中藥藥理14章止血藥2015農(nóng)大

1、第十四章 止血藥,第一節(jié) 概述,第二節(jié) 常用藥物,第一節(jié) 概述,【定義】促進血液凝固，制止體內(nèi)、體外出血的藥物。【功效】涼血、收斂、化瘀、溫經(jīng)、清熱、促進血凝等?！局髦巍恳蚝疅崾д{(diào)，情志內(nèi)傷，氣血功能紊亂或外傷引起的血不循常道溢于脈外引起的咯血、衄血、吐血、尿血、便血、崩漏、紫癜及創(chuàng)傷性出血等各種出血證。,【出血證病機】 ? 傳統(tǒng)醫(yī)學：血熱妄行（陰虛火旺和熱入營血）、氣虛無力攝血、瘀血阻滯、經(jīng)脈虛寒以致血不歸經(jīng)溢于脈外。 ?治療

2、，清熱涼血、溫陽補氣、活血化瘀為主治本，輔以止血之藥治標。 ? 現(xiàn)代醫(yī)學：血管損傷、血管通透性/脆性增強、凝血與抗凝血平衡失調(diào)、纖溶系統(tǒng)活性亢進所致。【分類】化瘀止血藥、收斂止血藥、涼血止血藥、溫經(jīng)止血藥。,表14-1 止血藥主要藥理作用總括表,【藥物作用環(huán)節(jié)】,1.作用于局部血管槐花收縮局部小血管，降低毛細血管通透性，增強毛細血管對損傷的抵抗性三七、小薊、紫珠收縮局部小血管白茅根降低毛細血管通透性,2.促凝血因子生成,大薊

3、促進凝血酶原激活物生成小薊含有凝血酶樣活性物質(zhì)三七增加凝血酶含量白茅根促進凝血酶原生成艾葉、茜草等促進凝血過程,Ⅰ 纖維蛋白原Ⅱ 凝血酶原 Ⅲ 組織凝血激素 Ⅳ Ca2+Ⅴ 前加速素Ⅶ 前轉(zhuǎn)變素 Ⅷ 抗血友病因子Ⅸ 血漿凝血激酶 Ⅹ Stuart-Prower因子Ⅺ 血漿凝血激酶前質(zhì) Ⅻ

4、 接觸因子ⅩⅢ 纖維蛋白穩(wěn)定因子,凝血因子（blood clotting factors）,前激肽釋放酶、高分子激肽原血小板磷脂血小板,肝素-Vit.K(抗凝血酶III )+,-,Vit.K,,,,,,抗凝血酶III,,+,,肝素,ⅡaⅦaⅨaⅩaⅪaⅫaKa、,,,纖維蛋白降解產(chǎn)物,纖溶酶,,3.抗纖維蛋白溶解,白芨紫珠小薊艾葉,抗纖維蛋白溶解,,4.作用于血小板,三七增加血小板數(shù)，提高血小板的粘附力和聚

5、集性，促進血小板釋放。白及增強血小板因子的活性地榆增強血小板功能蒲黃、小薊、紫珠、仙鶴草增加血小板數(shù),第二節(jié) 常用藥物,三七蒲黃白芨,三七,【來源】五加科植物三七Panax notomp（Burk.）F.H.Chen干燥根。,【藥性】味甘、微苦，性溫。歸肝、胃經(jīng)【功效】散瘀止血，消腫定痛【主治】咯血，吐血，衄血，,便血，崩漏，外傷出血，胸腹刺痛，跌仆腫痛。,【化學成分】,■三七皂苷: 總皂苷(Panax notogi

6、nseng, PNS) 為8～12%，單體9種，Rb1和Rg1為主。PNS水解得人參/三七二醇苷（panaxadiol，PDS）和人參/三七三醇苷（panaxatriol，PTS）。 Rg1主要是人參三醇苷。■ 黃酮苷：三七黃酮A（槲皮素）、三七黃酮B■ 止血成分：三七氨酸（dencichine，β-N-草酚基-L-αl-β-二氨基丙酸）,三七,一、與功效主治相關的藥理作用,三七,1.止血2.抗血栓3.促進造血4.對心血管系統(tǒng)

7、的作用5.抗炎6.保肝、利膽7.抗腫瘤8.鎮(zhèn)痛,,（1）對心臟的影響（2）對血管血壓的影響（3）抗心肌缺血（4）抗腦缺血（5）抗心律失常（6）抗動脈粥樣硬化,1.止血,麻醉犬ig三七粉，頸A血體外凝血時間和凝血酶原時間縮短。三七注射液給家兔iv，縮短凝血時間，凝血酶原時間和凝血酶時間；增加血小板數(shù)，提高血小板的粘附性而增強血小板功能。三七注射液ip，或三七溶液ig，小鼠出血時間和凝血時間縮短。電鏡下，三七注射液能

8、誘導血小板釋放ADP、血小板凝血因子Ⅲ和Ca++等止血活性物質(zhì)。,三七,【止血環(huán)節(jié)】（1）?凝血過程：縮短凝血時間、凝血酶原時間、凝血酶時間；（2）?血小板功能：血小板數(shù)、血小板的粘附性；誘導血小板釋放促凝物質(zhì)釋放： ADP、血小板凝血因子Ⅲ和Ca2+ ；（3）收縮局部血管、增加血液中凝血酶含量。,對不同動物（犬、兔、小鼠），不同給藥途徑（ig、ip、iv），不同制劑(注射液、粉劑、溶液)，均有明顯止血作用?！净钚猿煞帧咳甙彼?/p>

9、，加熱易被破壞，止血宜生用,三七,2.抗血栓,(1)抗血小板功能：①三七總皂苷（PNS）于大鼠體外或家兔體內(nèi)，顯著抑制膠原、ADP誘導的血小板聚集。②三七所含Rg1使血小板內(nèi)cAMP的含量? ，TXA2的合成? ，抑制Ca2+、5-HT等促血小板聚集的活性物質(zhì)釋放而抗血小板聚集。,三七,(2)抗凝血酶及促進纖維蛋白溶解：①三七抑制凝血酶誘導的從纖維蛋白原至纖維蛋白的轉(zhuǎn)化，并能激活尿激酶，促進纖維蛋白的溶解。②在凝血酶誘發(fā)的大鼠彌

10、散性血管內(nèi)凝血（DIC）模型，ivRg1顯著抑制血小板?和纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）增加，具有抗DIC， ?凝血因子消耗的作用。③高黏血癥、高脂血癥病人服用生三七粉顯著?血漿纖維蛋白原的含量。④大鼠靜脈給藥能抗實驗性血栓的形成。⑤家兔iv或喂飼PNS200mg/kg/d，連續(xù)20天方有明顯的抗血小板聚集作用，提示治療血栓性疾病起效慢。,抗血栓,三七,【環(huán)節(jié)】抗血小板聚集、抗凝血酶和促進纖維蛋白溶解?！居行С煞帧咳咴碥账腞g

11、1。1和2體現(xiàn)了三七的“止血不留瘀”的特點及止血與活血的雙重功效。,抗血栓,三七,3.促進造血,① 經(jīng)60CO-γ射線照射小鼠，PNS腹腔連續(xù)注射6天，對骨髓多功能造血干細胞的增殖有明顯促進作用，脾結節(jié)中的粒細胞、紅細胞有絲分裂活躍，脾臟重量? 。② PNS對環(huán)磷酰胺引起的小鼠白細胞減少有促進恢復作用。③在大鼠急性失血性貧血，三七注射液可顯著促進紅細胞、網(wǎng)織紅細胞、血紅蛋白的恢復?！咀饔谩??粒細胞、紅細胞量；促進網(wǎng)織紅細胞、血

12、紅蛋白。,三七,4.對心、血管系統(tǒng)的作用,◆心臟◆對血管血壓的影響◆抗心肌缺血◆抗腦缺血◆抗心律失?！艨箘用}粥樣硬化,三七,(1) 心臟,【作用】 PNS ?心縮力，?HR，擴張外周血管;阻滯鈣通道.【資料】PNS，麻醉貓、犬iv，LVP、dp/dtmax著? ，t-dp/dtmax顯著延長，HR? ，外周血管總阻力及BP? ，但心排量、心臟指數(shù)、心搏指數(shù)不降或增。PNS拮抗CaC12引起的豚鼠離體心縮力和收縮頻率的增

13、加，縮短AP平臺期，具有鈣通道阻滯作用。,三七,(2)對血管血壓的影響,【作用】擴張外周及腦血管、 ?冠脈阻力。● PNS，麻醉貓犬iv，外周血管總阻力及BP? ；●三七及PNS↓犬貓兔、自發(fā)性高血壓大鼠等BP，尤dp(舒張壓)明顯?！?PNS對犬腎及腸系膜A、門及下腔V等小A和V擴張作用強，能?冠脈阻力（CR），↑冠脈流量（CBF） ● PNS擴張腦血管 。 PNS作用比單體強，Rbl的作用大于Rg1?！居行С煞帧縋NS及

14、其他。與阻Ca++內(nèi)流有關。,三七,●三七、三七總黃酮及三七絨根提取物能對抗腦垂體后葉素引起的家兔急性心肌缺血所致的T波升高。●對實驗性急性心肌梗死犬，三七注射液可顯著減輕心電圖ST段偏移和病理性Q波出現(xiàn)。,(3) 抗心肌缺血,三七,●對大鼠冠脈結扎后再灌注引起的心肌缺血，PNS能劑量依賴性地縮小梗死范圍，抑制血清中磷酸肌酸激酶（CPK）的進一步升高。 ● 在家兔冠脈結扎致急性心肌缺血實驗中,PNS于結扎前與再灌注5分鐘靜脈注射，可

15、顯著改善缺血ECG，縮小心梗面積。,【機理】 PNS● 擴張冠脈，促進側支循環(huán)，增加冠脈流量，改善心肌血氧供應。●↓心縮力，↓HR ，擴張血管，↓心肌耗氧量?！?抗脂質(zhì)過氧化，提高超氧化物歧化酶（SOD）活力，減少丙二醛（MDA）的生成。●提高耐缺氧能力，明顯延長小鼠在常壓缺氧條件下的存活時間。,抗心肌缺血,三七,陣發(fā)性胸骨后或心前區(qū)壓榨性疼痛并向左上肢放散?？芍录毙孕募」Ｋ?。,,心絞痛 臨床表現(xiàn),心肌暫時缺血缺氧,,,三七

16、,影響心肌耗氧量及供氧量的因素,心 力 正常 動靜脈 耗 氧 供氧 氧分壓差 心 率 ? 心絞痛 心梗 心肌血 室壁張力

17、 流分布 左室壓力 心室容積 冠脈血流 （狹窄、痙攣）冠脈阻力 主A壓力,,,,,,,,,,,,,,,,,,三七,,,,藥 物,冠脈阻力↓冠脈灌注壓 ↑冠脈側支循環(huán) ↑冠脈舒張時間 ↑,室壁張力 ↓每分射血時間↓心率↓心肌收縮力↓,需 氧,供 氧,,,,,三七,,硝酸甘油對冠脈血流分

18、布的影響,三七,,藥物,擴張V ? 室內(nèi)壓力? 擴張A ?室壁張力?,,正常,狹窄,三七,（4）抗腦缺血,● PNS,iv明顯擴張麻醉小鼠軟腦膜微血管，↑血流速度，↑局部血流量。●對家兔雙側頸總動脈及股動脈快速放血后造成不完全性腦缺血，iv,PNS，顯著緩解因缺血所致的腦電波低平，顯著降低大腦皮層組織水、鈉、鈣含量及腦靜脈血中磷酸肌酸激酶 (CPK) 和乳酸脫氫酶（LDH）的活性，減輕大腦皮層組織結構損傷。,三七,【機制】●擴張腦血

19、管，增加局部血流量；●延緩缺血組織ATP的分解，改善能量代謝；●抑制脂質(zhì)過氧化，提高腦組織中SOD活性，清除氧自由基。,抗腦缺血,三七,（5）抗心律失常,PNS對哇巴因、毒毛花苷K所致犬心律失常，可顯著提高竇性心律恢復率，縮短恢復竇性心律所需的時間，延長竇性心律持續(xù)的時間。對烏頭堿誘發(fā)的大鼠心律失常，能顯著延長出現(xiàn)心律失常的潛伏期，縮短心律失常持續(xù)的時間。對BaC12誘發(fā)的大鼠心動過速，可恢復竇性心律。對氯仿誘發(fā)的小鼠室顫，可

20、降低發(fā)生率。PDS、PTS對烏頭堿、BaC12誘發(fā)的大鼠心律失常、對結扎大鼠冠脈誘發(fā)的心律失常，均有明顯對抗作用。,三七,【機制 】三七總皂苷（PNS）、三七三醇苷（PTS）、三七二醇苷（PDS）● ↓自律性；↓傳導；↑APD和ERP，消除折返激動；阻鈣內(nèi)流?！?PTS 與乙胺碘呋酮的電生理特點相似，主要是通過延長APD及ERP，阻斷早搏的沖動傳導而抗心律失常。,抗心律失常,三七,（6）抗動脈粥樣硬化,PNS, ip 8周，顯著

21、抑制實驗性動脈粥樣硬化兔動脈內(nèi)膜斑塊的形成。機制：升高動脈壁PGI2含量，降低TXA2，糾正PGI2-TXA2失衡，穩(wěn)定血管內(nèi)環(huán)境。三七甲醇提取物對喂飼高膽固醇食物的雄性大鼠，能抑制β-脂蛋白、總脂、磷脂及游離脂肪酸升高。,三七,5.抗炎,PNS對組胺、醋酸、二甲苯、5-HT，緩激肽等引起的毛細血管通透性升高具有明顯的抑制作用。對蛋清、甲醛、右旋糖酐、5-HT、角叉菜膠引起的大鼠足跖腫脹、巴豆油和二甲苯所致的鼠耳腫脹有抑制作用。

22、對大鼠棉球肉芽腫也有抑制作用。,三七,【機制】 ● PNS使大鼠腎上腺中維生素C含量↓ ; ●豚鼠ip PNS，血漿中皮質(zhì)類固醇濃度↑. ● 對摘除腎上腺的大鼠仍有明顯的抗炎作用。 ●提示：抗炎作用與垂體-腎上腺系統(tǒng)有關，亦有其他機制參與?！境煞帧咳藚⒍碱悶橹?。,6.保肝、利膽,(1) 減輕肝細胞變性壞死：● PNS ? CCl4肝損傷小鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）。甲醇提取物對CCl4、D-半乳糖胺引起的大鼠肝損傷，顯著

23、降低谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）及乳酸脫氫酶（LDH）活性，使肝細胞變性壞死減輕?！駥Χ谆鶃喯醢分卸敬笫蟾螕p傷，三七粉治療4周，減輕肝細胞變性壞死，減少肝細胞間膠原纖維。,三七,(2) 抗肝纖維化：對CCl4中毒肝纖維化大鼠，可減輕肝臟脂肪變性、炎癥細胞浸潤、肝細胞變性壞死。減少成纖維細胞和膠原的增生而。(3) 利膽：三七注射液對a-異硫氰酸萘酯所致兔肝內(nèi)阻塞性黃疸具有顯著降低血清膽紅素，促進膽汁分泌作用。(4) 促進肝臟蛋白質(zhì)合成。,

24、保肝利膽,三七,7.抗腫瘤,人參皂苷Rh1對離體肝癌細胞有抑制作用。人參皂苷Rh可抑制小鼠黑色素瘤生長。三七皂苷在與刀豆蛋白（ConA）或植物血凝素（PHA）同時存在時，可誘導小鼠脾細胞的抗瘤活性。,三七,8.鎮(zhèn)痛,對小鼠扭體法、熱板法及大鼠光輻射甩尾法等多種疼痛模型有鎮(zhèn)痛作用。有效成分：人參二醇皂苷。,三七,二、其他藥理作用,1.鎮(zhèn)靜,① 人參皂苷Rb1能顯著減少小鼠的自發(fā)活動，使其安靜；② 延長硫噴妥鈉的睡眠時間，與戊巴比妥

25、鈉有協(xié)同作用；③ 能對抗咖啡因、苯丙胺所引起的中樞興奮作用。,三七,2.延緩衰老,PNS及PDS可延長果蠅平均壽命，提高飛翔能力，降低頭部脂褐素含量。PNS及PDS小鼠皮下連續(xù)注射30天，可顯著提高血清、腦組織SOD活性，減少心、肝、腦組織中（MDA）的生成。三七粉大鼠灌胃給藥可顯著提高腦組織中SOD活性，減少LPO的生成。三七醇提物能促進小鼠腦內(nèi)DNA、RNA和腦蛋白質(zhì)合成。,三七,【作用】促進免疫。抗放射所致脾損傷和白細胞減

26、少作用，提高巨噬細胞吞噬率和吞食指數(shù)，顯著增加溶血空斑形成數(shù)，提高補體含量【成分】PNS、三七多糖。,3.對免疫功能的影響,三七,對免疫功能的影響,① 三七注射液可使經(jīng)60Co-γ射線照射小鼠脾臟結構恢復正常，中央動脈周圍淋巴細胞增多，脾小結明顯，并出現(xiàn)生發(fā)中心，免疫母細胞的細胞器密度明顯增高。② PNS口服或注射均可對抗因60Co-γ射線照射引起的小鼠白細胞減少，且預防給藥效果優(yōu)于治療給藥。③ 三七總皂苷連續(xù)4日小鼠皮下注射，可

27、使溶血空斑數(shù)顯著增加，并可提高小鼠腹腔巨噬細胞的吞噬率和吞噬指數(shù)。④ 對抗干擾素誘導劑乙氨易酮對遲發(fā)型超敏反應的抑制作用⑤ 三七多糖對中華眼鏡蛇毒抗補體因子（CNF）處理后引起的豚鼠補體低下有促進恢復作用。,三七,4.對代謝的影響,三七皂苷C1能降低四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖，并能拮抗胰高血糖素的升血糖作用；PNS則有協(xié)同胰高血糖素的升血糖作用。三七絨根乙醇提取物能促進3H-亮氨酸摻入小鼠肝臟、腎臟和睪丸組織，使蛋白質(zhì)合成增加。皂苷

28、Rbl和Rg1能促進小鼠腦蛋白質(zhì)含量增加。Rbl能提高RNA聚合酶的活性，促進大鼠肝細胞核RNA合成。,三七,5.其他作用,三七對記憶獲得障礙，記憶鞏固障礙有改善作用。提高學習能力PNS對家兔失血性休克有一定的療效。,三七,【現(xiàn)代應用】,1. 上消化道出血2. 眼前房出血3. 冠心病、心絞痛4. 腦血栓5. 高膽固醇血癥6. 肝炎,三七,急性毒性,1. 三七乙醇提取物小鼠靜脈注射LD50為836±17mg/kg。

29、2.生三七總皂苷小鼠靜脈注射LD50為110.67±14.0mg/kg，3.熟三七總皂苷小鼠靜脈注射的LD50為105.33±58.6mg/kg,4.小鼠腹腔注射人參皂苷Rb1LD50為1208mg/kg。5.小鼠腹腔注射人參皂苷Rg1LD50為1250mg/kg。,【不良反應】,三七,長期毒性試驗,1.三七葉總皂苷400mg/kg連續(xù)給大鼠口服60天，大鼠外觀形態(tài)未見異常，紅細胞、白細胞及分數(shù)、血紅蛋白等與

30、對照組比較無顯著性差異，肝、腎功能等均未見異常改變。2.口服臨床治療量三七粉每次l-1.5g，一般無明顯副作用。少數(shù)病人出現(xiàn)胃腸道不適及出血傾向，如痰中帶血，齒齦出血，月經(jīng)增多等。3.劑量較大，一次口服生三七粉10g以上，可引起房室傳導阻滯。個別患者可引起過敏性藥疹。,三七,蒲黃,【來源】香蒲科植物水燭香蒲Typha angustifolia L.、東方香蒲Typha orientalis或同屬植物的干燥花粉?！局饕煞帧奎S酮類：

31、槲皮素、山奈酚、異鼠李素、柚皮素；甾醇類：β-谷甾醇；多糖、氨基酸。【藥性】味甘，性平。歸肝、心經(jīng)【功效】止血，化瘀，通脈。【主治】吐血，衄血，咯血，崩漏，外傷出血，經(jīng)閉痛經(jīng)，脘腹刺痛，跌撲腫痛，血淋澀痛。,2007.5,第14章 止血藥,52,一、與功效主治相關的藥理作用,蒲黃,1.止血：促進血液凝固2.抗血小板聚集：抑制體內(nèi)外多種因素誘導的聚集。3.對心血管系統(tǒng)的作用 （1）擴張血管：降血壓、改善微循環(huán)、減慢心率。

32、（2）抗心肌缺血：腦垂體后葉素、結扎冠脈等。 （3）降血脂、抗動脈粥樣硬化：高脂血癥模型。 （4）抗心律失常4.抗炎：抑制足腫脹，降低毛細血管通透性。,2007.5,第14章 止血藥,53,二、其他藥理作用,蒲黃,1.對子宮和妊娠的影響（1）興奮子宮，對未孕子宮作用更明顯（2）致中期妊娠小鼠流產(chǎn)、死胎2.抗腎損傷：減輕兔腎急性缺血再灌注損傷3.對免疫功能的影響：雙向（1）抑制細胞免疫和體液免疫（2）抑制（適量）或增強

33、（大劑量）吞噬細胞功能。,,2007.5,第14章 止血藥,54,【現(xiàn)代應用】,蒲黃,1.高脂血癥2.冠心病3.特發(fā)性潰瘍性結腸炎,,白芨,【來源】蘭科植物白芨Bletilla striata (Thunb.) Reichb.f.的干燥塊莖。【主要成分】白芨膠（含聯(lián)芐類化合物）、菲類衍生物、芐類化合物；大黃素甲醚等?！舅幮浴课犊唷⒏?、澀，性微寒。歸脾、肺、胃經(jīng)【功效】收斂止血，消腫生肌?！局髦巍靠┭卵?，外傷出血，瘡瘍腫