抗血小板治療的個(gè)體化時(shí)代還有多遠(yuǎn)

1、抗血小板治療的個(gè)體化時(shí)代還有多遠(yuǎn)？,,2024/3/2,抗血小板治療反應(yīng)差異性：是否存在抗血小板治療的個(gè)體化：還有多遠(yuǎn)？,2024/3/2,抗血小板治療反應(yīng)差異性：是否存在？抗血小板治療的個(gè)體化：還有多遠(yuǎn)？,2024/3/2,,,口服抗血小板治療藥物發(fā)展,,,1988年FDA批準(zhǔn)用于臨床的抗血小板藥物單用療效有限，增加劑量會(huì)增加出血危險(xiǎn),第一個(gè)噻吩吡啶類 1991年FDA批準(zhǔn) 嚴(yán)重不良反應(yīng)：中性粒細(xì)胞減少、血栓性血小板減少性

2、紫癜,,1998年FDA批準(zhǔn) 療效、安全性被廣泛證實(shí),*普拉格雷*替格瑞洛,,Cilostazole,Prasugrel, Ticagrelor,19.0% PRU >208,81.0% PRU ≤208,不同患者對抗血小板治療反應(yīng)存在差異性,Total n=3,283 patients,所有抗血小板藥物均發(fā)現(xiàn)存在反應(yīng)多樣性(阿司匹林&氯吡格雷),,德國前瞻性隊(duì)列研究，480例冠狀動(dòng)脈病患者接受ASA和氯吡格雷

3、治療，血小板功能檢測發(fā)現(xiàn)11%患者對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集存在低反應(yīng)，而8.8%對膠原誘導(dǎo)的血小板聚集有低反應(yīng)，2.9%對兩者都存在低反應(yīng)性。,患者(%),ADP 膠原 膠原/ADP,T Geisler, et al. Heart. 2008;94:743–747.,所有抗血小板藥物均發(fā)現(xiàn)存在反應(yīng)多樣性(替格瑞洛&普拉格雷),,Alexopoulos D, et al. Circ Cardiovasc In

4、terv. 2012;5(6):797-804.,采用VerifyNow分析法檢測,230PRU(研究設(shè)計(jì)中的臨界值),208PRU(事后分析的臨界值),,,STEMI患者接受替格瑞洛或普拉格雷治療后2小時(shí)，分別有46.2%、34.6%的患者出現(xiàn)血小板低反應(yīng)。,一項(xiàng)前瞻性、單中心、單盲研究，55例STEMI患者行PCI治療，隨機(jī)分為普拉格雷組（60mg/10mg）和替格瑞洛組(180mg/90mg)，隨訪5天，分別在隨機(jī)時(shí)以及隨機(jī)后1,

5、2,6,24h以及5d時(shí)檢查血小板活性。,氯吡格雷治療時(shí)影響血小板反應(yīng)性的多種因素,,是否需要檢測血小板反應(yīng)性以調(diào)整治療策略？,測定血壓以調(diào)整抗壓藥物,測定血糖以調(diào)整降糖藥物,血小板功能檢測以調(diào)整抗血小板治療？,抗血小板治療反應(yīng)的差異：客觀存在抗血小板治療的個(gè)體化：還有多遠(yuǎn)？抗血小板治療的差異性與臨床預(yù)后是否有關(guān)個(gè)體化檢測手段是否成熟,2024/3/2,,Int J Cardiol. 2012 May 30,PCI: select

6、ed or ACSFU: 1month,,Int J Cardiol. 2012 May 30,,Int J Cardiol. 2012 May 30,MADONNA Study,個(gè)體化抗血小板治療可以減少PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成和ACS發(fā)生率增加出血和死亡趨勢但未到達(dá)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,TRILOGY ACS研究：更強(qiáng)的血小板抑制并未改善臨床結(jié)局,,Gurbel PA, et al. JAMA. 2012;308(17):1785-

7、94.,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙模擬、陽性對照、事件驅(qū)動(dòng)試驗(yàn)；總研究納入U(xiǎn)A/NSTEMI事件發(fā)生10天內(nèi)的非血運(yùn)重建治療患者9326例。其中27.5%參與血小板功能亞組研究；通過VerifyNow P2Y12檢測普拉格雷與氯吡格雷組的基線、隨機(jī)化后2h及1,3,6,12,18,24,30月的血小板功能；年齡<75 歲及體重≥60kg者，給予普拉格雷10mgMD/氯吡格雷75mgMD；年齡<75歲及體重<60kg

8、或年齡≥75歲者，給予普拉格雷5mgMD /氯吡格雷75mgMD 。,與氯吡格雷組比較，普拉格雷組各亞組人群血小板抑制均更強(qiáng),,Gurbel PA, et al. JAMA. 2012;308(17):1785-94.,,氯吡格雷組和普拉格雷組30個(gè)月CV死亡、MI或卒中發(fā)生率無顯著差異,,Gurbel PA, et al. JAMA. 2012;308(17):1785-94.,18.9%,17.2%,30個(gè)月CV死亡、MI或卒中發(fā)生

9、率（%）,P=0.29,亞組分析：首要終點(diǎn)（30個(gè)月CV死亡、MI或卒中復(fù)合終點(diǎn)）發(fā)生率氯吡格雷組（18.9%）和普拉格雷組（17.2%）無顯著差異（P=0.29)。,TRILOGY ACS研究提示,任何年齡或體重的UA/NSTEMI患者接受普拉格雷治療后的血小板抑制程度均顯著強(qiáng)于接受氯吡格雷治療的患者；普拉格雷組及氯吡格雷組30個(gè)月CV死亡、MI或卒中復(fù)合終點(diǎn)并無顯著差異；血小板反應(yīng)性和缺血性事件之間沒有獨(dú)立相關(guān)性,Gurbel

10、PA, et al. JAMA. 2012;308(17):1785-94.,ARCTIC研究：通過血小板功能檢測調(diào)整用藥并未改善臨床結(jié)局,,一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽臨床研究；2440例患者隨機(jī)分為調(diào)控治療組或常規(guī)治療組；調(diào)控治療組于PCI術(shù)前及術(shù)后14-30天檢測血小板活性，并調(diào)整藥物或劑量。氯吡格雷治療后低反應(yīng)者換成高劑量氯吡格雷或普拉格雷；再次檢測出現(xiàn)高反應(yīng)者換成75mg/天氯吡格雷維持；主要終點(diǎn)為1年死亡、MI、支架血栓、卒中

11、、ST或緊急血運(yùn)重建復(fù)合終點(diǎn)；次要終點(diǎn)為支架血栓形成或緊急血運(yùn)重建。,Collet JP, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.,抗血小板治療反應(yīng)性不佳,隨機(jī),調(diào)控治療組和常規(guī)治療組1年全因死亡、MI、卒中/TIA、ST或緊急血運(yùn)重建發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異,,Collet JP, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.,隨訪1年時(shí)，調(diào)控治療組有34

12、.6%的患者出現(xiàn)首要終點(diǎn)事件（全因死亡、MI、卒中/TIA、ST或緊急血運(yùn)重建復(fù)合終點(diǎn)），常規(guī)治療組有31.1%的患者出現(xiàn)，兩組之間無顯著差異（P=0.10）。,調(diào)控治療組和常規(guī)治療組1年支架血栓形成/緊急血運(yùn)重建發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也無顯著差異,,Collet JP, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.,隨訪1年時(shí)，調(diào)控治療組有4.9%的患者出現(xiàn)次要終點(diǎn)事件（支架血栓形成或緊急血運(yùn)重建），常規(guī)治療

13、組有4.6%的患者出現(xiàn)，兩組之間無顯著差異（P=0.77）。,調(diào)控治療組和常規(guī)治療組出血風(fēng)險(xiǎn)也無顯著差異,,Collet JP, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.,隨訪1年時(shí)，調(diào)控治療組和常規(guī)治療組之間的嚴(yán)重出血、輕微出血發(fā)生率之間均無顯著差異。,ARCTIC研究提示,這些結(jié)果提示在接受冠脈支架植入的患者中，檢測血小板功能，并根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整治療的策略并不能改善患者的臨床結(jié)局。,Col

14、let JP, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.,This study showed no significant improvements in clinical outcomes with plateletfunction monitoring and treatment adjustment for coronary stenting, as compared with stan

15、dard antiplatelet therapy without monitoring.,,ACC2013發(fā)表的研究,TRANSLATE-POPS: 對ACS患者進(jìn)行血小板功能檢測會(huì)增加抗血小板藥物的調(diào)整，主要是換用新型抗血小板藥物而不是劑量的調(diào)整，未觀察到臨床結(jié)局的差異。GIANT：對ACS患者服用氯吡格雷低反應(yīng)者進(jìn)行功能檢測指導(dǎo)下的調(diào)整，隨訪1年時(shí)低反應(yīng)組死亡、急性心臟事件和支架內(nèi)血栓的發(fā)生率與正?；蚋叻磻?yīng)組無顯著差異。,ADR

16、IE Study: 血小板反應(yīng)性與預(yù)后,Circulation,2012;125:3201-3210,個(gè)體化檢測手段是否成熟？,2024/3/2,治療反應(yīng)差異性與臨床預(yù)后的關(guān)聯(lián)性：撲朔迷離？,目前血小板功能檢測方法呈多樣化,Braunwald E, et al. Clin Cardiol. 2008; 31(3 Suppl 1):I10-6.,血小板功能檢測臨界值定義各不相同,,低反應(yīng)率(%),檢測方法及低反應(yīng)定義,(LTA檢測),

17、(LTA檢測),(LTA檢測),(VASP檢測),MPA=最大血小板聚集率， △MPA=最大血小板聚集率變化值，RPA=殘留血小板聚集率，PRI=血小板反應(yīng)指數(shù),Erlinge D,et al. J Am Coll Cardiol.2008;52(24):1968-77.,110例阿司匹林治療的患者隨機(jī)雙盲接受氯吡格雷(600mg/75mg)或普拉格雷(60mg/10mg)治療。分別在第1天以及負(fù)荷劑量后30min，60min，2h，4

18、h，24±4h，第14±3天，29±3天檢測血小板活性。,同一方法不同檢測時(shí)間，血小板的反應(yīng)存在顯著差異,,Gurbel PA, et al. Circulation.2003;107(23):2908-13.,△ 聚集率 (％) =基線聚集率 (%) – 治療后聚集率(%) ，聚集率≤ 10％ 定義為“抵抗”,細(xì)胞因素 COX-1抑制不充分（ASA） COX-2 mRNA過度表達(dá)（ASA） 血小板更

19、新加速 CYP3A 代謝活性降低 ADP 暴露增加 P2Y12 /P2Y1旁路上調(diào),臨床因素 依從性差 劑量不足 吸收差 藥物間相互作用 其他：糖尿病/胰島素抵抗、BMI指數(shù)、吸煙,,,Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1505-1516 .,血小板反應(yīng)多樣性的可能機(jī)制,Bhatt DL. J Amer Coll Cardiol 2004,遺傳因素

20、CYP基因多態(tài)性 GPIa基因多態(tài)性 P2Y12基因多態(tài)性 GPIIIa基因多態(tài)性 COX-1基因多態(tài)性,,,血小板反應(yīng)多樣性,2024/3/2,,,,,ADP受體 (P2RY12),各種影響細(xì)胞色素P450 (CYP2C19)代謝,,氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物生成減少,血小板聚集率 ?,,,心血管事件率 ?,ABCB1調(diào)控藥物吸收分布,,肝臟細(xì)胞色素P450代謝酶 (CYP3A4, CYP2C19),氯吡格雷的反應(yīng)多樣性－多因素共

21、同作用,PPI,CYP 2C19,Taken from Simon et al. NEJM 2009; 360: 363-75,2024/3/2,,Kim KA, Park PW, Hong SJ, Park J-Y. Nature. 2008;84:236-242.,CYP2C19多態(tài)性與抗血小板藥物療效相關(guān),Person ACytochrome P450 2C19Normal/Normal,Person BCytochro

22、me P450 2C19Normal/Abnormal (Heterozygote),Person CCytochrome P450 2C19Abnormal/Abnormal (Homozygote),Maximal Metabolizers,,,活性血藥濃度下降,正常代謝型野生型,中間代謝型突變雜合子,慢代謝型突變純合子,2024/3/2,CYP2C19不同代謝類型,CYP2C19在人體有四種不同的代謝類型：超

23、快代謝型（Ultra Metabolizer):CYP2C19 *1與*17的雜合子, 或 *17/*17純合子快速代謝型(Extensive Metabolizer)：CYP2C19*1等位基因的純合子（可能CYP2C19*1/*1）；中間代謝型(Intermediate Metabolizer):一個(gè)CYP2C19*1等位基因加一個(gè)突變基因（如2C19*2）構(gòu)成的雜合子；慢代謝型(Poor Metabolizer)

24、:攜帶兩個(gè)突變等位基因的純合子（CYP2C19*2/*2, *2/*3 or *3/*3 ）,2024/3/2,CYP2C19*2與氯吡格雷低代謝密切相關(guān)，亞洲人CYP2C19*2攜帶率高,CYP2C19*2基因編碼無功能蛋白，CYP2C19*2使氯吡格性代謝物暴露下降32.4%，血小板抑制率下降9%,N Engl J Med. 2009;360:354-62. J Am Coll Cardiol. 2010;56: 321–41

25、,（%）,在162例健康人中檢測CYP基因變異與氯吡格雷血漿活性藥物濃度和血小板聚集抑制率的差異,*在3個(gè)種族（高加索人、非洲人和東亞人）共2188例健康人中，檢測27種藥物代謝或轉(zhuǎn)運(yùn)酶（165個(gè)基因）的基因分布,*,*,*,**,**在洛杉磯人群中檢測CYP2C19基因型，其中墨西哥人346例，非裔美國人236例，白人273例，東亞人161例，東南亞人80例,2024/3/2,Drug Metab Pharmcokin,2003;18

26、(1):48-70,不同種族間CPY2C19基因型的比較：薈萃分析,薈萃分析：在PCI或非PCI治療的ACS患者，CYP2C19功能下降與氯吡格雷治療后發(fā)生不良臨床結(jié)局相關(guān),,Mega et al JAMA. 2010;304(16):1821-1830,2024/3/2,常規(guī)基因檢測和血小板功能檢測與臨床終點(diǎn)相關(guān)性尚不明確,TRITON–TIMI 38：在1477例接受氯吡格雷治療ACS患者中，攜帶CYP2C19低功能基因者主要終點(diǎn)

27、（心血管死亡、心梗和卒中）升高53% (12.1% vs. 8.0%; HR 1.53; 95%CI 1.07-2.19; P = 0.01) ，支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)亦顯著升高 (2.6% vs. 0.8%; HR 3.09; 95% CI 1.19 to 8.00; P = 0.02）GRAVITAS：2214例藥物洗脫支架置入后12-24小時(shí)，在氯吡格雷治療基礎(chǔ)上仍存在血小板高反應(yīng)者，隨機(jī)接受高劑量氯吡格雷（600 mg 負(fù)荷劑量, 1

28、50 mg/d維持劑量）或標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷（75 mg/d維持劑量）共6個(gè)月，兩組主要終點(diǎn)無差異（2.3% vs. 2.3%; HR 1.01; 95% CI 0.58-1.76; P=0.97）ARCTIC, TRILOGY-ACS, 檢測血小板功能指導(dǎo)抗血小板治療無益。,N Engl J Med. 2009;360:354-62. JAMA. 2011;305(11):1097-1105. N Engl J Med 2012. D

29、OI: 10.1056/NEJMoa1209979.,當(dāng)前指南：不推薦常規(guī)進(jìn)行血小板功能和基因檢測,J Am Coll Cardiol 2013;61:xxx–xxx, doi:10.1016/j.jacc.2012.11.019. J Am Coll Cardiol 2012;60:645–81.European Heart Journal. 2011; 32: 2999–3054.,無證據(jù)不等于無潛在獲益,根據(jù)基因型和血小板反應(yīng)