缺血性卒中個體化抗血小板治療

1、,缺血性卒中個體化抗血小板治療,,,脂質(zhì)斑紋在10-20歲時即可發(fā)現(xiàn)，20-40歲后脂質(zhì)斑發(fā)展成纖維斑塊，最后形成動脈粥樣硬化斑塊，這一時期可有心絞痛、TIA和間歇性跛行，但在血栓形成以前多無癥狀，斑塊破裂后血小板活化 、聚集形成血栓，致缺血性腦卒中、心?；蜓苄遭赖取？寡“逯委熆深A(yù)防血栓形成 ，防止血管性事件的發(fā)生。,,,斑塊破裂,血小板活化,臨床神經(jīng)病學(xué)雜志.2000;13(4):247-248,血小板活化在動脈粥樣硬化血栓導(dǎo)

2、致缺血性卒中發(fā)生中有著重要作用,,Am J Med 1996;101:199-209,抗血小板藥物能有效抑制血小板的粘附聚集，從而降低血栓的形成風(fēng)險,,ASA/AHA=美國卒中協(xié)會/美國心臟協(xié)會ESO=歐洲卒中組織APSS=加拿大卒中協(xié)會 * 澳大利亞國家卒中基金會（NSF）,一致推薦,,*,1.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）.2011;3(3):84-932. Stroke. 2011;42:227-276

3、3. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 20084.2007 APSS Secondary Stroke Prevention5.National Stroke Foundation.Clinical Guidelines for Stroke Management 2010,所以，各國指南一致推薦——抗血小板治

4、療是卒中二級預(yù)防的重要組成部分,,,,,,1988年FDA批準(zhǔn)用于臨床的抗血小板藥物單用療效有限，增加劑量會增加出血危險,第一個噻吩吡啶類 1991年FDA批準(zhǔn)嚴(yán)重不良反應(yīng)：中性粒細(xì)胞減少、血栓性血小板減少性紫癜,,1998年FDA批準(zhǔn) 療效、安全性被廣泛證實,*普拉格雷（未在中國上市）*替格瑞洛（無卒中適應(yīng)征）,抗血小板治療藥物的演變,,,,,,,,,,西波克拉底已經(jīng)應(yīng)用富含水楊酸的柳樹皮治療“疼痛和發(fā)熱”,美國FDA批準(zhǔn)A

5、SA用于心肌梗死的預(yù)防,,公元前400年,,,,德國拜耳化學(xué)家霍夫曼首次合成了阿司匹林,美國醫(yī)生克萊文首次提出阿司匹林具有抗血小板作用，可以用于心肌梗死的預(yù)防,1985年,1983年,1980年,1977年,1971年,1948年,1897年,,美國FDA批準(zhǔn)ASA用于腦梗死/短暫性腦缺血發(fā)作的預(yù)防,,《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了第一個證實ASA降低心肌梗死危險的研究,,1977年《卒中》雜志發(fā)表了第一個證實ASA預(yù)防腦梗死的隨機、雙盲、

6、安慰劑對照研究,,英國藥理學(xué)家約翰·文首次揭示阿司匹林的作用機制,,,阿司匹林時間簡史,,這兩項研究奠定了阿司匹林在缺血性卒中急性期治療中的循證醫(yī)學(xué)地位,抗血栓臨床試驗協(xié)作組（ATC）薈萃分析，是迄今為止最大的薈萃分析之一,,大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)確立了阿司匹林在缺血性卒中一級、二級預(yù)防及急性期治療中的地位,1997年的Lancet雜志上發(fā)表了兩項大型隨機臨床對照研究國際卒中試驗(IST試驗)和中國急性卒中試驗(CAST試驗）,A

7、lgra and van Gijn (1996) J Neurol Neurosurg Psychiatr 60: 197-199,13%,,,,10項研究的薈萃分析,ASA降低卒中患者血管事件風(fēng)險僅13% 30-40%患者服用ASA期間仍出現(xiàn)新發(fā)腦缺血事件,循證證據(jù)表明，單用ASA還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠…,20世紀(jì)70年代以來許多試驗和臨床研究發(fā)現(xiàn)服用阿司匹林的過程中總存在一些患者對阿司匹林抗血小板效果不佳存在于各類人群中，女性患者較多,A

8、SA抵抗發(fā)生率（%）,Hovens MMC,et al. Am Heart J 2007;153:175-81,34項研究薈萃分析,經(jīng)阿司匹林抵抗定義、研究人群和使用劑量調(diào)整,CAD 卒中 其他,阿司匹林抵抗逐漸成為臨床不容忽視的問題,,,,,應(yīng)用阿司匹林作為心腦血管疾病的二級預(yù)防,阿司匹林未能完全預(yù)防栓塞及其他缺血事件的發(fā)生,1,2,3,或服阿司匹林的患者體外試驗中血小板積聚功

9、能未受到抑制,或出血時間未延長,1998年 Patrono 在 Chest 上給阿司匹林抵抗 的定義有三方面含義：,阿司匹林抵抗的定義,20項研究，共2930例心血管病患者的meta分析，其中810例（28%）患者證實出現(xiàn)阿司匹林抵抗,Krasopoulus et al. BMJ Online, 2008,,Meta分析：阿司匹林抵抗顯著增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險,,,,1989年,發(fā)表在Lancet上的CATS研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與安慰

10、劑組相比，噻氯匹啶降低卒中、心肌梗塞(MI)或血管性死亡事件率30.2%(P=0.006),未發(fā)現(xiàn)有性別差異(P=0.045),加拿大美國噻氯吡啶研究,Canadian American Ticlopidine Study,結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與阿司匹林相比，噻氯吡啶降低3年腦卒中率21%（P=0.024)；,TASS Trial,Ticlopidine Aspirin Stroke Study,噻氯吡啶對腦血管疾病的二級預(yù)防作用得到肯定,,,,

11、,,,,,,,,,,,,,,,不良反應(yīng)發(fā)生率,最嚴(yán)重不良反應(yīng),,其余不良反應(yīng),主要不良反應(yīng),1989年 抵克立得-阿司匹林卒中研究（TASS)不良反應(yīng): 抵克立得 62.3% 阿司匹林 53.2%,中性白細(xì)胞減少血栓性血小板減少性紫癜,皮膚潮紅、惡心、消化不良、出血、肝功能異常,腹瀉,噻氯吡啶因其嚴(yán)重不良反應(yīng)，已退出歷史舞臺,,,,,,,,美國FDA批準(zhǔn)Plavix用于近期心梗、缺血性卒中或確診外周動

12、脈疾病適應(yīng)癥,1998年,,波立維中國上市；CURE研究奠定氯吡格雷NSTEACS應(yīng)用的地位,2010年,2009年,2004年,2003年,2002年,2001年,,CLARITY-TIMI28研究發(fā)表，氯吡格雷在中國患者的療效和安全性，得到證實STEMI適應(yīng)癥被美國和歐洲批準(zhǔn),,,,,在氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療的護航之下，介入治療開展日漸廣泛,,,氯吡格雷改寫ESC、ACC/AHA關(guān)于NSTEACS指南，正式揭幕雙聯(lián)抗血小板時

13、代的來臨,,,中國治療指南首次提到波立維,2005年,,,,2013年,10多年來，波立已完成對中國超過450萬ACS患者的治療,國內(nèi)外均出臺了新的治療指南，氯吡格雷300mg-600mg負(fù)荷劑量載入治療方案,2010中國缺血性卒中二級預(yù)防指南首次推薦ESSEN評分，I級推薦氯吡格雷是二級預(yù)防首選用藥，高?；颊攉@益優(yōu)于阿司匹林,氯吡格雷時間簡史,,CAPRIE 研究,CAPRIE研究-開啟人類抗血小板治療新歷程,1996年首個對包括缺血

14、性腦血管病、心臟和外周動脈缺血性疾病在內(nèi)的全身動脈粥樣硬化疾病進行二級預(yù)防的研究1998年波立維近期心梗、缺血性卒中或確診外周動脈疾病適應(yīng)癥在全球獲批準(zhǔn),,,,迄今全球最大規(guī)模的卒中二級預(yù)防研究,Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events,波立維以此為據(jù)在全球獲得IS的適應(yīng)癥,CAPRIE研究結(jié)果使動脈粥樣硬化血栓形成性疾病的二級預(yù)防進入了一

15、個新階段，也大力推進了全球卒中防治的進程,Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes,PRoFESS研究揭開了卒中預(yù)防中至關(guān)重要的抗血小板治療的新面紗，加強了氯吡格雷在卒中二級預(yù)防中的有利證據(jù),研究,研究,最經(jīng)典兩大里程碑研究CAPRIE 和PRoFESS ——奠定氯吡格雷全球卒中指南一線治療地位,,,,迄今全球最大規(guī)模的卒中二級預(yù)防研究,Clopidogre

16、l and Asrpirin versus Aspirin Alone for the Treatment of High-risk Patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Event,中國大規(guī)模卒中雙聯(lián)抗血小板研究,輕型卒中是可以治療的急癥與單用阿司匹林相比，氯吡格雷300mg負(fù)荷劑量聯(lián)合阿司匹林（21天）可顯著降低卒中再發(fā)風(fēng)險氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林未增加出血風(fēng)險,,經(jīng)

17、過長期隨訪發(fā)現(xiàn)，對于顱內(nèi)動脈嚴(yán)重狹窄的高?；颊邅碇v，強化藥物治療收益優(yōu)于Wingspan支架植入,研究,研究,CHANCE,SAMMPRIS,雙抗治療的研究：CHANCE研究和SAMMPRIS研究,新近３個月內(nèi)有卒中合并癥狀性頸動脈狹窄的患者，并經(jīng)TCD證實存在MES,發(fā)病7天內(nèi)的缺血性卒中；有供應(yīng)相應(yīng)腦區(qū)的顱內(nèi)外大動脈狹窄；MES陽性,入選標(biāo)準(zhǔn),隨機分為氯吡格雷組和安慰劑組，氯吡格雷組在第一天給予300mg負(fù)荷劑量，接下來每天給予7

18、5mg，總共治療７天，研究期間所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治療,給藥方案,顱內(nèi)外大動脈狹窄伴MES陽性——早期聯(lián)合治療獲益更顯著,急性期優(yōu)化抗血小板治療長期優(yōu)化抗血小板治療,急性期優(yōu)化抗血小板治療長期優(yōu)化抗血小板治療,IST研究與CAST研究奠定了阿司匹林在腦卒中急性期的地位,CAST研究： 21106例起病48hrs內(nèi)腦梗死患者，ASA160mg/d vs Plac. ×4Ws,IST研究：19435例

19、起病48hrs內(nèi)腦梗死患者，ASA300mg/d vs Plac. ×14days,Lancet. 1997;349;1569-81Lancet. 1997;349:1641-49,指南推薦,卒中后24 ~48 h 內(nèi)，口服阿司匹林（初始劑量325mg）治療大多數(shù)患者（I，A）（與以前的指南相同）氯吡格雷治療急性缺血性卒中的有效性尚不肯定（Ⅱb ，C）。需要進一步的研究驗證緊急使用氯吡格雷治療急性卒中的有用性（對以前的指南

20、有修訂）不建議用阿司匹林代替卒中其他急性干預(yù)措施，包括靜脈rtPA（Ⅲ，B）（與以前的指南相同）靜脈替羅非班和依替巴肽的有效性尚不肯定，這些藥物應(yīng)當(dāng)在臨床試驗中使用（Ⅱb ，C）（新建議）;不建議用抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體的其他靜脈抗血小板藥物（Ⅲ，B）（對以前的指南有修訂）。需要進一步的研究驗證緊急使用這些藥物治療急性卒中的有用性不建議用阿司匹林（或其他抗血小板藥）作為靜脈溶栓治療24 h 內(nèi)的輔助治療（Ⅲ ，C）對以前的指南

21、有修訂）,Stroke. published online January 31, 2013,,,,,,,輕型卒中,癥狀性顱內(nèi)外動脈狹窄,發(fā)病機制是動脈源性的栓塞,主動脈弓病變？,“雙抗”優(yōu)于“單抗”,部分卒中患者早期短期雙抗獲益,,,,,,,輕型卒中,癥狀性顱內(nèi)外動脈狹窄,發(fā)病機制是動脈源性的栓塞,主動脈弓病變？,“雙抗”優(yōu)于“單抗”,部分卒中患者早期短期雙抗獲益,,CHANCE研究最佳狀態(tài)的尋找,急性期輕型卒中患者早期復(fù)發(fā)率高（24

22、h）輕型卒中患者是卒中復(fù)發(fā)高危人群輕型卒中患者出血風(fēng)險低短程雙抗治療可降低出血風(fēng)險,,http://my.americanheart.org/professional/Sessions/InternationalStrokeConference/Archive/ISC-2013-Late-Breaking-Science-Oral-Abstracts_UCM_447814_Article.jsp,N＝5170,CHANCE研

23、究方案,,http://my.americanheart.org/professional/Sessions/InternationalStrokeConference/Archive/ISC-2013-Late-Breaking-Science-Oral-Abstracts_UCM_447814_Article.jsp,CHANCE研究結(jié)論,輕型卒中是可以治療的急癥與單用阿司匹林相比，氯吡格雷300mg負(fù)荷劑量聯(lián)合阿司匹林(21天)

24、可顯著降低卒中再發(fā)風(fēng)險氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林未增加出血風(fēng)險 提示急性輕型卒中可采取更積極的干預(yù)措施，但仍需更多臨床試驗來證實,部分卒中患者早期短期雙抗獲益,,,,,,輕型卒中,癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄,發(fā)病機制是動脈源性的栓塞,主動脈弓病變？,“雙抗”優(yōu)于“單抗”,,,Patients with 70-99% stenosis and TIA or stroke within 30 days prior to enrollment,優(yōu)化藥

25、物治療,優(yōu)化藥物治療+支架置入術(shù),,,R,兩組積極的藥物治療相同，包括：Aspirin 325 mg / day for entire follow-upClopidogrel 75mg per day for 90 daysAggressive, protocol driven risk factor management primarily targeting blood pressure < 140 / 90 mm H

26、g (130 / 80 diabetics) and low density cholesterol < 70 mg / dl,Chimowitz MI, et al. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 2011; 20(4): 357-368,預(yù)期隨訪1-3年（平均2年）,預(yù)計納入764名患者，實際納入451例顱內(nèi)動脈重度狹窄,SAMMPRIS研究設(shè)計,,平均隨訪3

27、2.4個月,支架術(shù)中、術(shù)后早期卒中危險性高積極內(nèi)科治療卒中風(fēng)險低于預(yù)期,主要終點累及發(fā)生率：排除手術(shù)本身的干擾后，兩者之間累及主要終點發(fā)生率沒有差異，強化內(nèi)科治療組一直優(yōu)于PTAS組結(jié)論：經(jīng)過長期隨訪發(fā)現(xiàn)，對于顱內(nèi)動脈嚴(yán)重狹窄的高?；颊邅碇v，強化藥物治療收益優(yōu)于Wingspan支架植入,平均隨訪12個月,SAMMPRIS結(jié)果,,,,,,,輕型卒中,癥狀性顱內(nèi)外動脈狹窄,發(fā)病機制是動脈源性栓塞,主動脈弓病變？,“雙抗”優(yōu)于“單抗”

28、,部分卒中患者早期短期雙抗獲益,新近３個月內(nèi)有卒中合并癥狀性頸動脈狹窄的患者，并經(jīng)TCD證實存在MES,發(fā)病7天內(nèi)的缺血性卒中；有供應(yīng)相應(yīng)腦區(qū)的顱內(nèi)外大動脈狹窄；MES陽性,入選標(biāo)準(zhǔn),隨機分為氯吡格雷組和安慰劑組，氯吡格雷組在第一天給予300mg負(fù)荷劑量，接下來每天給予75mg，總共治療７天，研究期間所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治療,給藥方案,顱內(nèi)外大動脈狹窄伴MES陽性——早期聯(lián)合治療獲益更顯著,結(jié)合 CARESS &

29、amp; CLAIR 研究結(jié)果，阿司匹林單藥治療的卒中復(fù)發(fā)多于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林,Lancet Neurol 2010; 9: 489–97,,,,,,,輕型卒中,癥狀性顱內(nèi)外動脈狹窄,發(fā)病機制是動脈源性的栓塞,主動脈弓病變？,“雙抗”優(yōu)于“單抗”,部分卒中患者早期短期雙抗獲益,,ARCH：主動脈弓并發(fā)卒中臨床風(fēng)險,2013.ESC.Abstract E-book. http://www.eurostroke.org/ebook201

30、3/22ESC_London_2013/pubData/source/ESC%20London%202013.pdf,,Adjusted* HR=0.76 [95%CI, 0.36-1.61] p=0.5,warfarin,Clopidogrel+aspirin,*Age, sex, country, history of MI , on-treatment BP (time-dependent covariate),2013.ESC

31、.Abstract E-book. http://www.eurostroke.org/ebook2013/22ESC_London_2013/pubData/source/ESC%20London%202013.pdf,主要終點：聯(lián)合血管性事件兩組無差異,,C+A= 0% vs. W=3.4% p=0.013 (Log-rank),次要終點：腦梗死復(fù)發(fā)、血管性死亡事件、全因死亡,血管性死亡華法林有升高的趨勢,1 myocard

32、ial infarction1 intracranial hemorrhage1 major hemorrhage (not intracranial)1 fatal CHF1 aortic aneurysm rupture1 sudden death,,,研究結(jié)論,雙抗治療與華法林治療在預(yù)防聯(lián)合血管性事件的療效方面沒有顯著性差異但是華法林組的血管性死亡率更高同時華法林組也需要嚴(yán)格監(jiān)測INR針對此類患者，考慮短期應(yīng)

33、用雙抗治療，可能會有更好的效果,,中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會. 中華神經(jīng)科雜志 2015; 48(4):258-273.,針對雙抗治療——最新中國缺血性卒中二級預(yù)防指南推薦,發(fā)病在24h之內(nèi)，具有腦卒中高復(fù)發(fā)風(fēng)險（輕型缺血性腦卒中患者（NHISS評分≤3分）應(yīng)盡早給予阿司匹林+氯吡格雷治療21d（I級推薦，A級證據(jù)），但應(yīng)嚴(yán)密觀察出血風(fēng)險。此后可單用阿司匹林或氯吡格雷作為缺血性卒中長期二級預(yù)防一線用藥（I級推薦，A級證據(jù)）發(fā)病30d內(nèi)

34、伴有癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄（狹窄率70%-99%）的缺血性卒中患者，應(yīng)盡早給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療90d（II級推薦，A級證據(jù)），此后可單用阿司匹林或氯吡格雷作為缺血性卒中長期二級預(yù)防一線用藥（I級推薦，A級證據(jù)）伴有主動脈弓動脈粥樣硬化斑塊證據(jù)的缺血性腦卒中，推薦抗血小板及他汀類藥物治療（II級推薦，B級證據(jù)）。口服抗凝藥物與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療效果的比較尚無肯定結(jié)結(jié)非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，不推薦常規(guī)長期應(yīng)用

35、阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療（I級推薦，A級證據(jù)）,急性期優(yōu)化抗血小板治療長期優(yōu)化抗血小板治療,,0-1年 1-2年 2-3年 3-4年 4-5年,美國回顧性觀察隊列研究，納入2603例缺血性卒中出院患者，隨訪5年，評估卒中后5年期間的再住院率和再住院原因。,因卒中復(fù)發(fā)再入院發(fā)生率,Stroke. 2007;38:1899-19

36、04,缺血性卒中患者長期面臨高復(fù)發(fā)風(fēng)險,Stroke 2010;41;967-974,中國國內(nèi)進行的前瞻性、多中心、注冊研究。共入選4782例缺血性卒中患者。持續(xù)抗高血壓、抗血小板和降脂治療12個月。旨在評估我國目前缺血性卒中的二級預(yù)防政策。,堅持抗血小板治療百分比,P＜0.001,,但能夠堅持長期抗血小板治療的缺血性卒中患者很有限,,,共納入171例長期接受阿司匹林穩(wěn)定治療的心血管疾病患者，隨機改為服用氯吡格雷 75mg/d或安慰劑

37、，28天后，停用氯吡格雷。在停藥后第7天，14天和28天測定ADP活化的血小板功能指標(biāo)。研究提示：血小板功能在氯吡格雷停藥7天后就回到基線水平。,,,血小板活化百分比,,,,J Am Coll Cardiol. 2014;63(3):233-239.,而心血管病患者停用氯吡格雷后，血小板功能在第7天就可回復(fù)到基線水平,Cerebrovasc Dis 2013;35:538–543,卒中再發(fā)率（氯吡格雷停藥組停藥7天）,卒中再發(fā)率

38、（氯吡格雷停藥組停藥30天）,卒中、心梗和心血管死亡發(fā)生率（氯吡格雷停藥組停藥30天）,P<0.001,P=0.002,P<0.001,,,,事件發(fā)生率（單位：每1000患者·日）,在PRoFESS事后分析研究中，堅持服用氯吡格雷的患者腦卒中發(fā)生率為0.11/1000患者·日；氯吡格雷停藥后，停藥7天卒中再發(fā)風(fēng)險是堅持服藥組的5倍，停藥30天卒中再發(fā)風(fēng)險是堅持服藥組的2倍多，卒中、心梗及心血管死亡發(fā)

39、生風(fēng)險是堅持服藥組的5.3倍，且均具有統(tǒng)計學(xué)意義。,N=7,864,N=2,176,,一項隨機、雙盲、2×2 析因試驗，總計納入20332例90天內(nèi)發(fā)生缺血性卒中的患者，隨機接受阿司匹林25mg+雙嘧達莫200mg bid或氯吡格雷75mg/天。該事后分析研究旨在評價停用抗血小板藥物后腦卒中和心血管事件的再發(fā)風(fēng)險。注：在氯吡格雷停藥組中，不包括因發(fā)生終點事件而停藥的患者，49%因不良反應(yīng)終止，34.2%因依從性差終止，其他原

40、因占26.8%,臨床研究也提示：缺血性卒中患者停用氯吡格雷后，卒中再發(fā)及心血管事件風(fēng)險也顯著增高,,*堅持抗血小板治療：為出院后未中斷氯吡格雷或阿司匹林/緩釋雙嘧達莫治療處方 未堅持治療：前一次處方藥服完后30天內(nèi)未再配藥,美國大型醫(yī)療保健項目數(shù)據(jù)庫中的回顧性報銷數(shù)據(jù)分析，納入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林+緩釋雙嘧達莫治療的缺血性卒中患者，隨訪1.5年，評估堅持抗血小板治療對卒中復(fù)發(fā)再住院風(fēng)險的影響,堅持抗血小板治療 vs.

41、未堅持治療*,P< 0.0004,Curr Med Res Opin. 2010; 26(5):1023-30,所以，需要長期堅持抗血小板治療，才能顯著降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險,,* APSS指南指出：腦卒中二級預(yù)防首選氯吡格雷或阿司匹林+緩釋雙嘧達莫，阿司匹林只是可供選擇的方案,*,ASA/AHA=美國卒中協(xié)會/美國心臟協(xié)會 ESO=歐洲卒中組織APSS=加拿大卒中協(xié)會 **NSF=澳大利亞國家卒中基金會,*

42、*,1.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）.2011;3(3):84-93 2. Stroke. 2011;42:227-2763. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008 4.2007 APSS Secondary Stroke Prevention 5.N

43、ational Stroke Foundation.Clinical Guidelines for Stroke Management 2010,各國指南均推薦非心源性缺血性卒中長期二級預(yù)防應(yīng)抗血小板治療藥物,,≤ 100mg/d,300-325mg/d,≥900mg/d,10項研究薈萃分析：不同劑量阿司匹林降低事件發(fā)生風(fēng)險百分比1,發(fā)生率下降,組間 P >0.05,薈萃分析結(jié)果：阿司匹林降低整個事件風(fēng)險為13%（95%CI

44、：6-19%）；專家評論——鑒于這樣的結(jié)果，需要尋找更多更有效的藥物治療方式2,1. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:197–1992. J Neurol Neurosurg Psychiatry1999;66:255,薈萃分析提示：單用阿司匹林預(yù)防卒中復(fù)發(fā)，僅有中等保護作用，且獲益未能隨劑量增加而增加,,P=0.009,105%,低劑量阿司匹林(≤ 100mg),高劑量阿司匹林(

45、≥200mg),PCI-CURE研究：高劑量vs.低劑量阿司匹林大出血風(fēng)險顯著增加105%,大出血發(fā)生率,一項隨機、對照、雙盲試驗，共納入2658例急性冠脈綜合征行PCI手術(shù)的患者，旨在比較不同劑量阿司匹林治療的療效和安全性。其中低劑量組1056例，高劑量組1064例。,Eur Heart J 2009;30(8):900-7.,高劑量阿司匹林會顯著增加出血風(fēng)險,,,EXPRESS研究中列出的不能使用阿司匹林的人群：,Arch Arch

46、 Med Res.2011;42(6):443-50,胃腸道反應(yīng)和哮喘等副作用限制了阿司匹林臨床使用,高危消化道潰瘍患者（包括有胃炎、消化道潰瘍、胃腸道出血病 史的患 者和正在接受抗幽門螺桿菌治療的患者）哮喘或COPD患者已經(jīng)服用阿司匹林作為一級預(yù)防藥物的患者（如糖尿病等高?；?者）對阿司匹林過敏或不耐受的人群,所以，阿司匹林是缺血性卒中二級預(yù)防用藥但仍需要尋找更有效安全的治療藥物,中華神經(jīng)科雜志. 2010; 43(2):

47、 154-160. Stroke. 2014; 45: 2160-2236.,氯吡格雷是國內(nèi)外權(quán)威指南一致推薦的缺血性卒中二級預(yù)防用藥,來自CAPRIE研究，采用前瞻性、隨機、雙盲設(shè)計，共納入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周動脈病患者，隨機接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均隨訪1.9年。氯吡格雷整體安全性和阿司匹林相當(dāng)。,主要終點：缺血性卒中、心梗或心血管性死亡,,Lancet.1996;348:1329-

48、39,CAPRIE研究：平均隨訪1.9年，使用氯吡格雷75mg/d vs.阿司匹林顯著降低缺血性卒中患者的心血管事件發(fā)生風(fēng)險,,回顧性隊列研究，納入2003-2009年診斷為缺血性卒中的臺灣患者1884例。所有患者均在卒中發(fā)生后接受至少30天的阿司匹林治療，后改為氯吡格雷74.6mg/d治療或阿司匹林100.9mg/d繼續(xù)治療。平均隨訪時間2.4年。,Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672.,最新研

49、究顯示隨訪2.4年，氯吡格雷較阿司匹林顯著降低任何卒中復(fù)發(fā)率46%及缺血性卒中復(fù)發(fā)率45%,,復(fù)合心血管事件包括：卒中復(fù)發(fā)、心梗、不穩(wěn)定心絞痛、冠脈血運重建、主動脈瘤破裂、外周動脈粥樣硬化血管病變、猝死雅典5年回顧性研究：納入1,228例使用氯吡格雷或阿司匹林治療的首發(fā)急性缺血性卒中患者，氯吡格雷組的平均劑量為75mg/d，平均治療隨訪39個月，阿司匹林組的平均劑量104mg/d，平均治療隨訪41個月，最長達5年,Milionis H

50、J, et al. Arch Med Res. 2011; 42(6): 443-450.,長期隨訪5年，氯吡格雷較阿司匹林顯著降低復(fù)合心血管事件1,長期隨訪5年，氯吡格雷較阿司匹林顯著降低死亡率1,長期隨訪5年，氯吡格雷較阿司匹林顯著降低復(fù)合心血管事件發(fā)生率39%以及死亡率44%,CAPRIE Steering Committee. Lancet.1996;348:1329-39.,氯吡格雷較阿司匹林胃腸道出血風(fēng)險下降25

51、%，胃部不適風(fēng)險下降15%,,雙抗指阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷、雙嘧達莫或噻氯匹定中的一樣納入7項隨機對照研究的薈萃分析，共涉及患者39,574例,Meng Lee, et al. Ann Intern Med. 2013; 159:463-470.,薈萃分析顯示氯吡格雷顱內(nèi)出血風(fēng)險低于阿司匹林,,回顧性隊列研究，納入2003-2009年診斷為缺血性卒中的臺灣患者1884例。所有患者均在卒中發(fā)生后接受至少30天的阿司匹林治療，后改為氯吡格雷

52、74.6mg/d治療或阿司匹林100.9mg/d繼續(xù)治療。平均隨訪時間2.4年。,Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672.,2014年最新研究：氯吡格雷較阿司匹林顯著降低顱內(nèi)出血風(fēng)險,從以上研究可以看出，氯吡格雷在卒中長期二級預(yù)防中具有良好的療效和安全性，是國內(nèi)外權(quán)威指南一致推薦的缺血性卒中二級預(yù)防用藥！,,,總結(jié),明確病因、發(fā)病機制是分層治療的基礎(chǔ)抗血小板治療是卒中二級預(yù)防的重要一環(huán)早期、