冠心病的抗血小板治療

1、冠心病的抗血小板治療,內(nèi)三科 肖南海,前言,血小板與冠狀動脈內(nèi)血栓形成抗血小板藥物種類和藥物作用冠心病的抗血小板治療,血小板與冠狀動脈內(nèi)血栓形成,粥樣硬化斑塊、表面糜爛、斑塊破裂   血管內(nèi)皮損傷  

2、 激活血小板   血栓形成,,血小板與冠狀動脈內(nèi)血栓形成,血小板粘附：血小板通過糖蛋白GP Ib/Ia受體與血管內(nèi)皮下的vWF或膠原蛋白結(jié)合，粘附到血管壁血小板激活：粘附的血小板釋放一系列活性因子，如膠原、凝血酶、TXA2（血栓素A2）和ADP（二磷酸腺苷）等，進(jìn)一步激活血小板。所有激動劑的最終途

3、徑為激活GPIIb/IIIa受體。血小板聚集：GPIIb/IIIa構(gòu)象發(fā)生變化，暴露結(jié)合位點，通過纖維蛋白原的交聯(lián)作用使相鄰的血小板聚集，最終導(dǎo)致血栓的形成。,,,,,,,,,,GP IIb/IIIa,,,,,,GP IIb/IIIa,,,血小板,5-羥色胺,腎上腺素,PAR,凝血酶,ADP,TXA2,膠原,纖維蛋白原,,腺苷,,,,,,,,,,,,ADP,AMP,,,,攝取,,,前列環(huán)素,前言,血小板與冠狀動脈內(nèi)血栓形成抗血小板

4、藥物種類和藥物作用冠心病的抗血小板治療,抗血小板藥物種類和藥物作用,阿司匹林ADP受體拮抗劑磷酸二酯酶抑制劑GPIIb/IIIa受體拮抗劑,抗血小板藥物種類和藥物作用,阿司匹林抑制環(huán)氧化酶（COX）-1，阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為TXA2前體物-前列腺素H2合成，從而抑制TXA2生成。阿司匹林不可逆地阻斷COX-1持續(xù)至整個血小板的生命周期，直到血小板重新生成。75-100mg劑量需2天才完全發(fā)揮抗血小板作用，30

5、0mg口服后30分鐘內(nèi)發(fā)揮作用,抗血小板藥物種類和藥物作用,ADP受體拮抗劑噻氯匹定（一代）氯吡格雷（二代）普拉格雷（三代）替格瑞洛（環(huán)戊基三唑吡啶類）坎格雷洛（ATP類似物）其中氯吡格雷、普拉格雷均為非活性前體物，需經(jīng)肝臟代謝后轉(zhuǎn)化為活性藥物。而替格瑞洛、坎格雷洛均為直接活性藥物。,抗血小板藥物種類和藥物作用,氯吡格雷（波立維）對ADP介導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用呈劑量依賴性75mg/d，最大的抗血小板作用出現(xiàn)在

6、3-5d300mg的負(fù)荷劑量，則為24-48h600mg的負(fù)荷劑量，則為2h。,抗血小板藥物種類和藥物作用,磷酸二酯酶抑制劑（抑制磷酸二酯酶活性而減少血小板和血管內(nèi)cAMP的降解，從而抑制血小板聚集和舒張血管）雙嘧達(dá)莫（潘生?。┪髀逅?抗血小板藥物種類和藥物作用,雙嘧達(dá)莫（潘生丁）因為有擴(kuò)張血管的作用，引起“盜流”現(xiàn)象，所以不能用于嚴(yán)重的冠心病（不穩(wěn)定型心絞痛、近期的心肌梗死）和左室流出道梗阻性病變。無論單獨(dú)

7、應(yīng)用還是聯(lián)合阿司匹林治療，雙嘧達(dá)莫臨床有效性始終未在冠心病中得到證實。,抗血小板藥物種類和藥物作用,西洛他唑（可逆、選擇性抑制磷酸二酯酶活性）常用劑量：50-100mg，bid目前，對于已植入藥物支架而需雙重抗血小板治療但又不能耐受阿司匹林的患者，西洛他唑可替代阿司匹林。,抗血小板藥物種類和藥物作用,GPIIb/IIIa受體拮抗劑（GPIIb/IIIa受體拮抗劑通過阻斷纖維蛋白原與GPIIb/IIIa受體的結(jié)合而抑制血小板聚

8、集，使血小板血栓不能形成）主要應(yīng)用在PCI圍手術(shù)期，尤其在ACS高?；颊?，需與阿司匹林、肝素等聯(lián)合使用阿昔單抗替羅非班依替巴肽,抗血小板藥物種類和藥物作用,替羅非班（欣維寧）ACS：起始30分鐘滴注速率為0.4ug/kg/min，起始輸注量完成后，繼續(xù)以0.1ug/kg/min的速率維持滴注。（維持48h）PCI術(shù)后：起始推注量為10ug/kg，在3分鐘內(nèi)推注完畢，而后以0.15ug/kg/min的速率維持滴注。

9、（維持36h）應(yīng)在用藥1-2h和用藥后12小時后測定血小板計數(shù)，并在整個治療過程進(jìn)行隨訪。血小板在停藥后可迅速恢復(fù)。,前言,血小板與冠狀動脈內(nèi)血栓形成抗血小板藥物種類和藥物作用冠心病的抗血小板治療,冠心病的抗血小板治療,慢性穩(wěn)定性心絞痛(1)如無用藥禁忌證，慢性穩(wěn)定性心絞痛患者都應(yīng)服用阿司匹林，最佳劑量范圍75—150 mg/d。(2)不能耐受阿司匹林的患者，氯吡格雷可作為替代治療。,冠心病的抗血小板治

10、療,急性冠狀動脈綜合征(UA/NSTEMI)(1)所有患者立即口服阿司匹林300 mg，75 ~100  mg/d 長期維持。在禁忌應(yīng)用阿司匹林的患者，可用氯吡格雷替代。(2)使用阿司匹林的基礎(chǔ)上，盡早給予氯吡格雷負(fù)荷量300 mg（保守治療患者）或600 mg（PCI 患者），然后75 mg/d，至少12 個月。,冠心病的抗血小板治療,急

11、性冠狀動脈綜合征(UA/NSTEMI)(3)需用血小板GIPlIb/Ⅲa 受體拮抗劑的情況有：①冠狀動脈造影示有大量血栓，慢血流或無復(fù)流和新的血栓并發(fā)癥；②擬行PCI 的高危而出血風(fēng)險較低的患者。(4)計劃行冠狀動脈旁路移植術(shù)( CABG)的患者，至少停用氯吡格雷5d，除非需緊急手術(shù)。,CURE研究顯示NSTEMI/UA 藥物治療患者顯著的臨床凈獲益,冠心病的抗血小板治療,急性冠狀動脈綜合征(

12、STEMI)(1)立即嚼服阿司匹林300 mg，長期維持劑量75-100 mg/d。禁忌應(yīng)用阿司匹林的患者，可用氯吡格雷替代。(2)使用阿司匹林的基礎(chǔ)上：①接受溶栓治療的患者，盡快口服氯吡格雷負(fù)荷量150 mg（年齡≤75 歲）或75 mg（年齡>75歲），維持量75 mg/d；接受直接PCI 患者，口服氯吡格雷負(fù)荷量300-600 mg，維

13、持量75 mg/d，至少12 個月；,冠心病的抗血小板治療,急性冠狀動脈綜合征(STEMI)(2)使用阿司匹林的基礎(chǔ)上：②發(fā)病12 h 后接受PCI的患者，參照直接PCI 用藥；③接受溶栓的PCI 患者，溶栓后24 h內(nèi)口服300 mg負(fù)荷量，24 h后口服300- 600mg 負(fù)荷量，維持量75 mg/d，至少

14、12 個月；④未接受再灌注治療的患者，口服氯吡格雷75 mg/d，至少12 個月,冠心病的抗血小板治療,急性冠狀動脈綜合征(STEMI)(3)需用血小板GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑的情況有：①冠狀動脈造影示有大量血栓，慢血流或無復(fù)流和血栓形成的并發(fā)癥；②高危險或轉(zhuǎn)運(yùn)PCI 患者。(4)對計劃行CABG 的患者，建議至少停用氯吡格雷5d，除非需緊急手術(shù)。,COMMIT

15、/CCS2研究STEMI藥物治療患者28天死亡相對危險,死亡相對危險降低7%,死亡/心梗/卒中相對危險降低9%,事件率%,Chen ZM, et al. Lancet,2005;366:1607-21.,安慰劑＋ASA,氯吡格雷＋ASA,P=0.00000036,Odds Ratio 0.64(95% CI 0.53-0.76),,,,,1.0,,,,,,0.4,0.6,0.8,1.2,1.6,氯吡格雷更好,安慰劑更好,n=17

16、52,n=1739,36%Odds Reduction,,,CLARITY研究: 氯吡格雷300mg/75mg負(fù)荷量顯著降低溶栓STEMI患者2-8天的動脈閉塞/死亡/再梗風(fēng)險,NEJM 2005;352:1179~1189,,冠心病的抗血小板治療,PCI術(shù)后(1)如無禁忌證，PCI 后阿司匹林75-150mg /d 長期維持。(2)接受BMS 置入的非ACS 患者術(shù)后合用氯吡格雷75

17、 mg/d 雙聯(lián)抗血小板治療，至少1 個月，最好持續(xù)12 個月；接受DES 置入的患者術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療12 個月，ACS 患者應(yīng)用氯吡格雷持續(xù)12 個月。(3)無出血高危險的ACS 接受PCI 患者氯吡格雷600 mg 負(fù)荷量后，150 mg/d，維持6d，之后75 mg/d 維持

18、。,400,抗血小板治療用多久？ PCI術(shù)后持續(xù)治療12個月降低患者心血管事件,,0.15,0.10,0.05,0.0,,,10,,0,,40,,100,,200,,300,,累積事件率,31% RRRp=0.002,隨機(jī)分組后時間（天）,a,b,,,標(biāo)準(zhǔn)治療?,The CURE Investigators. Lancet August 2001,,,?至 12 個月 ?包括阿司匹林,,,12.6%,8.8%,n=2658,,,

19、氯吡格雷 + 標(biāo)準(zhǔn)治療?,a：從隨機(jī)分組至PCI的時間（中位數(shù) 10 天),b: PCI后 30 天,,終點事件：死亡/心梗,冠心病的抗血小板治療,CABG術(shù)后(1)CABG 前抗血小板治療：①術(shù)前阿司匹林100-300 mg/d，正在服用阿司匹林的患者，術(shù)前不需停藥；②使用血小板GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑增加出血，應(yīng)短時間靜脈內(nèi)注射，并術(shù)前2-4 h 停用。(2) C

20、ABG 后抗血小板治療：①術(shù)前未服用阿司匹林，術(shù)后6h內(nèi)開始口服，75-150 mg/d；②對阿司匹林有禁忌證者，用氯吡格雷75 mg/d；③阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷常規(guī)用于CABG 后缺乏證據(jù)；④PCI 后的CABG 患者，按照PCI 患者的建議行雙聯(lián)抗血小板治療。,冠心病的抗血小板治療,新型P2Y12 受體抑制劑(1)UA/NSTEMI中、高危和S

21、TEMI而無出血高風(fēng)險的患者，替格瑞洛180 mg 負(fù)荷劑量后，90 mg、2 次/d 維持；(2)在年齡≤75 歲且無卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)病史等高出血風(fēng)險的患者，普拉格雷60 mg 負(fù)荷劑量后，10 mg/d 維持。CABG:急診CABG，術(shù)前至少停替格瑞洛24 h；計劃行CABG 的患者，術(shù)前至

22、少停替格瑞洛5d，或停普拉格雷7d。,TRITON-TIMI-38 研究：普拉格雷較氯吡格雷顯著降低ACS患者PCI術(shù)后缺血性事件發(fā)生率,10,5,0,事件率,,,,,普拉格雷,氯吡格雷,普拉格雷,氯吡格雷,主要療效終點*,重要安全終點**,（天）,450,0,60,120,180,240,300,360,390,420,330,270,210,150,90,30,（%）,*心源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性腦卒中**與冠脈橋血管

23、無關(guān)的TIMI大出血,HR=1.32P=0.03,HR=0.81P＜0.001,12.1%,9.9%,2.4%,1.8%,行PCI的ACS的患者13,000例,15個月,,NNH=167,事件率（%）,15個月時TIMI出血終點,（N=6716）,（N=6741）,1.8,2.4,0.9,1.4,0.9,1.1,0.1,0.4,0.3,0.3,TRITON-TIMI-38 研究：相對于氯吡格雷，普拉格雷輕度增加出血事件,PLATO

24、 研究:替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低缺血性事件發(fā)生率,,,累積發(fā)生率（%）,替格瑞洛,氯吡格雷,11.7,9.8,HR=0.84（95%CL：0.77-0.92）；P<0.001,發(fā)生風(fēng)險的人數(shù),隨機(jī)后的天數(shù),復(fù)合終點：心血管死亡，心肌梗死，或腦卒中,,PLATO 研究:替格瑞洛較氯吡格雷安全性無差異,事件率（%）/年,P值:NS,冠心病的抗血小板治療,高齡患者≥75歲(1)阿司匹林和氯吡格雷長期治療劑量無需改

25、變；雙聯(lián)抗血小板治療時，阿司匹林劑量不超過100mg/d。(2)急性期使用氯吡格雷75 mg/d，酌情降低或不使用負(fù)荷劑量。(3)使用血小板GPⅡb/Ⅲa 抑制劑需嚴(yán)格評估出血風(fēng)險。(4)使用雙聯(lián)抗血小板治療合并消化道出血危險因素時，聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑( PPI)。,冠心病的抗血小板治療,非心臟外科手術(shù)圍術(shù)期(1)擇期手術(shù)盡可能推遲至置入BMS 6 周或DES 12

26、60;個月后。(2)圍手術(shù)期需中斷抗血小板藥物者，術(shù)前7-10 d 停藥，在缺血風(fēng)險高的人群用低分子肝素替代。(3)根據(jù)手術(shù)出血風(fēng)險分級調(diào)整抗血小板藥物，酌情減量或停藥。單用阿司匹林者，風(fēng)險低可繼續(xù)使用，風(fēng)險高應(yīng)停用；雙聯(lián)抗血小板治療患者，風(fēng)險低僅停氯吡格雷，風(fēng)險高均停用。(4)根據(jù)手術(shù)出血嚴(yán)重程度，必要時輸注血小板和采用特殊止血方法。,冠心病的抗血小板治療,慢性腎臟疾病(l)應(yīng)將抗血小板藥物用于心血管病的

27、二級預(yù)防。(2)予雙聯(lián)抗血小板藥物時充分考慮出血風(fēng)險。(3)對嚴(yán)重腎功能不全（GFR< 30 ml·min-1·1.73m-2）患者，血小板GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑需減量。,冠心病的抗血小板治療,心力衰竭(1)伴明確動脈粥樣硬化疾病的患者可用低劑量阿司匹林75-150 mg/d 或氯吡格雷75 mg/d。(2)不合并ACS