氟康唑在兒童真菌感染治療的應(yīng)用

1、,氟康唑在兒童深部真菌感染治療中的應(yīng)用,,南充市中心醫(yī)院,,目 錄,『CONTENT』,,真菌,真菌（Fungus）是一種真核生物。真菌在分類學(xué)上已獨(dú)立為界，與動(dòng)物界、植物界、原核生物界和原生生物界平行。,真菌細(xì)胞膜、壁結(jié)構(gòu),真菌的分類,酵母Yeasts,霉菌Moulds,,,念珠菌,隱球菌,曲霉菌,接合菌,兒童真菌感染流行病學(xué),文細(xì)毛 ,等.全國(guó)醫(yī)院感染監(jiān)控網(wǎng)醫(yī)院感染病原菌分布及變化趨勢(shì)[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志 ,2011,21(

2、2):350-355.,59985株病原體,兒童真菌感染最常見病原體：念珠菌屬：其中白念珠菌占主要部分。曲霉菌屬隱球菌屬,念珠菌,致病特點(diǎn)：血流感染，易播散兒童侵襲性念珠菌病的病死率為 10%。白念珠菌是最常見的病原菌(占40%～60%)， 耐藥性增高。廣州地區(qū)2007-2008年期間，白色念珠菌引起的感染占兒童真菌感染的 65.77％。非白念珠菌(熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠

3、菌)感染比例在逐漸增加,,以念珠菌最為常見，念珠菌屬已經(jīng)成為美國(guó)院內(nèi)血流感染第4位致病菌，檢出率達(dá)到9%，念珠菌血流感染死亡率高達(dá)39.2%,泌尿系統(tǒng),腹腔感染,呼吸系統(tǒng),真菌血流感染,念珠菌感染可累及患者各個(gè)部位,其它部位,曲霉菌,侵襲性曲霉感染發(fā)生率逐漸上升,占所有IFI的5.9%～12%，最常見煙曲霉、黃曲霉及黑曲霉最易患侵襲性曲霉菌病的基礎(chǔ)疾病為惡性腫瘤，發(fā)病率達(dá)到63%～74%，病死率為 53%；大部分兒童曲霉菌病表現(xiàn)為曲霉

4、菌肺炎，并可播散至其他部位，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)。曲霉孢子小，空氣懸浮，吸入后致曲霉病，肺和鼻竇最易受累,新型隱球菌,我國(guó)隱球菌感染主要致病菌為新型隱球菌主要感染途徑呼吸道，肺部吸入，中樞最易受累好發(fā)于艾滋?。ˋIDS）、糖尿病、晚期腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、器官移植等患者。HIV感染兒童，隱球菌的發(fā)病率約為1%。,,,真菌病診斷,,宿主因素,,臨床表現(xiàn),微生物學(xué)檢查,組織病理學(xué),4,3,2,1,擬診IFD=1+2,臨床診斷I

5、FD=1+2+3,確診IFD=1+2+4/+3,,分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn),基礎(chǔ)疾?。涸绠a(chǎn)兒、低體重出生兒、先天發(fā)育異常、慢性疾病和重度營(yíng)養(yǎng)不良等。原發(fā)性免疫缺陷病：各類原發(fā)性免疫缺陷病，尤其是聯(lián)合免疫缺陷病、細(xì)胞免疫缺陷病和慢性肉芽腫病(CGD)等。繼發(fā)性免疫功能低下：抗腫瘤藥物導(dǎo)致外周血中性粒細(xì)胞減少；長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗菌藥物、激素以及其他免疫抑制劑；骨髓移植和器官移植后以及HIV感染和其他嚴(yán)重病毒感染等。侵入性操作：包括血管內(nèi)留置導(dǎo)管、留置

6、導(dǎo)尿管、氣管插管或氣管切開、機(jī)械通氣、腹膜透析、血液凈化和胃腸外營(yíng)養(yǎng)等。環(huán)境危險(xiǎn)因素：免疫功能基本正常的兒童，由于吸入大量真菌孢子，鴿糞接觸史等，超過機(jī)體抵抗力而發(fā)病。,宿主因素--兒童真菌感染高危因素,臨床表現(xiàn),深部真菌感染臨床表現(xiàn)呈非特異性有感染臨床表現(xiàn)，但經(jīng)積極抗菌治療任然無效，提示可能發(fā)生真菌感染早發(fā)性中性粒細(xì)胞減少血小板減少是真菌感染的重要指標(biāo),實(shí)驗(yàn)室檢查,直接鏡檢（涂片）及培養(yǎng)：標(biāo)本分為無菌（血液、胸液、經(jīng)皮穿刺標(biāo)本

7、）、污染（痰、咽拭子、無保護(hù)的纖支鏡標(biāo)本）兩種 血清抗原檢測(cè)：1,3-β-D葡聚糖抗原（G試驗(yàn)）和曲霉半乳甘露聚糖抗原（GM），隱球菌莢膜多糖抗原 血清抗體檢測(cè)：用于后期或回顧性診斷 分子生物學(xué)方法：實(shí)時(shí)PCR技術(shù)檢測(cè)血液、BALF中曲霉特異性DNA片段，有較好敏感性和特異性。假陽(yáng)性較高 組織病理：“金標(biāo)準(zhǔn)”，發(fā)現(xiàn)真菌感染的病理改變及菌絲或孢子等真菌成分。,真菌病的抗真菌治療,細(xì)胞膜真菌主要使用麥角固醇代替膽固醇?多烯類（兩

8、性霉素B 1958 ） ?酮康唑（ 1982 ） ?氟康唑，伊曲康唑（ 1990年） ?脂質(zhì)體兩性霉素B制劑（ 1995-1997年）? 伏立康唑 (2002)? 泊沙康唑 (2007),常用抗深部真菌藥物適應(yīng)癥,,氟康唑,適應(yīng)癥：念珠菌屬（對(duì)光滑念珠菌為劑量依賴敏感，對(duì)克柔念珠菌無活性）隱球菌對(duì)曲菌感染無效。,氟康唑在兒童念珠菌病中的應(yīng)用,2016 年美國(guó) IDSA 念珠菌病臨床實(shí)踐指南,2016 年美國(guó)

9、 IDSA 念珠菌病臨床實(shí)踐指南,2016 年美國(guó) IDSA 念珠菌病臨床實(shí)踐指南,,2017年國(guó)家抗微生物治療指南 第2版,兒童侵襲性肺部真菌感染診治指南 (2009版),2017年國(guó)家抗微生物治療指南（第2版） 隱球菌 氟康唑 3-6mg/kg iv qd,肺隱球菌?。簩?duì)于輕度感染或無免疫功能缺陷的患者首選氟康唑。重癥患者或合并腦膜炎、腹腔隱球菌病等或兒童存在免疫功能缺陷，可應(yīng)用兩性霉素B，并聯(lián)合5·Fc

10、，待病情好轉(zhuǎn)后改用氟康唑維持治療。對(duì)不同年齡兒童推薦劑量如下： >4周齡的患兒：深部真菌感染：6 mg／(kg·d)，每日給藥1次；嚴(yán)重威脅生命的感染：12 mg／(kg·d)，每日給藥1次。 2—4周齡的患兒：劑量同上，每2日給藥1次； <2周齡的患兒：劑量同上，每3日給藥1次。,氟康唑治療隱球菌病,,目前，針對(duì)氟康唑預(yù)防新生兒真菌感染，國(guó)內(nèi)并無明確指南及專家共識(shí)作支撐。,氟康唑用于預(yù)防新生兒真

11、菌感染是否可行？,氟康唑預(yù)防新生兒真菌感染文獻(xiàn)學(xué)習(xí),DAVID KAUFMAN,et al.FLUCONAZOLEPROPHYLAXIS AGAINST FUNGAL COLONIZATION AND INFECTION IN PRETERM INFANTS.The New England Journal of Medicine,2001,345(23):1660-1666.,早產(chǎn)兒預(yù)防性使用氟康唑抗真菌定植及感染的研究,試驗(yàn)設(shè)計(jì),入選

12、標(biāo)準(zhǔn)：體重<1000g日齡<5d父母同意剔除標(biāo)準(zhǔn)：肝功能損傷試驗(yàn)方法：將100名新生兒隨機(jī)、雙盲分為2組（氟康唑組、安慰劑組），每組50人。試驗(yàn)時(shí)間共6周： 1-2周（氟康唑 ：3mg/kg.d iv , 三天一次 ；安慰劑組采用等量生理鹽水試驗(yàn) ）； 3-4周（氟康唑 ：3mg/kg.d iv , 隔天一次 ；安慰劑組采用等量生理鹽水試驗(yàn) ）； 5-6周（氟

13、康唑 ：3mg/kg.d iv , qd ；安慰劑組采用等量生理鹽水試驗(yàn) ）真菌分離及鑒定：試驗(yàn)開始及之后每周取樣一次（血、腦脊液、尿液、皮膚、糞便、鼻腔等）,,以血液、尿、腦脊液中分離出真菌陽(yáng)性培養(yǎng)表示真菌感染，氟康唑組沒有感染，安慰劑組中出現(xiàn)10例（20%）感染，P = 0.08，氟康唑能有效預(yù)防新生兒真菌感染,結(jié)果,David A.Kaufman,et al.Fluconazole Prophylaxis in Extrem

14、ely Low Birth Weight Infantsand Neurodevelopmental Outcomes and Quality of Life at 8 to 10 Years of Age.THE JOURNAL OF PEDIATRICS, 2011,158(5):759-764.,,Harita Kirpal,et al.Prophylactic fluconazole in very low birth weig

15、ht infants admitted to neonatal intensive care unit:randomized controlled trial.J Matern Fetal Neonatal Med, 2016,29(4): 624–628.,NICU極低體重兒預(yù)防性使用氟康唑抗真菌感染的隨機(jī)對(duì)照研究,Method and material,給藥方案：出生3-7d ：氟康唑 or 安慰劑 6 mg／(kg·d

16、) 隔天一次；之后 氟康唑 or 安慰劑 6 mg／(kg·d) qd 用至出生28d或出院,,Results,謝紅艷，等. 氟康唑預(yù)防新生兒真菌種植和感染療效的 Meta 分析[J].中國(guó)婦幼保健, 2015,38(8):4922-4924.,,,Hope ww，et a1．ESCMID 4 guidelinefor the diagnosis and management of Candida diseases 20

17、12：prevention and management of invasive infections in neonates andchildren caused by Candida spp[J]．Clin Microbiol Infect，2012，18Suppl 7：38-52,歐洲臨床微生物學(xué)與感染性疾病學(xué)會(huì)2012年侵襲性念珠菌診斷 與治療指南,新生兒氟康唑預(yù)防使用指南推薦,2016 年美國(guó) IDSA 念珠菌病臨床實(shí)

18、踐指南,Peter G. Pappas，et al.Clinical Practice Guideline for the Management ofCandidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America.Clinical Infectious Diseases,2016.CID.1-50.,2017年國(guó)家抗微生物治療指南（第2版） 念珠菌預(yù)