理想抗凝藥物我們一直在追求

1、新型抗凝藥物研究展望,北京大學(xué)人民醫(yī)院 李玉珍,靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓（DVT）、肺栓塞（PE），是繼缺血性心臟病和卒中之后位列第三位的心血管疾病。在醫(yī)院所有死亡病例中，VTE約占10%，歐盟6國(guó)，每年癥狀性VTE發(fā)生總數(shù)100萬，死亡病例數(shù)超過艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的總和。美國(guó)死亡病例超過29.6萬/年，致死性PE在死亡前確診不到50%。國(guó)際上相關(guān)指南已將預(yù)防VTE列為降低住院患者死亡率最

2、重要的策略之一。,,,高凝狀態(tài),惡性腫瘤妊娠和圍產(chǎn)期雌激素治療創(chuàng)傷或下肢、髖部、腹部或骨盆手術(shù)炎性腸道疾病腎病綜合征膿毒血癥易栓癥,,血管壁損傷,創(chuàng)傷或手術(shù)靜脈穿刺術(shù)化學(xué)刺激心臟瓣膜疾病或瓣膜置換術(shù)動(dòng)脈粥樣硬化癥留置導(dǎo)管,,循環(huán)淤滯,房顫左心室功能障礙活動(dòng)受限或癱瘓靜脈機(jī)能不全或靜脈曲張腫瘤、肥胖或妊娠造成的靜脈閉塞,維柯氏三角，顯示了血流異常（循環(huán)淤滯）、血管壁異常（血管壁損傷）以及凝血因子異常（高凝狀

3、態(tài)）在靜脈血栓栓塞癥發(fā)生中的作用,VTE發(fā)生的危險(xiǎn)因素,手術(shù)操作破壞血管壁 手術(shù)造成血流阻斷 術(shù)后限制活動(dòng)引起患者靜脈血流淤滯 大面積損傷造成凝血系統(tǒng)應(yīng)激性改變,骨科大手術(shù)成人患者中VTE的發(fā)生率,各種凝血因子的生理作用及病理表現(xiàn),Ⅻ Ⅻa

4、 Ⅺ Ⅺa Ⅲ Ⅸ Ⅸa

5、 Ⅶa Ⅶ Ca2+ Ⅷ Ⅹ Ⅹa Ⅴ Ca2+ Ⅱ Ⅱa

6、 (凝血酶原) (凝血酶) 纖維蛋白原 纖維蛋白,,,,,,,,,,,,,,,肝素對(duì)凝血因子的抑制作用,內(nèi)在凝血途徑,外在凝血途徑,抗凝血酶Ⅲ（AntithrombinⅢ,ATⅢ） 蛋白質(zhì)C (Protein C ,抗凝蛋白C) ATⅢ 由肝細(xì)胞合成，為絲氨酸蛋白酶

7、抑制劑.結(jié)構(gòu)中含精氨酸殘基，作用于以絲氨酸為活性中心的凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa和Ⅻa，與活性中心的絲氨酸殘基以1:1形式結(jié)合為復(fù)合物，使其失活，產(chǎn)生抗凝,抗凝物質(zhì),抗凝藥物的發(fā)展簡(jiǎn)史,Alban. Eur J Clin Invest 2005,,有效、安全、方便,1930s,1940s,1980s,1990s,2000s,普通肝素: 多個(gè)作用靶點(diǎn)，注射,VKAs: 多個(gè)作用靶點(diǎn)，口服,LMWHs: 多個(gè)作用靶點(diǎn)，皮下注射,直接凝血

8、酶抑制劑: 單個(gè)靶點(diǎn)，口服和注射,間接Xa因子抑制劑:雙靶點(diǎn)，注射,直接Xa因子抑制劑單個(gè)靶點(diǎn)，口服,現(xiàn)在,DTIs, direct thrombin inhibitors（直接凝血酶抑制劑）,,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接Xa抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa +

9、IIa(Xa > IIa),低分子肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制劑,2008,30年代普通肝素進(jìn)入臨床應(yīng)用,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,普通肝素抗凝機(jī)制,外源性凝血途徑,,,,,,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,,,VIIa,,Douglas B.Cines.Ch

10、est 1986;89;420-426,肝素,組織因子,抗凝血酶III,內(nèi)源性凝血途徑,11,普通肝素并非臨床的最佳選擇,,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接Xa抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa),低分子肝素,1980s,II, VII,

11、 IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制劑,2008,40年代華法林進(jìn)入臨床,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,華法林并非臨床的最佳選擇,,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接Xa抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + X

12、a + IIa(Xa > IIa),低分子肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制劑,2008,80年代低分子肝素進(jìn)入臨床,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,低分子肝素抗凝機(jī)制,外源性凝血途徑,,,,,,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,,,VIIa,,Douglas B.Cine

13、s.Chest 1986;89;420-426,肝素/LMWH,組織因子,抗凝血酶III,內(nèi)源性凝血途徑,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=2~4:1),低分子肝素抗凝機(jī)制,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol

14、 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,17,低分子肝素并非臨床的最佳選擇,臨床急需新型、口服抗凝藥物…,理想抗凝藥物的特點(diǎn),口服療效可預(yù)測(cè)治療窗寬固定劑量無需監(jiān)測(cè)

15、與食物、藥物相互作用小,新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足…,新型抗凝藥物的研發(fā),外源性凝血途徑,,,,,,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,VIIa,,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,組織因子,內(nèi)源性凝血途徑,Xa因子－理想的作用靶點(diǎn),Xa因子抑制劑只是減少凝血酶（IIa因子）的產(chǎn)生，而不會(huì)影響已經(jīng)生成的凝血酶，因此不會(huì)影響初級(jí)止

16、血功能。一分子Xa因子會(huì)催化產(chǎn)生1000分子的凝血酶。理論上講，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更強(qiáng)的抗凝作用。Xa因子作用單一（促凝和促炎），而凝血酶作用復(fù)雜（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。從理論上講，抑制凝血酶比抑制Xa因子具有更多抗凝以外的不確定的多效性。Xa因子抑制劑有更寬的治療窗。,McCart. Ann Pharmacotherap 2002;36:1042–57,Esmon, ISTH 2005,Ieko et a

17、l. J Thromb Haemost 2004;2:612,80年代磺達(dá)肝癸鈉發(fā)現(xiàn),,1981-82 特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點(diǎn),,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接Xa抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa),低分子肝素,19

18、80s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制劑,2008,2002年磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)入臨床,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,磺達(dá)肝癸鈉：間接Xa因子抑制劑,磺達(dá)肝癸鈉抗凝機(jī)制,外源性凝血途徑,,,,,,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,VIIa,,Douglas B.Cines.Chest 1986;89

19、;420-426,組織因子,內(nèi)源性凝血途徑,,戊糖,抗凝血酶III,,,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性,戊糖分子量1728d只有抗Xa活性,磺達(dá)肝癸鈉作用機(jī)制示意圖,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2)

20、:137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,磺達(dá)肝癸鈉,借助抗凝血酶間接抑制Xa因子 －只抑制游離的Xa因子皮下注射臨床試驗(yàn)中,血小板減少癥發(fā)生率與依諾肝素相當(dāng)(2–4.9% vs. 3

21、–5.3%)無需進(jìn)行凝血功能監(jiān)測(cè)與依諾肝素相比：磺達(dá)肝癸鈉預(yù)防骨科大手術(shù)后VTE的療效優(yōu)于依諾肝素或與依諾肝素相當(dāng)可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)在單個(gè)研究中，磺達(dá)肝癸鈉組的出血事件發(fā)生率有增加趨勢(shì)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異在薈萃分析中，磺達(dá)肝癸鈉組大出血事件發(fā)生率要高于依諾肝素組 (2.7% Vs.1.7%,P=0.008),1.Arixtra®. Summary of product characteristics2

22、.Turpie AG, et al. Arch Intern Med. 2002;162:1833-1840.3.Drugs 2004;64(14):1575-1596.,,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接Xa抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa >

23、 IIa),低分子肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制劑,2008,2004年希美加群進(jìn)入臨床,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,2006年因?yàn)楦闻K毒性而撤市,2008年達(dá)比加群 — 直接IIa抑制劑,達(dá)比加群Dabigatran,,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纖維蛋白,纖維蛋白原,,,,

24、,,,,,,,達(dá)比加群與依諾肝素相比預(yù)防VTE的療效及安全性均相似,達(dá)比加群III期臨床試驗(yàn)的匯集分析RE-MODEL: 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù); 40 mg 依諾肝素 一日一次RE-MOBILIZE: 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù): 依諾肝素 30 mg 一日兩次 RE-NOVATE: 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù); 40 mg 依諾肝素 一日一次,Data from Wolowacz SE et al. Thromb Haemost 2009;101:77–8

25、5.,*Random effects analysis,,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接Xa抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa),低分子肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa

26、,口服直接Xa抑制劑,2008,2008年利伐沙班進(jìn)入臨床,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纖維蛋白,纖維蛋白原,,,,,,,,,,,利伐沙班Rivaroxaban,,利伐沙班—直接Xa因子抑制劑,利伐沙班：第一個(gè)口服直接Xa因子抑制劑,商品名：拜瑞妥（Xarelto®) 通用名：利伐沙班（Rivaroxaban) 特

27、異性、競(jìng)爭(zhēng)性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游離的、纖維蛋白結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原酶復(fù)合物的Xa因子對(duì)血小板聚集無直接作用，不會(huì)影響止血過程,Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:5900–8; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514–21.,,,噁唑烷酮(母核）,5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-

28、4-嗎啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰胺,人Xa因子與利伐沙班的復(fù)合物,,,利伐沙班具有可預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì),生物利用度高 (10mg，接近100%)快速起效（給藥后2－4小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值）平均終末半衰期 7－11小時(shí)（≥60歲老年人：11－13小時(shí)）與藥物之間相互作用小雙通道排泄1/3以原型從腎臟排泄 2/3 以無活性代謝物從肝臟代謝（利伐沙班為CYP3A4 及P－gp的底物）多次給藥后無蓄積

29、無主要或活性代謝物不受食物影響無需凝血功能監(jiān)測(cè),Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; Clin Pharmacol Ther 2005; Blood 2006; Weinz et al. ISSX 2004,NSAIDs, non-steroid anti-inflammatory drug,利伐沙班具有可預(yù)測(cè)的藥效學(xué)性質(zhì)（I、II期臨床研究）,在健康人群和骨科大手術(shù)的患者中，利伐沙班

30、血藥濃度和凝血酶原時(shí)間的關(guān)系是一致的,健康人群 (I期),骨科大手術(shù)患者（ II期）,利伐沙班血藥濃度 (µg/l),,,,,,,,,,,,0,100,200,300,400,500,600,700,800,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

31、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,利伐沙班血藥濃度(µg/l),,,,,,,,,0,100,200,300,400,500,600,凝血酶原時(shí)間 (s),,,,,,,,0,10,20,30,40,50,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

32、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; Graff et al. J Clin Pharmacol 20

33、07; Mueck et al. Clin Pharmacokinet 2008,利伐沙班對(duì)Xa因子活性的抑制呈劑量依賴性，導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)和抑制凝血酶的產(chǎn)生利伐沙班的血藥濃度與藥效學(xué)作用密切相關(guān)，也就是延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間和抑制凝血酶產(chǎn)生,凝血酶原時(shí)間 (s),利伐沙班可以固定劑量給藥,基于I、II期臨床研究，利伐沙班在下列人群中無需調(diào)整劑量：年齡( 研究范圍：18–94 歲)性別體重 (研究范圍 ：37–173 kg

34、 )輕－中度腎功能損害 (50–80 ml/min, 輕度損害; 30–49 ml/min, 中度損害)輕度肝損 (Child–Pugh A),Kubitza et al. J Clin Pharmacol 2006; Blood 2006; Halabi et al. Blood 2006; Mueck et al. Clin Pharmacokinet 2008,利伐沙班能否與其他藥物聯(lián)用？,下列藥物全身應(yīng)用時(shí)，不推薦同時(shí)給

35、予利伐沙班：吡咯類抗真菌藥 -酮康唑 -伊曲康唑 -伏立康唑 -泊沙康唑HIV蛋白酶抑制劑拜瑞妥可與氟康唑謹(jǐn)慎地合并使用,拜瑞妥與下列藥物聯(lián)用，無有臨床意義的相互作用：乙酰水楊酸（500mg）萘普生（500mg）依諾肝素（40mg,單次）地高辛雷尼替丁阿托伐他丁氯吡格雷（300 mg負(fù)荷劑量，隨后75 mg維持劑量）克拉霉素（500mg, bid)紅霉素（500mg, ti

36、d),利伐沙班產(chǎn)品說明書,,利伐沙班RECORD III期系列臨床研究全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預(yù)防,全球12,734名患者，將利伐沙班10 mg每日一次與依諾肝素進(jìn)行了比較雙盲雙模擬，平行對(duì)照設(shè)計(jì),,全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班 10 mg 每日一次 5 周 vs依諾肝素 40 mg 每日一次 5 周,,全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班 10 mg 每日一次 5 周 vs依諾肝素 40 mg每日一次10–14 天，

37、隨后給予安慰劑,,全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班 10 mg 每日一次 10–14 天vs 依諾肝素 40 mg每日一次10–14 天,全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班 10 mg 每日一次 10–14 天vs 依諾肝素 30 mg 每日兩次10–14 天,4,2008年6月,2008年6月,,,,,,n = 4541,n = 2509,n = 2531,n = 3149,延長(zhǎng)療程方案,北美方案,主要療效終點(diǎn) – 復(fù)合終點(diǎn)：所有DV

38、T (近端和/或遠(yuǎn)端）非致死性PE全因死亡,安全性終點(diǎn)：大出血臨床相關(guān)的非大出血,2008年6月,歐洲方案,延長(zhǎng)療程vs短期療程方案,2009年5月,直接Xa因子抑制劑（利伐沙班）,低分子肝素（依諾肝素）,預(yù)防全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥（VTE）的療效：,顯著優(yōu)于,1.New England Journal of Medicine 2008;358(26):2765-2775.2. Lancet 2008:

39、372:31-39.3. New England Journal of Medicine 2008;358(26):2776-2786.4. Lancet 2009 May,研究結(jié)果,與依諾肝素相比:全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)RECORD 1中，利伐沙班使主要療效終點(diǎn)－所有VTE的相對(duì)危險(xiǎn)度下降70％（P<0.001)1RECORD 2中，利伐沙班使主要療效終點(diǎn)－所有VTE的相對(duì)危險(xiǎn)度下降79％（P<0.0001)2全膝

40、關(guān)節(jié)置換術(shù)RECORD 3中，利伐沙班使主要療效終點(diǎn)－所有VTE的相對(duì)危險(xiǎn)度下降49％ （P<0.001)3RECORD 4中，利伐沙班使主要療效終點(diǎn)－所有VTE的相對(duì)危險(xiǎn)度下降31.4％（P=0.012)4,RECORD研究結(jié)果表明：利伐沙班組出血事件發(fā)生率與依諾肝素組相當(dāng)，均很低無利伐沙班導(dǎo)致肝臟損傷的證據(jù)利伐沙班組心血管事件發(fā)生率非常低，與依諾肝素組相當(dāng),利伐沙班安全性與依諾肝素相當(dāng),利伐沙班廣泛的臨床研發(fā)計(jì)劃

41、（全球?qū)⒂谐^6萬例患者參與）,總結(jié),傳統(tǒng)的抗凝藥物由于自身的局限性而并非臨床最佳選擇臨床急需新型、療效可預(yù)測(cè)的口服抗凝藥物利伐沙班是全球第一個(gè)口服直接Xa因子抑制劑，具備理想抗凝藥物的特點(diǎn)：口服，一天一次起效快速（給藥后2－4小時(shí)達(dá)到血藥濃度峰值）固定劑量生物利用度高（10mg，生物利用度接近100％）治療窗寬無需監(jiān)測(cè)與食物、藥物相互作用小預(yù)防全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的療效顯著優(yōu)于依諾肝素，而安全性與依諾肝素相