重癥院內(nèi)獲得性肺炎和抗生素選擇

1、重癥院內(nèi)獲得性肺炎和抗生素選擇,浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院ICU崔巍,院內(nèi)獲得性肺炎流行病學,占所有院內(nèi)感染15-20%機械通氣病人發(fā)生率明顯增高（危險性增高21倍）發(fā)生250,000-300,000例次/年死亡20,000-30,000例/年（占醫(yī)院內(nèi)死亡總數(shù)15%）住院天數(shù)延長1-2周增加醫(yī)療費用12-20億美元/年,院內(nèi)獲得性肺炎微生物學,55-85%由G-菌引起?綠膿桿菌、腸桿菌屬、不動桿菌20-3

2、0%由G+菌引起?金葡菌40-60%患者存在多重病原菌感染ICU病房接受機械通氣治療患者?綠膿桿菌和不動桿菌多見，30-50%，且多重耐藥,院內(nèi)獲得性肺炎發(fā)生時間,早發(fā)型入院4天之內(nèi)發(fā)生耐藥性少見流感嗜血桿菌肺炎鏈球菌MRSA,遲發(fā)型入院4天后發(fā)生耐藥性強綠膿桿菌腸桿菌不動桿菌,危險因素不可控制,病人相關(guān)-營養(yǎng)低下，低蛋白血癥-高齡-ARDS，慢性肺疾患-氣道保護能力下降-昏迷，燒傷，創(chuàng)傷

3、-嚴重合并癥-免疫狀態(tài)低下 腫瘤、糖尿病,治療相關(guān)-輸血>4u-顱內(nèi)壓監(jiān)測-MV>2d，PEEP-重新插管-曾使用抗生素治療-機械通氣時間長-ICU入住時間長-外科手術(shù)-免疫抑制劑治療,危險因素不可控制,病人相關(guān)-營養(yǎng)低下，低蛋白血癥-高齡-ARDS，慢性肺疾患-氣道保護能力下降-昏迷，燒傷，創(chuàng)傷-嚴重合并癥-免疫狀態(tài)低下 腫瘤、糖尿病,治療相關(guān)-輸血>4u-顱內(nèi)壓監(jiān)測-M

4、V>2d，PEEP-重新插管-曾使用抗生素治療-機械通氣時間長-ICU入住時間長-外科手術(shù)-免疫抑制劑治療,危險因素可控制,病人相關(guān)-胃內(nèi)細菌定植，pH↑-大量誤吸-吸煙-上呼吸道感染-口咽部G-桿菌定植-營養(yǎng)狀態(tài)低下 營養(yǎng)方式 早期營養(yǎng),治療相關(guān)-H2阻滯劑，制酸劑-氣管內(nèi)插管-動靜脈置管-肌松劑、鎮(zhèn)靜劑-頻繁更換管路、冷凝水-鼻胃管-仰臥位-曾使用抗生素治療-胃腸外營養(yǎng)-糖皮質(zhì)

5、激素,危險因素可控制,病人相關(guān)-胃內(nèi)細菌定植，pH↑-大量誤吸-吸煙-上呼吸道感染-口咽部G-桿菌定植-營養(yǎng)狀態(tài)低下 營養(yǎng)方式 早期營養(yǎng),治療相關(guān)-H2阻滯劑，制酸劑-氣管內(nèi)插管-動靜脈置管-肌松劑、鎮(zhèn)靜劑-頻繁更換管路、冷凝水-鼻胃管-仰臥位-曾使用抗生素治療-胃腸外營養(yǎng)-糖皮質(zhì)激素,,,,,,發(fā)病機制,交叉感染（手、手套）,器械消毒不嚴格,水或溶液受污染,,,,,口咽部細菌寄植,胃內(nèi)細菌寄植,霧

6、化吸入,返流誤吸,氣道吸入,肺部防御功能受損,菌血癥,,,,,,,,,,院內(nèi)獲得性肺炎危險因素,口腔分泌物吸入?插管、解剖結(jié)構(gòu)改變、神經(jīng)肌肉疾病咳嗽反射減弱?疼痛、無力、手術(shù)后大量G-菌定植?曾經(jīng)抗生素治療、營養(yǎng)狀態(tài)低下霧化設(shè)備、呼吸治療設(shè)備污染,院內(nèi)獲得性肺炎危險因素（1）,長時間機械通氣（>48小時）,院內(nèi)獲得性肺炎預防,喂食?避免返流和誤吸呼吸治療設(shè)備?清潔、殺菌、消毒宣教?術(shù)前病人疼痛控制?

7、使用鎮(zhèn)痛劑以免呼吸功能和咳嗽反射受抑制,重癥院內(nèi)獲得性肺炎定義,院內(nèi)獲得性肺炎嚴重程度分組,病情嚴重程度,輕-中度,重 度,危險因素,危險因素,無,有,無,有,任何時間,任何時間,任何時間,晚發(fā)型,早發(fā)型,第Ⅰ組,第Ⅱ組,第Ⅰ組,第Ⅲ組,第Ⅲ組,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,病情嚴重程度,一般狀態(tài)較好，早發(fā)性發(fā)病(入院≤5天、機械通氣≤4天)，無高危因素，生命體征穩(wěn)定，器官功能無明顯異常。,輕、中度,病情嚴重程

8、度,①意識障礙。 ②呼吸頻率>30次/min。 ③PaO2<60 mm Hg、PaO2/FiO2<300，需行機械通氣治療。 ④血壓<90/60 mm Hg。 ⑤胸片顯示雙側(cè)或多肺葉受累，或入院48 h內(nèi)病變擴大≥50%。 ⑥少尿：尿量<20 ml/h，或<80 ml/4 h，或急性腎功能衰竭需要透析治療。,重度,病情嚴重程度,晚發(fā)性發(fā)病(入院>5天、機械通氣>4天)和存在高危因

9、素者，即使不完全符合重癥肺炎規(guī)定標準，亦視為重癥。,第Ⅰ組,第Ⅱ組,第Ⅲ組,經(jīng)驗性治療,輕、中癥NP,*：不包括具有抗綠膿桿菌活性頭孢菌素,經(jīng)驗性治療,重癥NP,院內(nèi)獲得性肺炎經(jīng)驗性治療,臨床適應征─危重病感染和嚴重感染抗生素選擇─全面覆蓋可能的病原體依據(jù)原發(fā)病及本院耐藥狀況監(jiān)測結(jié)果選擇針對G-桿菌碳青霉烯類抗假單胞菌頭孢類與喹諾酮類或氨基甙類合用涂片革蘭染色涂片見G+菌應加用萬古霉素ICU中涂片發(fā)現(xiàn)G+球菌與培養(yǎng)金葡菌

10、陽性率高度相關(guān)MRSA比例高,院內(nèi)獲得性肺炎經(jīng)驗性治療,Leroy O, et al. Impact of adequacy of initial antimicrobial therapy on the prognosis of patients with ventilator-associated pneumonia. Intensive Care Med. 2003 Sept 12,抗生素初始治療,死亡率（%）,VAP和機械通

11、氣時間的相關(guān)性,Fagon JY .Am Rev Respir Dis 1989;139(4):877-84,MV時間（天）,VAP發(fā)生率（%）,ARDS并發(fā)VAP死亡率更高,死亡率,院內(nèi)獲得性肺炎經(jīng)驗性治療,Mortality(%),經(jīng)驗性抗生素使用的原則,及時、足量、廣譜/聯(lián)合,抗生素覆蓋不足是影響預后的獨立危險因素,147例(29.9%)覆蓋不足，病死率61.9%;覆蓋足夠組病死率28.4%；相對危險度(RR)2.18,95%C

12、I 1.77-2.69;P<0.001多因素回歸分析表明：覆蓋不足是決定預后的獨立危險因素。,美國圣路易斯華盛頓大學附屬Barnes-Jewish醫(yī)院1997-1999年492例血源感染被評價,Ibrahim EH, et al. Chest 2000,118:146,抗生素覆蓋不足組病死率明顯高于足夠組,根據(jù)細菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果評價抗生素覆蓋足夠與否。標本包括經(jīng)氣管吸引或咳痰，血或胸水、BAL或PSB，定量培養(yǎng)；可供評價430

13、例次，其中214例次更換抗生素，更換指征：未覆蓋分離菌(62.1%)、治療失敗 (36.0%)、治程中出現(xiàn)細菌耐藥(6.5%)、其他（11.7%）；病死率：足夠組16.2% Vs 不足組24.7% (p=0.04)。,西班牙：ICU內(nèi)530例565次NP(91.9%接受MV),Alvarez L. et al. Intensive Care Med.1996,抗生素覆蓋不足組病死率明顯高于足夠組,全部病例行BAL，49.2%細菌陽性。

14、細菌培養(yǎng)陽性和陰性患者的病死率無差別，盡管陽性組大多數(shù)病人隨后根據(jù)BAL培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整治療，給予了足夠抗菌藥物；病死率(71.4% v.s 69.6%, p=0.899);治療不足的原因大多與耐廣譜頭孢菌素GNB (ESBL etc.)和MRSA的存在有關(guān)；BAL陽性者其病原體與先期接受抗生素治療與否無關(guān)(p>0.05);病死率：足夠組37.5% v.s 不足組91.2% (p<0.01)。,南美洲：內(nèi)、外科ICU132

15、例VAP,Luna et al. Chest.1996,最常見病原體和最初經(jīng)驗性治療未覆蓋比率VRE (n=17, 100%)CoNS (n=96, 21.9%) MRSA (n=46, 32.6%)念珠菌屬 (n=41, 95.1%)銅綠假單胞菌 (n=22, 10%)結(jié)論：最初經(jīng)驗性治療覆蓋不足組與覆蓋足夠組比較，病死率明顯增高。,如經(jīng)驗性初治方案覆蓋不足，即使根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果來變更不恰當?shù)某踔畏桨?，其死亡風險仍比選用足夠覆

16、蓋的初治方案有所增加,耐藥菌感染是導致VAP病人死亡率高的重要因素,VAP的危險病原菌主要是高度耐藥菌，包括：銅綠假單胞菌不動桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌等銅綠假單胞菌和不動桿菌所致VAP的病死率可高達87%，而其他細菌所致VAP的病死率相對較低，為55%革蘭陽性菌中，MRSA或MSSA引起的VAP，病死率分別為86%和12%，MRSA所致VAP的死亡危險性比MSSA所致者高20.7倍,Chastre J, Fagon JY. Ve

17、ntilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2000; 165: 867–903,VAP的常見病原菌,最常見的革蘭陰性菌是銅綠假單胞菌，占25%左右最常見的革蘭陽性菌為葡萄球菌，占22%左右，其中多數(shù)為MRSA,Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care M

18、ed 2000; 165: 867–903,VAP病原菌分布,Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2000; 165: 867–903,支氣管鏡檢技術(shù)檢出的VAP病原菌；數(shù)據(jù)來自24項研究1689例次VAP共2490株細菌,新型致病菌,革蘭陰性桿菌ESBLs產(chǎn)Bush I 型酶的：克雷伯氏菌大腸桿菌綠膿桿

19、菌腸桿菌屬細菌（產(chǎn)氣陰溝腸桿菌）沙雷氏菌不動桿菌（鮑曼不動桿菌）,腸桿菌VREMRSA艱難梭菌耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP)耐喹諾酮 淋球菌，大腸桿菌綠膿桿菌,綠膿桿菌,—危重癥感染的主要致病菌之一,下列病人中寄生率大于50％ 灼傷病人的皮膚 氣管切開病人下呼吸道 腫瘤化療病人的消化道 重癥胰腺炎病人消化道 粒缺48小時后，75％患者消化道,綠膿桿菌住院病人攜帶率明顯上升,天然防御屏障受損 皮膚粘膜

20、受損 留置導尿 氣管切開免疫功能缺陷 主要是體液免疫（IgG、IgM）,綠膿桿菌屏障受損和免疫缺陷條件可致病,發(fā)生率 占院內(nèi)感染的9.1 % 占嚴重感染的20%，新生兒敗血癥達25% 占住院病人革蘭陰性菌感染的11.4% 占院內(nèi)獲得性肺炎的10 % 占免疫缺陷者感染的10 %,微生物基地8年監(jiān)測英國醫(yī)院內(nèi)分離的綠膿桿菌的流行病學，發(fā)生頻率，和抗生素的敏感性情況,綠膿桿菌持續(xù)向臨床發(fā)起挑戰(zhàn),死亡率10年來無顯著改變

21、肺炎中，死亡率可達43%(Fagon等1989)。如有菌血癥，死亡率高達70%(Mandell等1993)。 中性粒細胞低下者，患有綠膿桿菌膿毒癥的病人可在48小時內(nèi)死亡。,微生物基地8年監(jiān)測英國醫(yī)院內(nèi)分離的綠膿桿菌的流行病學，發(fā)生頻率，和抗生素的敏感性情況,綠膿桿菌感染死亡率居高不下,在普通病房綠膿桿菌的耐藥率沒有明顯增長 在ICU、灼傷病房中，綠膿桿菌耐藥率增長明顯，且不穩(wěn)定，尤其是 環(huán)丙沙星、氨曲南。 活性較高的仍是：

22、頭孢他啶、亞胺培南、阿米卡星等。,綠膿桿菌耐藥趨勢,滅活酶或鈍化酶 ─ 是其最重要的產(chǎn)酶株 染色體介導的C類β內(nèi)酰胺酶 可誘導的Ⅰ型酶 羧芐西林酶 氨基糖甙類鈍化酶（質(zhì)粒控制）藻酸鹽生物膜，抗生素的滲透性障礙釋放外分泌性顆粒，防御噬菌體攻擊,綠膿桿菌多種耐藥機制,CAZ、IMP、MEP在銅綠假單胞菌其耐藥機制可以不同?CAZ 主要是產(chǎn)酶?IMP 主要是OprD2孔蛋白的缺失?MEP 主要是主動泵出因

23、此一種藥物治療失效更換另一種藥物有可能成功,綠膿桿菌抗生素選擇,應當根據(jù)不同情況合理選擇應用抗生素。如果所在醫(yī)院或病房三代頭孢菌素耐藥嚴重，則應當限制其使用，實施輪換策略，換用新的、更敏感抗生素。抗生素控制或監(jiān)管策略： √限制不合理抗生素的使用 √優(yōu)化抗生素應用,綠膿桿菌抗生素選擇,1994-2001間10575株革蘭陰性菌的總耐藥趨勢,1994-2001間2125株綠膿桿菌的總耐藥趨勢,1

24、994-2001間1868株大腸桿菌的總耐藥趨勢,1994-2001間1409株肺炎克雷伯菌的總耐藥趨勢,1994-2001間902株陰溝腸桿菌的總敏感趨勢,1994-2001間411株嗜麥芽窄食單胞菌的總敏感趨勢,32個醫(yī)院 1994-2001年大腸桿菌及肺炎克雷伯菌產(chǎn)生ESBLs百分率,101 66,319 263,260 229,356 270,300 150,158 164,數(shù)字為株數(shù),%,浙醫(yī)二院2002年耐藥情況,浙醫(yī)二

25、院2002年耐藥情況,,6%--20%情況不是非常糟糕應該深入了解ESBLs的亞型中國的特點用中國的辦法來解決,我國ESBLs發(fā)生率,六種抗假單胞菌藥物的抗綠膿桿菌 的血清殺菌活性,Ref：Dan M. Chemotherapy 1995: 41:323-329,頭孢他定應用于抗綠膿桿菌,當前耐藥性升高情況下，頭孢他定對綠膿桿菌依然敏感，而此類細菌是各種重癥感染特別是重癥肺炎的最常見的病原體之一，頭孢他定是理想的目標治療藥物雖

26、然多數(shù)研究顯示頭孢他定等抗假單胞菌類廣譜抗生素，單藥治療重癥感染與聯(lián)合治療一樣有效，但在綠膿桿菌、不動桿菌、合并厭氧菌感染時仍主張聯(lián)合治療,三代頭孢菌素在腸桿菌科細菌中存在交叉耐藥。一種三代頭孢菌素治療失效時不要更換另一種三代頭孢菌素，但在銅綠假單胞菌是例外。故若疑有銅綠假單胞菌感染，換為頭孢他定是合理的CAZ、IMP、MEP在銅綠假單胞菌其耐藥機制可以不同： CAZ 主要是產(chǎn)酶 IMP 主要是OprD2

27、孔蛋白的缺失 MEP 主要是主動泵出 因此一種藥物治療失效更換另一種藥物有可能成功,頭孢他定應用于抗綠膿桿菌,應當根據(jù)不同情況合理選擇應用頭孢他定。如果所在醫(yī)院或病房三代頭孢菌素耐藥嚴重，則應當限制其使用，實施輪換策略，換用新的、更敏感抗生素，待頭孢他定敏感性恢復后仍有可能重新使用。抗生素控制或監(jiān)管策略： √限制不合理抗生素的使用 √優(yōu)化抗生素應用,頭孢他定應用于抗綠膿桿菌,

28、,Pathogen,Susceptible Pathogen,預防抗生素耐藥,細菌 v.s 抗生素,,S. aureus,,,,,,,,,抗生素耐藥機制（1）,抗生素靶位結(jié)構(gòu)改變，導致：抗生素結(jié)合力下降形成了阻止抗生素代謝的新的代謝通路,,,,抗生素靶位結(jié)構(gòu)改變,,,,,,,,,,,,微生物細胞內(nèi),細胞壁,靶位,結(jié)合,抗生素,,,,,抗生素通常和細菌細胞表面的特殊蛋白結(jié)合,抗生素靶位結(jié)構(gòu)改變,,,,,,,,,,,,,,,靶位改變,,

29、,改變了的位點：阻止結(jié)合,抗生素通常和細菌細胞表面的特殊蛋白結(jié)合,微生物細胞內(nèi),細胞壁,抗生素,抗生素耐藥機制（2）,抗生素攝取能力改變，導致：抗生素通透性下降反泵增加,,,,,,,,,,,,,,Porin蛋白通道進入細胞,,,,,,,抗生素經(jīng)細胞壁porin蛋白通道進入細胞內(nèi),微生物細胞內(nèi),細胞壁,抗生素,抗生素攝取能力改變通透性下降,,,,,,,,,,,,,,,,,,新Porin蛋白通道使抗生素無法進入細胞內(nèi),新Porin通

30、道進入細胞,微生物細胞內(nèi),細胞壁,抗生素攝取能力改變通透性下降,抗生素,,,,,,,,,,,,,,,,,,進入,進入,抗生素攝取能力改變反泵增加,抗生素經(jīng)細胞壁porin蛋白通道進入細胞內(nèi),微生物細胞內(nèi),細胞壁,Porin蛋白通道進入細胞,抗生素,,,,,,,,,,,,,,,,進入,出來,,,主動泵出,抗生素一進入體內(nèi)，就被細胞通過主動泵出的方法泵出細胞外,抗生素攝取能力改變反泵增加,微生物細胞內(nèi),細胞壁,Porin蛋白通道

31、進入細胞,抗生素,抗生素耐藥機制（3）,抗生素失去活性細菌獲得基因，可以編碼合成酶后使抗生素失活包括：?-內(nèi)酰胺酶氨基糖甙類鈍化酶氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶,抗生素失活,,,,,,,,,,,,,靶位,結(jié)合點,,,,酶,,,,,,,,,,,,,滅活酶使抗生素失活,,微生物細胞內(nèi),抗生素,細胞壁,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,酶結(jié)合,,,酶和抗生素結(jié)合,抗生素失活,靶位,結(jié)合點,酶,微生物細胞內(nèi),,抗生素,細胞壁,

32、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,抗生素破壞,抗生素變構(gòu)，無法結(jié)合,酶破壞抗生素或阻止與靶位結(jié)合,抗生素失活,細胞壁,靶位,微生物細胞內(nèi),抗生素,酶,,,Communication Between Providers,People,Procedures,VAP,Policies,Equipment & Devices,VAP surveillance rounds (observat

33、ional periods between IC and nurses),Physicians,Nurses,Intubation/Extubation,Cleaning & maintenance of ventilator & components,Definition of VAP,Oral & Dental Care,Cleaning of ventilator & devices,Closed

34、suction system, oral suction catheters, water, other suction devices, suction canisters/tubing,,,,,,,,,,,,,,Mechanical ventilator (Heated humidifier or HME),Tracheostomy devices,Closed suctioning,Use of H2 antagonists/su

35、cralfate,Handwashing,Filters,Pharmacists,Intubation/Extubation,Analysis of System Components Influencing the Occurrence of Ventilator-Associated Pneumonia,Nutritional Specialists,Nasogastric tubes,Placement & mainten

36、ance of nasogastric tube,,Respiratory Therapists,,,,,,,,,Handwashing,,Suctioning (closed/oral),,Oral Care,Vent circuits, filters,,,,Nebulizers,,Multidose vials,,Laryngoscopes,,Resuscitation bags,,Barrier equipment,Ventil

37、ator circuits,Tracheostomy care,Cleaning of laryngoscopes,Nebulizers,Suction canisters,Resuscitation bags,Placement and care of nasogastric tubes,,Enteral feeding,Weaning,Self-extubation,Semi-recumbent positioning,Relay

38、surveillance data to healthcare providers,Feedback from healthcare providers,,預防VAP的措施,吸除氣管導管氣囊上方的積液,,預防VAP的措施,預防VAP的措施,洗手、戴手套防止微生物的經(jīng)手傳播,預防VAP的措施,床頭搖高30°（有禁忌癥者除外）?所有插管病人?所有鼻飼病人減少革蘭陰性桿菌的返流和誤吸,預防V

39、AP的措施,只使用無菌水?口腔護理?營養(yǎng)管沖洗?鼻飼藥物?沖洗吸引導管自來水中可能含有假單孢菌,預防VAP的措施,避免胃內(nèi)容物過多 -減少鎮(zhèn)靜劑和抗膽堿能藥物 的應用 -鼻飼以后檢查胃液殘余量-使用促進胃動力藥物-必要時通過經(jīng)鼻空腸營養(yǎng)管給予喂食,無創(chuàng)通氣 NIPPVNon-Invasive

40、Positive Pressure Ventilation,預防VAP的措施,預防VAP的措施,經(jīng)口腔插管 經(jīng)鼻腔插管時間過長可能 導致院內(nèi)獲得性副鼻竇炎 的發(fā)生，從而引起VAP的 發(fā)生或加重持續(xù)氣管插管氣囊上方吸引,預防VAP的措施,嚴格消毒呼吸治療器具 -呼吸回路、

41、濕化器和熱 濕交換器 -霧化器 -吸引管,結(jié)論,NP是ICU的嚴重疾病，常導致住院時間延長、治療費用增加以及病死率增高近年來耐藥性增加很快，提出挑戰(zhàn)機械通氣時間過長是重要危險因素綠膿桿菌是治療最困難的病原體應重視對NP的預防措施以及抗生素治療以外的治療方法,結(jié)論,NP是ICU的嚴重疾病，常導致住院時間延長、治療費用增加以及病死