肝臟受體的位置分布、配體與功能

1、肝臟受體的位置分布、配體與功能,講解：宋曉婷 動(dòng)醫(yī)091班,目 錄,受體的概述,肝臟受體的分類,致 謝,4,1,2,3,肝各種受體的介紹,受體的概述,概念 受體是細(xì)胞表面或亞細(xì)胞組分中的一種分子，可以識(shí)別并特異地與有生物活性的化學(xué)信號(hào)物質(zhì)（配體）結(jié)合，從而激活或啟動(dòng)一系列生物化學(xué)反應(yīng)，最后導(dǎo)致該信號(hào)物質(zhì)特定的生物效應(yīng)。,受體的主要特征 　1． 受體與配體結(jié)合的特異性這是受體的最基本特點(diǎn)，保證了信號(hào)傳導(dǎo)的正確性?！?/p>

2、　2． 高度的親和力 　3． 配體與受體結(jié)合的飽和性,受體的分類： 　　大多數(shù)藥物在體內(nèi)都是和特異性受體相互作用，改變細(xì)胞的生理生化功能而產(chǎn)生效應(yīng)。目前已經(jīng)確定的受體有30多種，根據(jù)受體存在的標(biāo)準(zhǔn)，受體可大致分為三類： 　　1．細(xì)胞膜受體：位于靶細(xì)胞膜上，如膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體、阿片受體等。 　　2．胞漿受體：位于靶細(xì)胞的胞漿內(nèi)，如腎上腺皮質(zhì)激素受體、性激素受體。 　　3．胞核受體：位于靶細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，如甲狀腺

3、素受體。,受體的分類： 　　另外也可根據(jù)受體的蛋白結(jié)構(gòu)、信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點(diǎn)將受體分為四類： 　　1．含離子通道的受體（離子帶受體）：如N-型乙酰膽堿受體含鈉離子通道。 　　2．G蛋白偶聯(lián)受體：M-乙酰膽堿受體、腎上腺素受體等。 　　3．具有酪氨酸激酶活性的受體：如胰島素受體。 　　4．調(diào)節(jié)基因表達(dá)的受體（核受體）：如甾體激素受體、甲狀腺激素受體等。 　　有些受體具有亞型，各種受體都有特定的分布部位核特定的

4、功能，有些細(xì)胞也有多種受體。,肝臟受體分類,膜受體,核受體,通過查閱資料，肝臟受體主要有以下幾種：,一、低密度脂蛋白受體(LDL-R),位置： 低密度脂蛋白受體(LDL-R)是一種跨膜糖蛋白，位于細(xì)胞表面被膜凹的漿膜部位，廣泛分布于人與動(dòng)物的各種細(xì)胞和組織，如肝細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，血管平滑肌細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，單核細(xì)胞及腎上腺、卵巢等。 配體： 成纖維細(xì)胞125I。 為了體外研究脂蛋白的細(xì)胞代謝和脂蛋白受體活性，早在1974

5、年Goldstein和Brown就建立了成纖維細(xì)胞125I標(biāo)記LDL的配體-受體結(jié)合分析法。,功能作用： LDL-R 主要是維持膽固醇水平正常，檢測LDL-R水平對(duì)于篩選人群中的FH患者和預(yù)防冠心病、心肌梗塞等具有重要意義。 低密度脂蛋白偏高的危害 ：斑塊形成動(dòng)脈粥樣硬化性　　如果血液中LDL-C濃度升高，它將沉積于心腦等部位血管的動(dòng)脈壁內(nèi)，逐漸形成動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊，阻塞相應(yīng)的血管。 引發(fā)多種疾病　　引起冠心病

6、、腦卒中和外周動(dòng)脈病等致死致殘的嚴(yán)重性疾病。 危機(jī)心臟　　LDL-C水平如果超出正常范圍時(shí)就會(huì)使心臟的危險(xiǎn)性增加。因此LDL-C常被稱為是“壞”膽固醇，降低LDL-C水平，則預(yù)示可以降低冠心病的危險(xiǎn)。,二、極低密度脂蛋白受體,位置：主要分布于心臟、肌骼肌、腦和脂肪等利用脂肪酸（FA）提供或貯存能量的組織中。 配體： VLDL、β-VLDL（β遷移率VLDL）、 IDL和CM殘粒。 功能：

7、 VLDL-R主要定位于脂肪組織和肌肉組織中，加快外周富含甘油三酯（TG）的脂蛋白的攝取，將其導(dǎo)向這些組織并提供FA。 VLDL-R對(duì)于含有ApoE且富含TG的脂蛋白顆粒的代謝非常重要。,極低密度脂蛋白受體（VLDL-R），是一種跨膜蛋白，位于細(xì)胞表面披有網(wǎng)格蛋白的小窩內(nèi)，是含有ApoE的脂蛋白顆粒等多種不同配體的受體。,三、高密度脂蛋白受體,位置：普遍存在于成纖維細(xì)胞、主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞等。配體：HDL

8、 、載脂蛋白AI 。 有研究者提出它與HDL或載脂蛋白AI 相互作用后,可促進(jìn)膽固醇的流動(dòng),但是Mck2night 等卻發(fā)現(xiàn)當(dāng)HBP mRNA 在細(xì)胞中過量表達(dá)時(shí),其產(chǎn)物缺乏HDL 結(jié)合活性,而且HBP 特異性抗體不能阻止HDL與HBP 的結(jié)合。 目前這些資料都不足以支持或排除HBP 具有HDL 受體功能的可能性,仍需進(jìn)一步的研究。,功能： 膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)是將外周細(xì)胞中過剩的膽固醇移出并轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟進(jìn)行轉(zhuǎn)化和

9、清除。此外,HBP 受體還在類固醇激素的合成中發(fā)揮作用,在合成類固醇激素有關(guān)的組織,如腎上腺皮質(zhì)、卵巢和睪丸組織HDL受體可介導(dǎo)膽固醇由HDL 流入細(xì)胞用以合成類固醇激素。,四、清道夫受體,清道夫受體配體廣泛，有：①乙?；蜓趸疞DL等修飾的LDL；②多聚次黃嘌呤核苷酸和多聚鳥嘌呤核苷；③多糖如硫酸右旋糖酐；④某些磷脂，如絲氨酸磷脂，但卵磷脂不是配體；⑤細(xì)菌脂多糖，如內(nèi)毒素等。,清道夫受體分布于胎盤，肝臟、脾臟等網(wǎng)狀內(nèi)皮系

10、統(tǒng)，腦組織也有Ⅰ型和Ⅱ型。 清道夫受體不僅在組織巨噬細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)有，在單核細(xì)胞分化由來的巨噬細(xì)胞侵入內(nèi)皮的過程中也見有該受體。,功能：,清道夫受體在粥樣斑塊形成機(jī)制中起有重要的作用；可清除血管壁過多脂質(zhì)；清除病菌毒素，攝取內(nèi)毒素多方面的功能。,五、去唾液酸糖蛋白受體(ASGP-R）,去唾液酸糖蛋白受體，又叫無涎酸糖蛋白受體,簡稱是數(shù)量豐富的一種異源低聚物的內(nèi)吞受體，主要存在于肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞，具有對(duì)糖的特異性。,ASGP-R受體配體有許多

11、，常見的是半乳糖 簇,并且對(duì)這些化合物與ASGPR的結(jié)合通過體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了分析。,利用ASGP-R的這一特性可以將一些外源的功能性物質(zhì)經(jīng)過半乳糖等“靶頭”修飾后，定向地轉(zhuǎn)入到肝細(xì)胞中發(fā)揮作用。因而ASGP-R在基因定向轉(zhuǎn)移、靶向藥物、臨床檢測等方面具有很高的應(yīng)用價(jià)值。,六、胰島素受體,胰島素-橋-膽固醇分子，是一種新型配體。此類新型配體的特點(diǎn)是利用膽固醇-PEG-胰島素偶聯(lián)物的脂溶性膽甾部分嵌入到陽離子脂質(zhì)體雙層分子中，使胰島素暴露

12、在脂質(zhì)體表面，從而可識(shí)別肝癌細(xì)胞表面的胰島素受體。 功能：識(shí)別和結(jié)合胰島素 ，是一個(gè)將藥物靶向?qū)氲礁渭?xì)胞的一個(gè)理想靶標(biāo)，可降低藥物對(duì)其他靶點(diǎn)毒副作用。,胰島素受體是存在于肝細(xì)胞膜上的一類特異性受體,屬于酪氨酸蛋白激酶受體家族 ,其亞基通過二硫鍵相連 ,形成異源四聚體 (αβ) 2 ，有α亞基和β亞基。,七、表皮生長因子受體 （ EGFR ）,表皮生長因子受體共有6種配體，表皮生長因子(EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子A(TGFA)、amphi

13、reguin、betacelluin(BTC)、heparin-binding EGF (HBEGF)和epiregulin(EPR)。,erbB-1廣泛分布于除血管組織外的上皮細(xì)胞膜上；erbB-2在正常人體腔上皮、腺上皮及胚胎中均有普遍的微弱表達(dá)；erbB-3在除造血系統(tǒng)外的多數(shù)部位有表達(dá)；erbB-4在除腎小球及周圍神經(jīng)外的所有成年組織均可檢測到其表達(dá)。,表皮生長因子受體(EGFR)是一種具有酪氨酸激酶活性的膜表面受體,其胞

14、內(nèi)區(qū)的3個(gè)亞區(qū)是其發(fā)揮酪氨酸激酶活性、介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵部位. EGFR 家族包括EGFR、C-erbB-2(HER-2)、C-erbB-3、C-erbB-4四個(gè)成員，均定位于細(xì)胞膜上。,功能：EGFR與腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡的抑制有關(guān)。EGFR的表達(dá)在惡性腫瘤的演進(jìn)中起重要作用。膠質(zhì)細(xì)胞、腎癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等組織中都有EGFR的表達(dá)，對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞瘤的研究發(fā)現(xiàn)EGFR的高表達(dá)主要與其基因

15、擴(kuò)增有關(guān)。 EGFR在腫瘤中的高表達(dá)還可能與活化后降解減少有關(guān)，,八、肝細(xì)胞生長因子受體（c-Met）,位置：主要由間質(zhì)細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）產(chǎn)生 。配體：肝細(xì)胞生長因子(HGF) ，HGF 可與c-Met 快速、可逆、可飽和、特異性、高親和度地結(jié)合，但只有完全結(jié)合才能產(chǎn)生HGF 作用時(shí)所有的生物學(xué)活性。功能：與多種癌基因產(chǎn)物和調(diào)節(jié)蛋白相關(guān)，參與細(xì)胞信息傳導(dǎo)、細(xì)胞骨架重排的調(diào)控，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、運(yùn)動(dòng)和轉(zhuǎn)移起關(guān)鍵作

16、用。,肝細(xì)胞生長因子（HGF)是一種多肽生長因子，具有促進(jìn)包括肝細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、造血細(xì)胞等多種類型細(xì)胞的生長、遷移和形態(tài)發(fā)生的作用. 它還參與多種細(xì)胞的增殖、遷移,對(duì)各類腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移有著重要的誘導(dǎo)作用.，具有酪氨酸激酶活性。,九、甘露糖受體,甘露糖受體屬于C型凝集素超家族成員，與病原體表面的糖類專一性結(jié)合的巨噬細(xì)胞表面受體，與補(bǔ)體激活的甘露糖結(jié)合凝集素途徑相關(guān)?,位置：廣泛分布于脾紅髓?淋巴結(jié)副皮質(zhì)及胸腺皮質(zhì)等特定組織的巨噬

17、細(xì)胞?在某些內(nèi)皮細(xì)胞亞群?氣管平滑肌細(xì)胞?視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞?腎血管系膜細(xì)胞?Kaposi肉瘤細(xì)胞?精子頂體細(xì)胞和腦小膠質(zhì)細(xì)胞等也發(fā)現(xiàn)有MR的表達(dá)?配體：SO4-4-N-乙酰半乳糖胺、SO4-3-N-乙酰半乳糖胺和SO4-3-半乳糖 。功能：可識(shí)別細(xì)胞表面或病原體細(xì)胞壁上的多種糖分子, 通過參與受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用和吞噬作用, 來維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定, 并將先天性免疫與后天免疫聯(lián)系起來, 組成機(jī)體的一種免疫防御系統(tǒng)。,十、雌激素受體 （E R

18、 ）,位置： ER分布廣泛，可位于細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核。經(jīng)典的核受體位于細(xì)胞核，其蛋白質(zhì)在翻譯后短暫位于胞漿，故可在細(xì)胞質(zhì)檢測到。 配體：ER的天然配體為雌二醇。 ER與雌激素結(jié)合前一般與HSP90結(jié)合在一起, ER與雌激素結(jié)合后被激活,導(dǎo)致其三維結(jié)構(gòu)或化學(xué)性質(zhì)發(fā)生變化!解離出HSP90，然后，ER再轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)以高親和力與靶DNA結(jié)合,以二聚體的形式誘發(fā)或抑制基本轉(zhuǎn)錄機(jī)制的裝配,從而調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄。,雌激素受體(estroge

19、n receptor, ER)雌激素受體屬于核受體超家族成員,是一類重要的核轉(zhuǎn)錄因子。,功能：在生殖系統(tǒng)、骨組織、心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的生理作用,是治療骨質(zhì)疏松和乳腺癌的重要藥物作用靶標(biāo)。,用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松和乳腺癌。,十一、肝X受體（LXRs）,,肝X 受體( liverX receptors, LXRs)屬于核受體家族成員，作為一種氧化型固醇激活的核受體, 參與可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝, 抑制炎癥基因表達(dá), 發(fā)揮抗動(dòng)

20、脈粥樣硬化作用。,位置：人體中的LXRs有兩種,但兩者分布不同,LXRA主要分布于肝臟、脂肪組織、腎、脾、小腸和巨噬細(xì)胞, 而LXRB在身體各組織中幾乎均有表達(dá)。 配體：1.生理性配體，包括葡萄糖和氧化甾醇。 其中氧化甾醇 包括24( S), 25-環(huán)氧膽固醇, 22( R)-羥基膽固醇, 24( S)-羥基膽固醇等, 非氧化甾醇類配體包括膽固醇生物合成的中間產(chǎn)物。 2.內(nèi)源性配體 ，有22( R

21、 )-羥化膽固醇、20 ( S)-羥化膽固醇、24 ( S )-羥化膽固醇、27-羥化膽固醇和24( S) , 25-環(huán)氧膽固醇。,功能：LXRs可調(diào)節(jié)一系列參與膽固醇吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、外流和分泌的基因表達(dá)。其激活產(chǎn)生效應(yīng): ( 1) 膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)( RCT)刺激膽固醇從細(xì)胞內(nèi)移除, 轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟, 合成膽汁酸排泄; ( 2)抑制小腸內(nèi)膽固醇的吸收; ( 3)抑制細(xì)胞合成和攝取膽固醇。從而維