調(diào)節(jié)性t細(xì)胞與腫瘤

1、調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞(Treg) 與腫瘤,,,什么是Treg細(xì)胞？,Treg是指能識別靶細(xì)胞II型主要組織相容性復(fù)合體 (MHC II) 分子所提呈的T細(xì)胞受體 (T cell receptor ,TCR ) 抗原肽,并發(fā)揮一定免疫抑制功能的CD4+T細(xì)胞。,Treg細(xì)胞分類,天然Treg細(xì)胞（nTreg): 介導(dǎo)自身免疫耐受，防止自身免疫性疾病發(fā)生誘導(dǎo)性Treg細(xì)胞（iTreg) 抑制抗原特異性T細(xì)胞、B細(xì)胞、APC等的功能，

2、是負(fù)調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答的重要亞群,Treg細(xì)胞在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的作用,Treg細(xì)胞在腫瘤局部富集，通過免疫無能和免疫抑制兩大功能使腫瘤免疫逃逸，導(dǎo)致機(jī)體對腫瘤的免疫無應(yīng)答或免疫耐受，Treg在維持對自身成分免疫耐受的同時也阻止了機(jī)體對自體同源腫瘤細(xì)胞的免疫，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用,,腫瘤微環(huán)境中的趨化因子,將nTreg 趨化至腫瘤部。推測腫瘤微環(huán)境中也能誘生iTreg。腫瘤局部DC細(xì)胞不僅能誘生iTreg, 對胸腺來

3、源的天然 nTreg 還具有擴(kuò)增作用。腫瘤微環(huán)境中多種抑制性分子(TGF-β、COX 2、CD70、G alectin 1和 IDO 等)不僅影響樹突狀細(xì)胞的功能, 還能直接將 CD4+ CD25+Treg 轉(zhuǎn)化CD4+ CD25 +Foxp3+ Treg.,腫瘤局部 Treg 的產(chǎn)生主要存在 4條途徑,腫瘤微環(huán)境中Treg發(fā)揮免疫抑制作用的機(jī)制,分泌抑制性細(xì)胞因子抑制效應(yīng)細(xì)胞的功能通過顆粒酶和穿孔素殺傷效應(yīng)細(xì)胞通過調(diào)控樹突狀細(xì)胞

4、影響 Treg的分化和增殖通過干擾細(xì)胞代謝影響效應(yīng)細(xì)胞的功能 1、Treg與效應(yīng) T 細(xì)胞競爭并大量消耗IL-2, 導(dǎo)致微環(huán)境內(nèi) IL 2的缺乏, 進(jìn)而使效應(yīng) T 細(xì)胞生長受抑乃至凋亡。 2、Treg細(xì)胞表面高表達(dá)胞外酶 CD39與CD73 ，催化產(chǎn)生腺苷，腺苷可以與效應(yīng)性T細(xì)胞表面A2A受體結(jié)合發(fā)揮抑制和抗增殖效應(yīng)。 3、通過縫隙連接 ( gap junction)將大量cAMP轉(zhuǎn)移至效應(yīng)T細(xì)胞中

5、干擾效應(yīng)T細(xì)胞的代謝。,Treg與消化系統(tǒng)腫瘤,Sasada等在149例消化系統(tǒng)腫瘤患者及7例已腹膜播散轉(zhuǎn)移出現(xiàn)腹腔積液的患者中檢測其外周血CD4+ CD25+ Treg 細(xì)胞的數(shù)量，結(jié)果顯示與健康對照相比，胃癌患者外周血中Treg細(xì)胞的數(shù)目較高，而出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移者 Treg細(xì)胞數(shù)目最高；還發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)Treg細(xì)胞的水平越高，預(yù)后越差。,Characterization of CD4+CD25+T cells in peripheral

6、blood from a healthy donor and a patient with malignant disease,gastric carcinomaColorectal carcinoma,Survival of patients with gastric carcinoma, stratified by percentage of CD25+ cells among peripheral CD4+T cells.

7、,Treg與卵巢癌,Curie等 研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者的腫瘤組織及腹腔積液中Treg 細(xì)胞數(shù)目升高，與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，與腫瘤分期呈正相關(guān)。這些研究人員還運(yùn)用實(shí)時定量PCR技術(shù)檢測這些患者的Foxp3基因表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)Foxp3表達(dá)水平高提示預(yù)后差，無疾病進(jìn)展生存期短。,Treg與宮頸癌,Visser等研究發(fā)現(xiàn),在宮頸癌及其癌前病變患者外周血中,Treg含量增高,經(jīng)過化療或手術(shù)治療,1年后檢測Treg含量下降,Treg與非小細(xì)胞肺癌,W

8、oo等首次報道了非小細(xì)胞肺癌腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中Treg細(xì)胞比例上調(diào)，并且對T細(xì)胞的活化、增生產(chǎn)生了抑制作用。,Treg細(xì)胞與血液淋巴腫瘤,Wang等發(fā)現(xiàn)患者Treg細(xì)胞占外周血CD4+T細(xì)胞中的比例較正常對照者顯著增加，且細(xì)胞數(shù)目升高水平與患者的疾病進(jìn)程及預(yù)后有明顯的相關(guān)性。Marshall等首次發(fā)現(xiàn)在霍奇金淋巴瘤患者外周血及腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞中存在大量Treg細(xì)胞的現(xiàn)象。富含Treg細(xì)胞的腫瘤微環(huán)境能夠抑制腫瘤免疫反應(yīng)的，而不利于瘤

9、細(xì)胞一Rs (reed—sternberg)細(xì)胞的清除，使病情得以進(jìn)展。,針對 Treg的腫瘤治療策略,非特異性清除Treg ：如 Foxp3mRNA轉(zhuǎn)染的DCs、抗 CD25 單克隆抗體、針對CD25的免疫毒素等 。清除腫瘤特異性 Treg也將是一比較好的思路, 目前尚未見具體療法的報道?？刂?Treg的數(shù)量和功能：如通過阻斷 Treg細(xì)胞趨化相關(guān)的分子及其受體, 抑制Treg向腫瘤局部的趨化和聚集。,結(jié)語,Treg的研究極大地豐