凝血因子制品的臨床應(yīng)用

1、凝血因子制品的臨床應(yīng)用—湘雅醫(yī)院輸血科 李碧娟,概 述,凝血因子：血漿與組織中直接參與血液凝固的物質(zhì)凝血三要素：血管、血小板、凝血因子,概 述,按照被發(fā)現(xiàn)的先后順序用羅馬字命名為Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ，Ⅶ，Ⅷ，Ⅸ，Ⅹ，Ⅺ，Ⅻ，ⅩⅢ，加上前激肽釋放酶、高分子量激肽原，共14個(gè)凝血因子FⅥ是Ⅴ因子的活化狀態(tài)除FⅣ是Ca2+外，余凝血因子都是蛋白質(zhì)多數(shù)由肝臟合成,各凝血因子的特點(diǎn),凝血過程,,凝血過程,,實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo),外源性凝血

2、狀態(tài)評估：PT、PTA、INR內(nèi)源性凝血狀態(tài)評估：APTT、CT、ACT共同途徑凝血狀態(tài)評估：上述所有指標(biāo)+FIB+TT,紅血栓的形成,凝血因子缺乏,先天性：多為單個(gè)凝血因子缺乏 甲型血友病（FⅧ缺乏） 乙型血友?。‵Ⅸ缺乏） 丙型血友病（FⅪ缺乏） 血管性假血友?。╲WF缺乏）獲得性：常

3、為多種凝血因子缺乏臨床表現(xiàn)：自發(fā)性出血 損傷后難以止血,凝血因子制品分類,人血源性凝血因子制品 重組凝血因子制品,國內(nèi)常用的凝血因子制品,FⅧ凝血酶原復(fù)合物纖維蛋白原,國外常用的凝血因子制品,rFⅧ、rFⅨ、rFⅦa 纖維蛋白原、FⅦ、FXI、FⅩⅢ濃縮劑 von Willebrand 因子復(fù)合物,某些罕見的出血性疾病,常染色體隱形遺傳的FⅡ, FV, FV+Ⅷ, FX缺陷病

4、等仍然需要依靠血漿或冷沉淀來補(bǔ)充凝血因子,Ⅷ因子,Ⅷ因子是在肝臟合成的一種糖蛋白，又稱為抗血友病A球蛋白（AHG）、抗血友病球蛋白A（AHG A）、抗血友病因子A（AHFA）、血小板輔助因子 I、血友病因子 VIII或A。參與內(nèi)源性凝血途徑。,Ⅷ因子制品,FFP：含有多種凝血因子，價(jià)格較低，使用前需交叉配血，易發(fā)生過敏及傳播疾病。冷沉淀：含有多種凝血因子，且含量較高，使用前無需交叉配血，可發(fā)生過敏反應(yīng)及傳播疾病。凍干人VIII因子

5、：單位體積中含量高，易于儲存及使用，使用前無需交叉配血。重組人VIII因子：可避免疾病的傳播，減少超敏反應(yīng)的發(fā)生，長期大量使用可產(chǎn)生抑制因子。,Ⅷ因子適應(yīng)癥,甲型血友病 DIC低凝期 肝功能衰竭等,Ⅷ因子輸注劑量,輕度至中度出血：10 ～ 15 IU/kg 較嚴(yán)重出血：首次劑量 15 ～ 25 IU/kg ， 8 ～ 12 小時(shí)給予維持劑量 10 ～ 15 IU/kg 大出血：首次劑量 40 IU/kg 體重， 8 ～ 12

6、小時(shí)給予維持劑量 20 ～ 25 IU/kg 。,Ⅸ因子,Ⅸ因子是在肝臟合成的單鏈糖蛋白，在FⅪa及Ca2+存在下激活轉(zhuǎn)化為FⅨa，參與內(nèi)源性凝血途徑。,Ⅸ因子適應(yīng)癥,血友病B DIC等 肝病病人不可使用（缺乏AT-Ⅲ，導(dǎo)致活化的FⅨ在體內(nèi)堆積，導(dǎo)致血栓形成、DIC）,Ⅸ因子,半衰期：約為20h 來源：FFP、FP、重組Ⅸ因子、凝血酶原復(fù)合物等 輸注太快導(dǎo)致副作用：發(fā)冷、發(fā)熱、頭痛、 嘔吐、臉部潮紅輸注效果只能達(dá)到50%,凝

7、血酶原復(fù)合物,人凝血酶原復(fù)合物是由健康人的血漿，經(jīng)低溫乙醇蛋白分離法，并經(jīng)病毒滅活處理、凍干制成。凝血酶原復(fù)合物的成分主要有：凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，以及少量其它血漿蛋白等。,凝血酶原復(fù)合物適應(yīng)癥,乙型血友病 DIC 嚴(yán)重肝病 抗凝藥物引起的出血等此外，對已產(chǎn)生凝血因子Ⅷ抑制性抗體的甲型血友病患者也適用。,凝血酶原復(fù)合物,含有豐富的凝血因子，可同時(shí)補(bǔ)充多種凝血因子；經(jīng)過病毒滅活，不易傳播疾病；使用前無需交叉配血；但頻繁使用導(dǎo)

8、致FⅡ等蓄積而易形成血栓，故使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥。,凝血酶原復(fù)合物,根據(jù)所需補(bǔ)充的凝血因子來計(jì)算使用劑量：Ⅶ因子：凝血酶原復(fù)合物劑量(U)=體重(kg)×需要提高的因子Ⅶ血漿濃度(%)×0.5U/kgⅨ因子：凝血酶原復(fù)合物劑量(U)=體重(kg)×需要提高的因子Ⅸ血漿濃度(%)×1U/kg,Ⅶ因子,Ⅶ因子又稱為轉(zhuǎn)變加速因子前體或促凝血酶原激酶原，在肝臟合成。在組織因子作用下活化，啟動外源

9、性凝血途徑。,Ⅶ因子適應(yīng)癥,已產(chǎn)生FⅧ或FⅨ抑制物的先天性血友病患者 預(yù)計(jì)對輸注FⅧ或FⅨ具有高記憶應(yīng)答的先天性血友病患者 獲得性血友病患者 先天性FⅦ缺乏癥患者 具有GPⅡb-Ⅲa和/或HLA抗體和既往或現(xiàn)在對血小板輸注無效或不佳的血小板無力癥患者,Ⅶ因子,半衰期：4-6h來源：FFP、rh Ⅶ因子、rⅦ-FP,Ⅶ因子,新鮮冰凍血漿：含有各種凝血因子，使用前需交叉配血，有發(fā)生過敏反應(yīng)和傳播疾病的風(fēng)險(xiǎn)。重組人Ⅶ因子：無需交

10、叉配血，易于儲存和使用，無過敏反應(yīng)及傳播疾病，但易產(chǎn)生抗FⅦ抗體、價(jià)格貴,纖維蛋白原,纖維蛋白原即凝血因子Ⅰ，在凝血酶作用下水解成纖維蛋白，并在FⅩⅢ作用下交聯(lián)形成穩(wěn)定的不可逆多聚體，從而發(fā)揮凝血止血作用。,纖維蛋白原適應(yīng)癥,先天性無或低纖維蛋白血癥 繼發(fā)性纖維蛋白原缺乏 DIC 原發(fā)性纖維蛋白溶解癥等,纖維蛋白原,半衰期：4-6d分類：注射用Fg制品及外用Fg制品。來源：新鮮冰凍血漿、新鮮液體血漿、冷沉淀、凍干人纖

11、維蛋白原、重組人纖維蛋白原。,纖維蛋白原,優(yōu)缺點(diǎn)：新鮮冰凍血漿：含量較低，易發(fā)生過敏反應(yīng)，有傳播疾病的風(fēng)險(xiǎn)，使用前需要進(jìn)行交叉配血試驗(yàn)。凍干人纖維蛋白原：來源于多人份血漿，有發(fā)生過敏反應(yīng)和傳播疾病的風(fēng)險(xiǎn)，儲存及使用方便，無需交叉配血。重組人纖維蛋白原：無疾病傳播的風(fēng)險(xiǎn)，易于儲存，無需要交叉配血。,纖維蛋白原,2013年歐洲創(chuàng)傷指南推薦：創(chuàng)傷病人纖維蛋白原低于1.5-2.0g/L時(shí)，纖維蛋白原首劑量應(yīng)為3-4g，并推薦早期使用

12、2g氨甲環(huán)酸，有利于穩(wěn)定凝塊而免受纖溶系統(tǒng)的干擾。后續(xù)的劑量根據(jù)纖維蛋白原水平和出血狀態(tài)實(shí)施個(gè)體化方案：,纖維蛋白原,血栓性疾病如腦梗、心梗，真性紅細(xì)胞增多癥及DIC高凝期應(yīng)慎用！,冷沉淀（血漿中的精華）,含有Ⅰ、Ⅷ、 ⅩⅢ、vWF含有Slit蛋白、纖維結(jié)合蛋白是濃縮的凝血因子主要用于大出血、DIC出血期及低凝期還用于抗感染治療治療劑量8～12U/次，必要時(shí)連續(xù)應(yīng)用,冷沉淀,,甲型血友病補(bǔ)充FⅧ：輕度出血：10～15IU/k

13、g中度出血：20～30IU/kg重度出血：40～50IU/kg補(bǔ)充纖維蛋白原：成年人的常規(guī)劑量為8-10袋/次,補(bǔ)充內(nèi)源性凝血因子，糾正凝血功能紊亂 穩(wěn)定紅細(xì)胞膜，加強(qiáng)其在體內(nèi)的免疫功能 促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞的吞噬功能 補(bǔ)充和調(diào)節(jié)Slit2蛋白分泌，穩(wěn)定溶酶體膜 穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境,冷沉淀治療感染的作用機(jī)制,惡性腫瘤與凝血,惡性腫瘤病人凝血功能紊亂，常處于高凝狀態(tài)，易形成靜脈血栓、動脈血栓和血栓性靜脈炎高凝狀態(tài)促進(jìn)腫瘤的

14、生長和轉(zhuǎn)移，與患者的預(yù)后有著密切關(guān)系,惡性腫瘤與凝血,大量組織因子活化了凝血途徑纖維蛋白原的分解及纖溶系統(tǒng)受到抑制抑制凝血途徑激活、降低纖維蛋白原濃度是治療腫瘤患者的重要措施預(yù)防性使用抗凝藥物可以明顯改善預(yù)后,惡性腫瘤與冷沉淀,冷沉淀含有大量的纖維蛋白原及其他凝血因子，激活凝血功能，處于高凝狀態(tài)的惡性腫瘤患者應(yīng)慎用當(dāng)腫瘤患者發(fā)生大出血時(shí)，應(yīng)根據(jù)凝血功能檢測結(jié)果補(bǔ)充凝血因子，用量宜偏小，止血即停用,凝血因子制品的缺陷,半衰期短，F(xiàn)

15、Ⅷ：8-12h，F(xiàn)IX：18-24h，rFⅦa：2-4h需要多次輸入，容易產(chǎn)生中和抗體，從而影響療效，甚至導(dǎo)致輸注無效血栓形成輸血不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、溶血反應(yīng),凝血因子制品的研究進(jìn)展,近年來，隨著基因及蛋白技術(shù)的不斷突破，凝血因子制品也得到了很大的改進(jìn)對氨基酸序列的修飾，防止凝血因子在體內(nèi)迅速降解蛋白融入技術(shù)延長凝血因子的半衰期,凝血因子制品的研究進(jìn)展,,需要藥劑科同仁重點(diǎn)支持,AT-Ⅲrh-FⅦ凝血酶原復(fù)合物