遺傳性疾病

1、遺傳性疾病Genetic Diseases,北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科 包新華,OMIM Statistics for December 28, 2004,遺傳性疾病概述,新生兒出生缺陷約占活產(chǎn)嬰兒的0.8%～2.1% 其中70%-80%為遺傳因素所致遺傳性疾病:由于遺傳物質(zhì)改變所導(dǎo)致的疾病。,遺傳物質(zhì),染色體 (46, XY/46, XX)chromosomeDNA雙螺旋結(jié)構(gòu)基因組hum

2、an genome 30億個(gè)堿基對(duì), 組成約3萬(wàn)個(gè)結(jié)構(gòu)基因,,,,,,線粒體DNAMitochondrial DNA16569bp雙鏈閉環(huán)結(jié)構(gòu) 編碼13種蛋白質(zhì)（呼吸鏈復(fù)合物的亞單位），22種tRNA2種rRNA,,,遺傳性疾病分類,1、染色體病chromosomal disorder 如:Down綜合征2、單基因病 monogenic diseases

3、 如:肝豆?fàn)詈俗冃?、多基因病polygenic diseases 如:神經(jīng)管畸形4、體細(xì)胞遺傳病somatogenic diseases 如： 癌癥,遺傳方式,染色體遺傳單基因遺傳：常染色體顯性遺傳 常染色體隱性遺傳 性連鎖顯性遺傳

4、 性連鎖隱性遺傳多基因遺傳：主效基因，微效基因，環(huán)境因素非典型遺傳：性腺嵌合體 線粒體DNA突變 基因組印跡 等位基因擴(kuò)張,染色體病 Chromosomal Disorders,由于先天性染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所導(dǎo)致的疾病。,染色體病約有12

5、0余種染色體異常占早期自發(fā)性流產(chǎn)兒的50%，占死產(chǎn)嬰0.8％,占新生兒死亡的0.6％，占新生活嬰0.5～1％。,染色體病的概況,發(fā)生染色體病的危險(xiǎn)因素,母親受孕時(shí)年齡過(guò)大放射線輻射病毒感染化學(xué)污染遺傳因素,數(shù)目異常abnormalities of chromosome number 增多如：Down Syndrome, 21-三體減少如：Turner Syndrome, 45, X0

6、 發(fā)生機(jī)制：染色體減數(shù)分裂或有絲分裂時(shí)不分離而不能平均分配到2個(gè)子細(xì)胞。結(jié)構(gòu)異常 abnormalities of chromosome structure 缺失、易位、倒位、插入、環(huán)狀染色體、等臂染色體 如： Cri-du-chat syndrome， 5p-

7、 Prader-Willi Syndrome, 15q11-13 發(fā)生機(jī)制： 染色體發(fā)生斷裂,染色體異常種類,染色體病類型,常染色體病 (Autosomal chromosomal disease) 如：Down Syndrome, 21-三體性染色體病 (Sex chromosomal disease)

8、 如：Turner Syndrome, 45, X0,染色體病的特點(diǎn),靜止病程多種先天畸形（包括外貌、皮紋、內(nèi)臟、骨骼、外生殖器等）3. 原因不明的智力運(yùn)動(dòng)障礙4. 體格發(fā)育異常（矮小、巨大)青春期發(fā)育延遲 （原發(fā)性閉經(jīng)）畸形或死胎家族史,,,,染色體病實(shí)驗(yàn)室檢查染色體核型分析,染色體病預(yù)防遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷,又稱唐氏綜合征、先天愚型常染色體數(shù)目異常：多了一條21號(hào)染色體小兒染色體病中最常見(jiàn)

9、的一種活嬰中的發(fā)生率為1/600-80060%的患兒在胎兒早期即夭折流產(chǎn),21-三體綜合征 ( Down Syndrome),特殊面容：眼距寬、眼裂小、眼裂外側(cè)上斜、塌鼻 梁、舌大外伸、高腭弓、耳小低位、耳 廓畸形、小頭…手寬厚、指短、小指內(nèi)彎，第一、二腳指間距寬。智力低下,IQ 35～70；體格發(fā)育遲緩，骨齡落后。皮膚紋理：通貫掌，第五指單一指間褶。30％～40％伴先天性

10、心臟病，20％消化道畸形。免疫功能低下，易患各種感染。白血病的發(fā)生率較正常小兒增高10-30倍。,21-三體綜合征的臨床表現(xiàn),染色體核型分析(karyotype analysis)21-三體型 占 95%, 核型為 47 XX（或XY） +21 雙親細(xì)胞核型正常易位型 占 3%~4%, 如：46XX, -14, +t (14q；21q) 親代中有14/21易位染色體攜帶者嵌合型

11、 占 1%, 患者體內(nèi)有正常和21-三體兩種細(xì) 胞系, 如核型為46XX/47XX，+21 關(guān)鍵區(qū)：21q22.2-22.3，50～100個(gè)基因,21-三體綜合征的診斷,,,,21-三體綜合征21三體型:47XY,+21,,21-三體綜合征D/G易位型:46XX,-14,+t(14q;21q）,21-三體綜合征G/G易位型:46XY,-21,+t(21q;21q）,,21-三

12、體綜合征的治療早期教育與訓(xùn)練合理營(yíng)養(yǎng)合并癥的治療 如：先天性心臟病矯正術(shù)抗感染,,,21-三體綜合征的預(yù)后,1／3死于嬰兒期，1／2患兒5歲前死亡，部分可以活到50～60歲死因：先天性心臟病、呼吸道感染、白血病與Alzheimer病有關(guān)，30歲后出現(xiàn)老年癡呆,21-三體綜合征的遺傳咨詢,父母核型正常，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)同普通人群個(gè)別21三體女性有生育能力，子代發(fā)病50％D/G易位，55％為新生易位，45％由親代平衡易

13、位而來(lái),如45XX,-14,-21,+t(14q;21q）G／G易位大部分為新生易位，5％為遺傳。,21-三體綜合征的預(yù)防,父母核型檢查孕婦唐氏篩查：孕婦血清中的甲胎蛋白、非結(jié)合雌三醇、絨毛膜促性腺激素，前兩者降低，后者升高，風(fēng)險(xiǎn)增加。產(chǎn)前檢查：羊水穿刺取羊水細(xì)胞／絨毛膜標(biāo)本行核型分析,單基因病的遺傳方式,孟德?tīng)栠z傳mendelian inheritance常染色體隱性遺傳autosomal recessive inheri

14、tance如: 苯丙酮尿癥, 肝豆?fàn)詈俗冃猿Ｈ旧w顯性遺傳autosomal dominant inheritance如:家族性高膽固醇血癥X-連鎖隱性遺傳 X-linked recessive inheritance 如:Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良X-連鎖顯性遺傳 X-linked dominant inheritance如:抗維生素D性佝僂病非孟德?tīng)栠z傳,苯丙酮尿癥 Phenylk

15、etonuria, PKU,苯丙酮尿癥是一種常見(jiàn)的氨基酸（苯丙氨酸）代謝障礙，呈常染色體隱性遺傳。,愛(ài)爾蘭1/4404德國(guó) 1/6971美國(guó)1/10059日本1/73000我國(guó)1/16500,PKU發(fā)病率,1. 苯丙氨酸羥化酶缺乏— 經(jīng)典型PKU, 占95%以上　 苯丙酮尿癥：苯丙氨酸羥化酶缺乏2. 四氫生物蝶呤代謝異常 — 異型PKU，占1%~5% 6丙酮酰四氫生物蝶呤

16、合成酶 三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶 蝶呤-4a-甲醇胺脫水酶 二氫蝶啶還原酶,PKU的分型,經(jīng)典型PKU的遺傳特點(diǎn),常染色體隱性遺傳，我國(guó)人群雜合子占1/60~1/30。致病基因位于染色體12q22-24，由13個(gè)外顯子組成。已報(bào)告的基因突變達(dá)400余種，基因型與人種、民族、臨床表現(xiàn)有一定的關(guān)系。突變引起苯丙氨酸羥化酶缺陷。,病因　　　基因突變?cè)斐上嚓P(guān)蛋白質(zhì)（酶）結(jié)構(gòu)、

17、功能異常生化改變 正常 A B C D E 異常 A B C D E F 發(fā)病機(jī)理 1 有害中間代謝產(chǎn)物蓄積（A、B）如：PKU–苯丙氨酸蓄積2 旁路代謝物生成（F) 　　如：PKU–苯丙酮酸3 生理活性物質(zhì)缺乏（C、D、E) 如：PKU–

18、多巴、腎上腺素,,,,,,,,遺傳代謝病的病因、發(fā)病機(jī)理,,蛋白質(zhì)　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　 　　 　苯丙氨酸羥化酶　　　　　　　　　四氫生物喋呤 苯丙氨酸 四氫生物蝶呤　　　　　　　　酪氨酸　　　　　　3,4二羥苯丙氨酸　　　

19、 苯丙酮酸 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　黑色素　　　　　　　　多巴胺 苯乙酸　　　

20、　　　　　　　 甲狀腺素　　　　去甲腎上腺素　　 　苯乳酸　 　　　　　　　　　　腎上腺素　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

21、　　　　　　 　0－羥－苯乙酸,,,,,,,,,,經(jīng)典型PKU的臨床表現(xiàn),,,,*尿液、體液常有鼠尿味,*皮膚白皙、頭發(fā)黃,*中度至極重度智力低下 近半數(shù)合并癲癇 精神行為異常: 煩躁、 易激惹、多動(dòng)等,,,經(jīng)典型PKU的臨床表現(xiàn),神經(jīng)系統(tǒng)損害智力損害（進(jìn)行性）：生后3-6月出現(xiàn)，如不治療將造成中度至極重度智力低下（mental retardation)；近半數(shù)合并癲癇(epilepsy)；精神行為異常: 煩躁、易

22、激惹、多動(dòng)等。黑色素缺乏: 皮膚白皙(fair skin) 、頭發(fā)黃 (blond hair) ，虹膜顏色淺 尿液、體液常有鼠尿味 (mousy odor)易合并濕疹、嘔吐、腹瀉。,蛋白質(zhì)　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　色氨酸　　　　　　五羥色胺 　　　　　　　　　　　　　　四氫生物蝶呤?。场《?/p>

23、氫生物喋呤 　　 　　?。薄　　　　　?苯丙氨酸 　　　　　　　　　　酪氨酸　　　　　　3,4二羥苯丙氨酸　　　 4a-羥－四氫生物喋呤

24、 苯丙酮酸 　　　　　　　　　　　　　?。病　　　　　『谏亍　　　　　　　《喟桶?苯乙酸　　　　四氫生物蝶呤　?。场　《渖镟┻省　　　　　〖谞钕偎亍　　∪ゼ啄I上腺素　　

25、 　苯乳酸　6羥氧丙基四氫生物蝶呤　6乳酰生物蝶呤　　生物蝶呤（尿）　　　　　　腎上腺素　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　0－羥－苯乙酸　　　?。侗Ｋ臍渖锏省　　　　　?　　　　?。础　　　　　　　　　　　《淙姿嵝碌省　　　　　　　　　　　　　　　　　。?

26、 　　三磷酸鳥苷 　新蝶呤（尿）,,,,,,,,,,,苯丙氨酸、生物喋呤代謝途徑,1.苯丙氨酸羥化酶，２.蝶呤-4a-甲醇胺脫水酶,３.二氫蝶啶還原酶,４.6丙酮酰四氫生物蝶呤合成酶,５.三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,異型PKU(BH4代謝異常)的臨床表現(xiàn),與經(jīng)典型PKU相似豎頭不穩(wěn)，肌張力增高，流涎，吞咽困

27、難，肌陣攣發(fā)作雖經(jīng)低苯丙氨酸飲食治療，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀仍繼續(xù)進(jìn)展,PKU的診斷,1、臨床表現(xiàn)與體征Mental retardationepilepsyFair skin, blond hairMousy odor,2、實(shí)驗(yàn)室檢查尿三氯化鐵試驗(yàn)Guthrie試驗(yàn)：枯草桿菌生長(zhǎng)抑制試驗(yàn)血尿氨基酸、有機(jī)酸測(cè)定：血苯丙氨酸測(cè)定, 典型多在20 mg/dl以上(正常<2mg/dl)基因診斷,3、輔助檢查: 　　智力測(cè)驗(yàn)、

28、EEG、頭 顱CT、MRI,4.經(jīng)典型PKU診斷標(biāo)準(zhǔn)生后１周新生兒血清苯丙氨酸>1.2mmol/L (20mg/dl)尿中苯丙酮酸、苯乙酸增高口服苯丙氨酸100mg/kg后，血清酪氨酸不增高生物喋呤正常,PKU的鑒別診斷Deferential diagnosis for PKU,一、高苯丙氨酸血癥經(jīng)典型PKU：苯丙氨酸羥化酶缺陷持續(xù)性高苯丙氨酸血癥：雜合子，酶活性降低，同工酶缺陷一過(guò)性高苯丙氨酸血癥：苯丙氨酸羥化酶

29、成熟延遲，多見(jiàn)于早產(chǎn)兒苯丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶缺乏：血苯丙氨酸增高，尿苯丙酮酸、苯乙酸不增高，苯丙氨酸負(fù)荷后，血中酪氨酸不增加異型PKU,,,蛋白質(zhì)　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　色氨酸　　　　　　五羥色胺 　　　　　　　　　　　　　　四氫生物蝶呤?。场《渖镟┻?　　 　　　１　　　　　　 苯丙氨酸

30、 　　　　　　　　　　酪氨酸　　　　　　3,4二羥苯丙氨酸　　?。?4a-羥－四氫生物喋呤 苯丙酮酸 　　　　　　　　　　　　　?。病　　　　　『?/p>

31、色素　　　　　　　　多巴胺 苯乙酸　　　　四氫生物蝶呤　?。场　《渖镟┻省　　　　　〖谞钕偎亍　　∪ゼ啄I上腺素　　 　苯乳酸　6羥氧丙基四氫生物蝶呤　6乳酰生物蝶呤　　生物蝶呤（尿）　　　　　　腎上腺素　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

32、　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　0－羥－苯乙酸　　　?。侗Ｋ臍渖锏省　　　　　?　　　　　４　　　　　　　　　　　　二氫三磷酸新蝶呤　　　　　　　　　　　　　　　　　?。?　　三磷酸鳥苷 　新蝶呤（尿）,,,,,,,,,,,苯丙氨酸、生物喋呤

33、代謝途徑,1.苯丙氨酸羥化酶，２.蝶呤-4a-甲醇胺脫水酶,３.二氫蝶啶還原酶,４.6丙酮酰四氫生物蝶呤合成酶,５.三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,二、苯丙氨酸負(fù)荷試驗(yàn) （phenylalanine loading test）口服苯丙氨酸100mg/kg，1~4小時(shí)測(cè)定血苯丙氨酸　　濃度?！∪?BH4負(fù)荷試驗(yàn)（BH4 loading test）　　口服BH420mg/kg(靜脈2~10mg/kg

34、)，1,2,4,8小時(shí)測(cè)定　　血苯丙氨酸濃度，負(fù)荷前、負(fù)荷后4~8小時(shí)進(jìn)行尿蝶　　呤譜分析 （urinary pterine analysis）。,PKU的鑒別診斷Deferential diagnosis for PKU,經(jīng)典型PKU和異型PKU，苯丙氨酸負(fù)荷后血苯丙氨酸濃度均升高。異型PKU（BH4缺乏者） BH4 負(fù)荷后４～８小時(shí)，血苯丙氨酸濃度正常，經(jīng)典型PKU血苯丙氨酸濃度無(wú)明顯下降。,四、尿蝶呤譜分析 （urinary

35、 pterine analysis） 　　　　　　　 　　 　　　　　　　　　　 4a-羥－四氫生物喋呤 　　　　　　　　　　　　　

36、　　　　?。病　　　　　∷臍渖锏省。场《渖镟┻?7生物喋呤　　　　　　　　 　　　　　6羥氧丙基四氫生物蝶呤 6乳酰生物蝶呤 生物蝶呤(尿)　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　６丙酮酰四氫生物蝶呤　　　　　　

37、 　　　?。础　　　　　　　　　《淙姿嵝碌省　　　　　　　　　　　　　　　　。?　三磷酸鳥苷　新蝶呤（尿）,２.蝶呤-4a-甲醇胺脫水酶,３.二氫蝶啶還原酶,４.6丙酮酰四氫生物蝶呤合成酶,５.三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶,,,,,,,,,,,,PKU的鑒別診斷,新蝶呤　生物喋呤　新蝶呤／生物喋呤 7生物喋呤5

38、 減低　　　減低　　　　　正常4　增高　　　減低　　　　　增高　　　3　正?！　　≡龈摺　　　　p低2　　　　　　　　　　　　　　　　　　　增高,,,,,,PKU的鑒別診斷Deferential diagnosis for PKU,五、酶學(xué)分析enzyme study 六、基因診斷gene diagnosis,PKU的治療Treatment for PKU,一、低苯丙氨酸飲食(diet with low

39、phenylalanine)　　苯丙氨酸限制在30~50mg/kg，維持血苯丙氨酸的濃度在0.12~0.6mmol/L(2~10mg/dl)母乳（苯丙氨酸含量相當(dāng)于牛奶的1/3）低或無(wú)苯丙氨酸奶粉不含苯丙氨酸的特殊氨基酸粉天然低蛋白食品如：蔬菜、薯類（紅薯、土豆）、水果人工低蛋白食品：淀粉面、低蛋白點(diǎn)心限制高蛋白食品，如：瘦肉、蛋類、魚蝦、奶類、谷物、豆類,PKU的治療Treatment for PKU,二、保證熱量、維

40、生素、礦物質(zhì)、微量元素三、定期監(jiān)測(cè)血苯丙氨酸濃度與營(yíng)養(yǎng)狀況，有計(jì)劃的調(diào)整食譜,苯丙氨酸完全缺乏：嗜睡、厭食、貧血、皮疹、腹瀉、甚至死亡,四、異型PKU：四氫生物喋呤小劑量降低苯丙氨酸濃度，大劑量（20~40mg/kg）通過(guò)血腦屏障，改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀左旋多巴五羥色胺,PKU的治療Treatment for PKU,PKU的治療Treatment for PKU,五、PKU治療時(shí)間　　生后早期開始治療，至少到6歲，或青春期以后

41、，最好終生治療。,PKU的預(yù)后Prognosis of PKU,PKU的預(yù)后取決于治療早晚和飲食控制情況生后三個(gè)月內(nèi)開始治療者，智商平均可達(dá)100。1歲以內(nèi)治療者，智商多在60 以上。1歲后治療者，智商多在60 以下。,一、新生兒篩查生后72小時(shí)，充分哺乳后足跟血（100微升），厚濾紙采集Guthrie 法：枯草桿菌生長(zhǎng)抑制試驗(yàn)我國(guó)篩查覆蓋率10%北京、上海、廣州篩查覆蓋率95%二、遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷基

42、因突變分析遺傳代謝病和新生兒篩查領(lǐng)域最成功、最經(jīng)典的病種,PKU的預(yù)防,Maternal PKU,PKU女性妊娠期如不合理控制飲食，易發(fā)生流產(chǎn)、死胎、宮內(nèi)發(fā)育異常。其嬰兒常有智力低下、小頭畸形、先天性心臟病。PKU女性應(yīng)在妊娠前半年直到分娩，使血苯丙氨酸濃度控制在2～6mg/dl。,肝豆?fàn)詈俗冃訦epatolenticular Degeneration (Wilson disease ),常染色體隱性遺傳性銅蓄積性疾病，發(fā)病率

43、為1/5萬(wàn)。,病因與發(fā)病機(jī)制,致病基因 (ATP7B) 定位于染色體13q14.3, 基因全長(zhǎng)80kb, 已發(fā)現(xiàn)至少200種突變P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶缺乏該基因的缺陷可導(dǎo)致銅經(jīng)膽汁排泄障礙及銅與脫輔基銅藍(lán)蛋白的結(jié)合障礙病人體內(nèi)銅蓄積，血清銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin)降低,發(fā)病機(jī)制,食物中的Cu　　　　　　　　　 腸　　

44、 角膜、腦、腎、尿……　　　　　　　　　　血　5％Cu (白蛋白、氨基酸疏松結(jié)合)，95％銅藍(lán)蛋白　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶 　　　　　　　　　肝　　脫輔基銅藍(lán)蛋白＋Cu　　　P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶　　　　　　　　　　膽汁,,,,,,,,發(fā)病機(jī)制,過(guò)量的銅損害細(xì)胞膜和多種細(xì)胞成分：線粒體，過(guò)氧化酶體，微管，DNA過(guò)量

45、銅抑制重要蛋白質(zhì)功能過(guò)量銅產(chǎn)生自由基，具有氧化毒性：　　　使紅細(xì)胞細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化　　　對(duì)肝細(xì)胞細(xì)胞膜和細(xì)胞骨架中富含　　　硫的蛋白成分氧化毒性,病 理,肝臟早期肝細(xì)胞呈脂肪變性，以后可伴有碎片狀壞死，隨病程進(jìn)展出現(xiàn)肝臟纖維化和肝硬化，與慢性活動(dòng)性肝炎相似。腦 主要病變?cè)诨坠?jié)區(qū)（殼核、蒼白球、尾狀核），可有磚紅色的色素沉著、海綿樣變性。鏡下見(jiàn)神經(jīng)元減少、軸索變性、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。,臨 床 表 現(xiàn),

46、起病隱匿，個(gè)體差異大發(fā)病年齡3～60歲，兒童期和青年期發(fā)病者占多數(shù)多系統(tǒng)損害，青春期前以肝病表現(xiàn)為主，青春期后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀常見(jiàn),臨 床 表 現(xiàn),肝損害：subacute or chornic heptitis, heptomegaly, cirrhosis2. 神經(jīng)系統(tǒng)損害錐體外系癥狀：dysarthria, dystonia， 　　　　　　　　trem

47、or 精神、行為異常智力倒退、驚厥 seizure,臨 床 表 現(xiàn),3. 溶血性貧血: hemolysis4. 腎損害：hematuria, protinuria5. 骨關(guān)節(jié)損害: 骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)疼痛6. 角膜色素環(huán)(Kayser-Fleisher 環(huán) ):棕色7. 內(nèi)分泌功能失調(diào): 女孩可有月經(jīng)延遲　　　　　　　　　或月經(jīng)失調(diào),實(shí) 驗(yàn) 室 檢 查,血清銅藍(lán)蛋白測(cè)定 95%的患者降低，20%的雜合子也降低

48、2. 24小時(shí)尿銅測(cè)定 正常人100μg/24h3. 肝組織銅測(cè)定 正常肝銅含量20-45μg/克干重 患者多>250 μg/克干重,部分雜合子也增高4. 基因診斷,輔 助 檢 查,頭顱影像學(xué)檢查 頭顱CT示基底節(jié)低密度,頭顱MRI示基底節(jié)長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào),診　斷,臨床出現(xiàn)以下表現(xiàn)時(shí)應(yīng)考慮本病的可能Clinical suspicion1、原因不明的急性或慢性肝?。?、Coombs試驗(yàn)陰性的急性血

49、管內(nèi)溶血；3、錐體外系為主的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；4、原因不明的血尿；5、原因不明的骨關(guān)節(jié)疼痛。,診　斷,符合以下4項(xiàng)中的任何2項(xiàng)者可確診：1、角膜K-F環(huán)陽(yáng)性；2、血清銅藍(lán)蛋白降低；3、 24小時(shí)尿銅> 100μg；4、 肝組織銅含量>250 μg/克干重。,治　療,1、低銅飲食—減少銅攝入 　　限制高銅食品，如動(dòng)物內(nèi)臟、水生貝殼類、堅(jiān)果、巧克力、豆類、蘑菇等，每日銅攝入限制在１mg以內(nèi)。,治　療,2、銅螯合

50、劑—促進(jìn)銅排泄青霉胺（penicillamine)青霉素皮試餐前半小時(shí)或餐后２小時(shí)20mg/kg監(jiān)測(cè)尿銅、K－F環(huán)合用維生素B6過(guò)敏反應(yīng)：發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、血小板與白細(xì)胞減少狼瘡樣綜合征、骨髓抑制、腎損害….,治　療,2、銅螯合劑—促進(jìn)銅排泄(2)曲恩?。╰rientine) 青霉胺不能耐受500mg/日開始，漸加量(3)四硫鉬酸銨　3mg/kg，分6次,治　療,3、鋅鹽—減少銅吸收葡萄糖酸鋅（元素

51、鋅5mg/35mg）、硫酸鋅（元素鋅20mg/100mg），成人50mg／次，兒童25mg ／次，3～4次／日?？崭狗镁S持治療與癥前治療4、肝移植5、對(duì)癥治療 左旋多巴、安坦,預(yù)　后,未經(jīng)治療的患者癥狀不斷加重，最終死亡青霉胺等銅螯合劑的治療能阻止病情進(jìn)展，早期治療可避免嚴(yán)重后遺癥癥狀前早期診斷和治療可預(yù)防病損的發(fā)生,遺 傳 咨 詢,1. 癥前診斷　對(duì)患者的同胞兄弟姐妹應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)檢查，以確定或最終除外本病

52、　分子生物學(xué)：RFLPs，微衛(wèi)星家系分析　基因突變分析2. 產(chǎn)前診斷,多基因遺傳病,多個(gè)基因及環(huán)境因素互相作用與積累效應(yīng)的結(jié)果。 主效基因，微效基因。符合多基因遺傳的疾?。捍搅雅c脊柱裂,特殊的遺傳方式,- 性腺嵌合體- 線粒體DNA突變- 基因組印跡- 等位基因擴(kuò)張,線粒體DNA突變,線粒體是唯一的含有能自我復(fù)制的、多拷貝環(huán)狀雙鏈DNA的細(xì)胞器。線粒體DNA（ mtDNA ）長(zhǎng)16.6Kb，含37個(gè)結(jié)構(gòu)

53、基因（2個(gè)rRNA, 22個(gè)tRNA, 13個(gè)呼吸鏈酶亞單位）。多系統(tǒng)受累，與高能量消耗器官如腦、心、肌肉的病變密切相關(guān)。,線粒體DNA突變的遺傳特點(diǎn),由mtDNA本身突變導(dǎo)致的疾病呈母系遺傳，母親傳給子代，不論男女，不會(huì)由父親傳給子代。線粒體腦肌病臨床表現(xiàn)取決于體內(nèi)異常mtDNA所占比例（閾值效應(yīng)、劑量效應(yīng)）。在細(xì)胞分裂時(shí)，子代細(xì)胞的突變型比例發(fā)生漂移，導(dǎo)致相應(yīng)表型改變。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

54、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,線粒體DNA遺傳病家系圖,線粒體病,線粒體病不完全等于線粒體DNA突變導(dǎo)致的疾病。線粒體蛋白中98％是由核DNA編碼的，其基因位于X染色體、常染色體上。線粒體代謝包括幾個(gè)環(huán)節(jié)：基質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，基質(zhì)利用，三羧酸循環(huán)，呼吸鏈，氧化磷酸化。,表 線粒體腦肌病遺傳方式基因突變,疾病 DNA突變 遺傳方式 生

55、化缺陷 KSS 　 mtDNA缺失,重排 散發(fā) 呼吸鏈酶多處部分缺陷 MELAS mtDNA點(diǎn)突變 母系 呼吸鏈酶Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ A3243G多 MERRF mtDNA點(diǎn)突變 母系 同上 A8344G,T8356C Leigh

56、 1.核DNA突變 1.常隱, X連鎖 CoX 2.mtDNA點(diǎn)突變 2.母系 PDHCEI-a (mt8993)LHON mtDNA 母系 15種點(diǎn)突變

57、 mt11778,14459 肉鹼缺乏癥 核DNA突變 常隱 基質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)或利用的缺陷,,,,基 因 組 印 跡,配子特定部位的基因在遺傳給子代后，其臨床表現(xiàn)取決于這一基因來(lái)源于父親還是母親。典型疾病Prader-Willi綜合征與Angelman綜合征。,基 因 組 印 跡,Prader-Willi綜合征　　　智力低下，性腺發(fā)育差，肌張力低下，肥胖 （H3O

58、）。,Angelman綜合征　　嚴(yán)重智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，驚厥，無(wú)語(yǔ)言，奇特怪笑面容，木偶樣行走。（Happy puppet）,二者均可以由Chr15q11-q13缺失導(dǎo)致，缺失發(fā)生在父親來(lái)源染色體上，（或者兩條15號(hào)染色體都來(lái)源于母親即單親二體）表現(xiàn)為Prader-Willi綜合征，缺失的是母親來(lái)源的表現(xiàn)為Angelman綜合征 。,,,等位基因擴(kuò)張,染色體上特定DNA片段在長(zhǎng)度上的改變。多發(fā)生在一段重復(fù)的三核苷酸序列。量變到質(zhì)變

59、：正常人，突變前期，患者。,等位基因擴(kuò)張的遺傳病,遺 傳 病 的 診 斷,病史性別、年齡癥狀、體征家系調(diào)查染色體檢查生化檢查,細(xì)胞學(xué)檢查酶學(xué)檢查病理檢查電生理檢查神經(jīng)影像學(xué)檢查基因診斷,遺傳病的預(yù)防,一、預(yù)防 　　1. 適齡結(jié)婚與生育 2. 婚前檢查 3. 避免近親結(jié)婚　　4. 攜帶者檢查,遺傳病的預(yù)防,5. 遺傳咨詢　　　繪制家系圖譜；對(duì)家族中的每一位患者收集盡可能全面的醫(yī)學(xué)資料；對(duì)家族成員