗竭而發(fā)生繼發(fā)性出血。  3．體外抗凝 心血管手術、心導管、血液透析等,【臨床應用】,1. 自發(fā)性出血 措施：停用肝素 注射魚精蛋白 2. 過敏反應 3.其他： 早產及胎兒死亡

25、 血小板缺乏 骨質疏松 （長期使用）,【不良反應】,（口服抗凝藥） 基本結構：4-羥基香豆素,香豆素類,常用藥： 雙香豆素 華法林（芐丙酮香豆素） 醋硝香豆素（新抗凝）,1、口服吸收完全 2、與血漿蛋白結合率為

26、90%～99% 3、 t1/2為10～60小時 4、 主要在肝及腎中代謝,【體內過程】,維生素K拮抗劑 阻止凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化,【機制】,氫醌型維生素K 環(huán)氧型維生素K,,g-羧化酶,,,維生素K環(huán)氧化還原酶,凝血因子II, VII, IX, X,凝血因子IIa, VIIa, IXa, Xa,1、抑制維生素K由環(huán)氧化物向氫醌

27、型轉 化，從而阻止維生素K的反復利用2、影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、 Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使這些因子 停留于無 凝血活性的前體階段,1、體內抗凝，體外無效 2、對已具活性的凝血因子無抑制作用 3、 起效慢，作用時間長 4、口服有效 5、對已形成的血栓無溶解作用,抗凝作用特點：,血栓栓塞性疾病可防止血栓形成與發(fā)展因起效慢一般先與肝素合用，經1-3日后，再停用肝素,【臨

28、床應用】,【不良反應】,自發(fā)性出血 措施： 1、 用藥期間凝血酶原時間控制在18-24S 2、用維生素K對抗,①食物中維生素K缺乏或應用廣譜抗生素可使本類藥物作用加強。②阿司匹林、羥基保泰松可與本類藥物發(fā)生協(xié)同作用。③巴比妥類、苯妥英鈉誘導肝藥酶，可使本類藥物作用減弱。④ 西咪替丁等因抑制肝藥酶使本類藥物作用加強。,【藥物相互作用】,枸櫞酸鈉,機制 枸櫞酸根離子與血中Ca2+形成難解離的可溶性絡合物

29、血中Ca2+減少凝血過程受阻,作用特點,體外抗凝用途 體外血液保存不良反應 大量輸血導致血Ca2+降低，導致手足 抽搐，心功能不全，血壓下降 新生兒及幼兒易發(fā)生,,,環(huán)氧化酶,TXA2合成酶,PG過氧化物,TXA2,ATP cAMP5’-AMP,,腺苷酸環(huán)化酶,,磷酸二酯酶,雙嘧達莫,,（－）,,（－）,花生四烯酸,二、 抗血小板藥

30、,,,ADP,,強效血小板抑制劑；能抑制二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)、膠原、凝血酶和血小板活化因子等所引起的血小板聚集。,噻氯匹定,雙嘧達莫（潘生丁）,藥理作用 抑制血小板聚集 磷酸二酯酶抑制藥 機制： 1. 增加血小板內cAMP濃度 2. 增加PGI2活性 3. 抑制腺苷再攝取 4. 輕度抑制血小板環(huán)氧化酶,,cAMP,磷酸二酯酶,5’-AMP,(－),雙嘧達莫,,,溶栓藥,也

31、稱纖維蛋白溶解藥治療急性血栓栓塞性疾病對形成已久并已機化的血栓難已發(fā)揮作用,纖溶酶原,纖溶酶,纖維蛋白纖維蛋白原,,,,,降解產物,,激活物,抑制物,,,,纖維蛋白溶解藥,鏈 激 酶 藥理作用 溶栓 間接激活纖溶酶,,鏈激酶 ＋ 纖溶酶原 鏈激酶－纖溶酶原復合物,鏈激酶－纖溶酶復合物,,,構象改變而自身催化,纖溶酶,,（＋）,纖維蛋白

32、 溶解產物,,,（＋）,,體內過程 給藥途徑 靜脈給藥 t1/2 23min 臨床應用血栓栓塞性疾病 急性心肌梗死、靜脈血栓形成、肺栓塞、動脈血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣膜栓塞等首次劑量宜大早期給藥血栓形成不超過6h療效最佳,

33、不良反應,1. 出血 嚴重出血可注射對羧基芐胺對抗 2. 過敏反應 活動性出血、嚴重高血壓、急慢性腎功能不全患者禁用,尿 激 酶（UK） 藥理作用 溶栓 直接激活纖溶酶原 纖溶酶原

34、 纖溶酶,,尿激酶,,（＋）,,凝塊表面纖維蛋白或 裂解產物 血液中的纖維蛋白原,,,體內過程 給藥途徑 靜脈給藥 t1/2 16min臨床應用 血栓栓塞性疾病 僅用于SK過敏或耐藥者

35、 （價格昂貴）不良反應 出血但較鏈激酶輕，無過敏反應,組織型纖溶酶原激活藥藥理作用 溶解血栓 選擇性纖維蛋白溶栓藥 對血液中纖溶酶原作用弱． 對與纖維蛋白結合的纖溶酶原作用則強,體內過程 給藥途徑 靜脈給藥 t1/2

36、 5-10min臨床應用 血栓栓塞性疾?。ㄔ皆缰委熜Ч胶茫?血容量擴充劑,基本要求能維持血液膠體滲透壓排泄較慢無毒無抗原性,右旋糖酐,中分子量（平均分子量為70 000）低分子量（平均分子量為40 000）小分子量（平均分子量為10 000）分別稱右旋糖酐70 右旋糖酐40 右旋糖酐10,【藥理作用】,擴充血容量，維持血壓防止血栓形成和改