mmf在風(fēng)濕科的應(yīng)用

1、MMF在風(fēng)濕科的應(yīng)用,聊城市人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科石顏軍,免疫抑制劑分類,腎上腺皮質(zhì)激素：可的松、強的松鈣調(diào)素抑制劑：環(huán)孢菌素、FK-506嘌呤合成抑制劑：硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯（MMF）、咪唑立賓（MRB） （4）生物制劑：單克隆抗體、抗淋巴細(xì)胞球蛋白和OKT3等；,免疫抑制劑的作用機制,第一代：腎上腺皮質(zhì)激素，主要作用為溶解免疫活性細(xì)胞，阻斷細(xì)胞的分化，其特點為非特異性，為廣泛的免疫抑制劑第二代：鈣調(diào)素抑制劑，雷帕霉素（

2、西羅莫司 ）通過抑制神經(jīng)鈣蛋白干預(yù)各種有關(guān)細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄核因子，主要抑制IL-2合成 ,阻斷免疫活性細(xì)胞的白細(xì)胞介素 2（IL-2）的效應(yīng)環(huán)節(jié)，干擾細(xì)胞活化，其以淋巴細(xì)胞為主而具有相對特異性。CsA和FK506已被FDA批準(zhǔn)用于臨床，它們主要的副作用是具有腎毒性。,免疫抑制劑的作用機理,第三代：硫唑嘌呤，咪唑立賓、嗎替麥考酚酯為代表，其主要作用于抗原呈遞和分子間的相互作用，（對PI3K相關(guān)信號通路進(jìn)行抑制，從而抑制免疫細(xì)胞增殖和擴增）

3、與第二代制劑有協(xié)同作用 第四代：生物制劑，單克隆抗體等為代表，主要作用是針對改變Cytokine，如抑制TH1、增強TH2。,嗎替麥考酚酯（MMF）,2024/2/28,5,,霉酚酸：青霉真菌產(chǎn)物，1896年首次分離 具有抗腫瘤、抗病毒、抗真菌及免疫抑制活性,霉酚酸的2-乙基酯類衍生物脫脂,活性成分：嗎替麥考酚酯（MMF） 作用機理：新型免疫抑制劑。 MMF,,,,MPA,,

4、,阻止T和B淋巴細(xì)胞的增殖,抑制淋巴細(xì)胞分化所需的嘌呤通路,嗎替麥考酚酯的體內(nèi)代謝,吸收：口服后迅速大量吸收，并代謝為活性成份MPA，生物利用度94%。分布：97%的MPA與血漿蛋白結(jié)合。代謝： MPA主要在肝臟代謝，通過葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，代謝成MPA的的酚化葡萄糖苷糖(MPAG)，MPAG無藥理活性。清除： MMF代謝成的MPA主要從腎臟排泄，MPA有極少量(<1%)從尿液排出，多數(shù)(87%)以MPAG的形式從尿液排

5、出。,高效，選擇性，非競爭性，可逆性抑制IMPDH，從而特異性抑制了GMP合成只能通過經(jīng)典合成途徑完成的T、B淋巴細(xì)胞的增殖。 同時，MMF對于IMPDH II型異構(gòu)體酶有5倍于I型酶的親和力，而II型異構(gòu)酶主要在活化的淋巴細(xì)胞內(nèi)表達(dá)和上調(diào)，其他細(xì)胞內(nèi)主要表達(dá)IMPDH I型異構(gòu)酶，因此對活化的淋巴細(xì)胞有較高的特異性。,作用機制,高特異性抑制T，B淋巴細(xì)胞,Sintchak et al.,Immunopharmacology47,

6、163-184,2024/2/28,9,MMF的作用途徑,干擾DNA合成 ，抑制淋巴細(xì)胞增殖,,,,,ribose-5p+ATP,GMP,PRPP,一膦酸腺苷IMP,DNA RNA合成,霉酚酸,IMPDH,PRPP合成酶,鳥嘌呤,HGPRT酶,經(jīng)典合成途徑,補救合成途徑,淋巴細(xì)胞,,,,,,ribose-5p+ATP,GMP,PRPP,一膦酸腺苷IMP,DNA RNA合成,IMPDH,PRPP合成酶,其他體細(xì)胞,

7、,,,,次黃嘌呤核甘酸脫氫酶,黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶,抑制黏附分子的活性從而減少淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞在移植物排斥和炎癥組織的聚集。抑制動脈平滑肌細(xì)胞,纖維母細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，認(rèn)為與抑制嘌呤合成作用無關(guān)。,Resource:Anthony C.Allison et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118,作用機制,其他作用,MMF的臨床應(yīng)用,,,,,,,,,移植,腎小球疾病,重癥肌無力,

8、風(fēng)濕免疫病,肝移植；腎移植；心臟移植,,范圍廣泛,腎病綜合征 IgA腎病,狼瘡腎炎系統(tǒng)性硬化癥炎癥性關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性血管炎肺間質(zhì)病變,LN驍悉維持治療,TM Chan 2005年在LUPUS《狼瘡雜志》上報道，42例彌漫增生型LN患者的擴展為50例患者，平均隨訪32月 結(jié)論：MMF組發(fā)生各種感染或需住院治療的感染機率較CTX-AZA組明顯減低。 2． Contreras2004年在《新

9、英格蘭雜志》上報道，59例LN患者在接受了相同的短療程IVCY誘導(dǎo)治療后，隨機接受IVCY(20例)，或MMF(20例)或AZa(19例)隨訪三年，MMF組長期維持治療無事件存活率以及無復(fù)發(fā)存活率高，嗎替麥考酚酯組和硫唑嘌呤組的不良反應(yīng)的發(fā)生率（入院、感染、嘔吐、惡心）低于環(huán)磷酰胺組。 結(jié)論：對于增殖性LN，在短期的IVCY治療后繼以MMF或AZA維持治療比IVCY療效更好且更安全,增殖性狼瘡腎炎的維持期治療,狼瘡腎炎的治療,

10、誘導(dǎo)緩解期：大劑量激素環(huán)磷酰胺靜脈， 每月一次霉酚酸酯,維持期：環(huán)磷酰胺靜脈 每3月一次 硫唑嘌呤 霉酚酸酯環(huán)孢素,2024/2/28,14,誘導(dǎo)緩解期 維持治療期,,MMF與靜脈用環(huán)磷酰胺治療狼瘡腎炎,140例 III, IV, V型病人 (24周試驗)

11、 MMF (71人) CTX (69人)12周時：- 完全緩解16 4 - 部分緩解21 17

12、 - 死亡0 3- 嚴(yán)重感染1 6 結(jié)論：- MMF較CTX在誘導(dǎo)緩解中更有效， MMF嚴(yán)重感染更少,2024/2/28,15,Ginzler et al. NEJM 2005,MMF在LN誘導(dǎo)緩解中的作用,

13、方法：系統(tǒng)回顧與薈萃分析（4項RCT研究）268例病人（ MMF治療133例， CTX治療 135例）兩組病人的基線資料匹配結(jié)果：MMF在誘導(dǎo)LN緩解方面較CTX更有效 狼瘡腎炎病人發(fā)生死亡或終末期腎病的相對危險性短期隨訪：MMF與CTX相當(dāng)長期隨訪：MMF明顯好于CTX,2024/2/28,16,Michael Walsh. Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of L

14、upus Nephritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:968-75,2024/2/28,17,,b Reported as events per patient-year,6-12月隨訪期間不良反應(yīng)的比較,Michael Walsh. Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy

15、of Lupus Nephritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:968-75,,,,,,小結(jié)： MMF誘導(dǎo)LN緩解,療效：與CTX相比MMF誘導(dǎo)緩解作用優(yōu)于CTXMMF降低死亡或終末期腎病的復(fù)合終點 不良反應(yīng)：CTX治療病人白細(xì)胞減少和閉經(jīng)更常見,2024/2/28,18,無嚴(yán)重腎功能損害LN患者，可以考慮MMF作為

16、一線誘導(dǎo)緩解藥物,狼瘡腎炎的治療,誘導(dǎo)緩解期：大劑量激素環(huán)磷酰胺靜脈， 每月一次霉酚酸酯,維持期：環(huán)磷酰胺靜脈 每3月一次 硫唑嘌呤 霉酚酸酯環(huán)孢素,2024/2/28,19,誘導(dǎo)緩解期 維持治療期,,MMF在LN維持緩解中的作用,59例LN病人 (III型12例，IV型46例，

17、V型1例) 基線情況：CTX組慢性指數(shù)較MMF組低1.9分 (P=0.009) 余相似誘導(dǎo)緩解：激素+CTX 最長7個月 (0.5-1.0 g/m2靜脈)維持治療：隨機分組，1-3年每3月一次靜脈CTX硫唑嘌呤 (1-3 mg/kg/日)MMF (0.5-3g/日),2024/2/28,20,Contreras G et al. N Engl J Med 2004;35

18、0:971-980,Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980,Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980,維持期患者Kaplan-Meier估計的病人生存率,AZA組生存率較CTX組更高 (P=0.02)。5例患者死亡(CTX組4例，MMF組1例)受累腎臟的生存率三組相似 (CTX組74%，AZA組80%，MMF組95%),硫

19、唑嘌呤,MMF,CTX,無死亡或慢性腎衰發(fā)生的存活率,2024/2/28,22,72月隨訪,MMF,硫唑嘌呤,CTX,不發(fā)生死亡或慢腎衰的復(fù)合終點：AZA優(yōu)于CTX； MMF優(yōu)于CTX,Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980,2024/2/28,23,維持治療期間無復(fù)發(fā)率：MMF優(yōu)于CTX,Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-

20、980,MMF,硫唑嘌呤,CTX,累計無復(fù)發(fā)存活率,2024/2/28,24,MMF組和AZA組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于CTX組,Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980,不良事件發(fā)生率,小 結(jié),對于彌漫性增殖型性狼瘡腎炎的患者,2024/2/28,25,CTX誘導(dǎo)緩解后，應(yīng)用MMF或AZA維持治療，比用CTX長期維持治療更加有效和安全,狼瘡腎炎的治療,誘導(dǎo)緩解期：大劑量激素環(huán)磷

21、酰胺靜脈， 每月一次霉酚酸酯,維持期：環(huán)磷酰胺靜脈 每3月一次 硫唑嘌呤 霉酚酸酯環(huán)孢素,2024/2/28,26,誘導(dǎo)緩解期 維持治療期,,MMF治療彌漫性增殖性狼瘡腎炎 ---- 從誘導(dǎo)緩解延續(xù)至維持治療,IV型狼瘡腎炎病人64例 （MMF組中7例、CTX-

22、AZA組中5例有膜型特點）50例為新初治 (每組25人)，14例為復(fù)發(fā)病人隨機分組MMF 組 33例（2.0g/日）CTX-AZA組 31例（2.5 mg/kg）觀察指標(biāo)：系列血肌酐水平、復(fù)發(fā)、CrCl、感染、 終末期腎衰或死亡的復(fù)合終點,2024/2/28,27,Chan, T. M. et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:1076-

23、84,誘導(dǎo)治療緩解,緩解率：兩組相似到達(dá)完全緩解時間：兩組相似達(dá)到緩解后無復(fù)發(fā)生存率：激素聯(lián)合MMF或CTX-AZA相當(dāng),2024/2/28,28,2024/2/28,29,,激素聯(lián)合MMF或CTX-AZA治療的不良反應(yīng),,,,,,,嗎替麥考酚酯治療彌漫增生性狼瘡性腎炎的多中心臨床研究,2024/2/28,30,中華內(nèi)科雜志2002年7第41卷第7期,方法：全國9家醫(yī)院SLE患者75例(男13例，女62例)，

24、 均為活動性彌漫增生性狼瘡性腎炎； 激素+CTX治療無效者26例，復(fù)發(fā)者21例，初治28例治療方案：激素 + MMF（0.5～2.0 g/d） 隨訪時間≥6個月,黎磊石 王海燕 林善錟 陳香美等,結(jié)論：MMF能有效控制難治性或初治IV型狼瘡腎炎的 活動，明顯減輕腎臟活動性病變，減少腎組織免 疫球蛋白及補體沉積,嗎替麥考酚酯聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療狼瘡性腎

25、炎的療效及安全性：開放性多中心研究吳東海 ，孫凌云 ，楊南萍 ，楊岫巖 ，張奉春,隨機開放多中心，27例患者 用藥：MMF 1.5 g~ 2.0 g/d，分兩次服用 潑尼松起始劑量為1.0 mg／(kg·d)，6周后減量 治療第6個月時維持劑量10～15mg/d； 觀察指標(biāo)：SLEDAI、24

26、小時尿蛋白、血清白蛋白 腎功能、抗dsDNA、補體C3 患者存活率及不良反應(yīng),2024/2/28,31,中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志,MMP聯(lián)合激素治療狼瘡性腎炎的緩解率,2024/2/28,32,27例患者均存活存活率100%,結(jié)論：MMF對SLE具有獨特的療效和良好的安全性，特別適用于難治性和不耐受傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物的LN,MMF治療的臨

27、床特點,機理獨特，療效確切狼瘡腎炎的誘導(dǎo)緩解?維持治療 安全性相對好與其它免疫抑制劑相比，MMF 肝臟、腎臟、骨髓毒性均較低 感染機會少誘發(fā)腫瘤的機率明顯小于環(huán)孢菌素?zé)o致高血壓、糖尿病、胰腺炎及骨質(zhì)疏松等副作用,2024/2/28,33,Sollinger H W, et al. RS-61443-a phase I clinical trial and pilot rescue study. Transp

28、lantation.1992;53: 428-31,結(jié)論,在LN的誘導(dǎo)緩解治療中療效至少與CTX相當(dāng)在維持治療中與CTX相比降低了發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險，可作為CTX的替代藥物2002年EULAR對于LN治療指南已將MMF、硫唑嘌呤取代CTX成為維持期治療的推薦藥物2011年ACR將MMF作為LN誘導(dǎo)期治療的推薦用藥,LN治療方面EULAR與ACR的異同,ACR依據(jù)醫(yī)生臨床經(jīng)驗決定腎活檢的時機依據(jù)種族選擇不同的CTX誘導(dǎo)方案MM

29、F、CTX聯(lián)合激素是LN誘導(dǎo)改善的主要治療方案AZA和MMF可用于維持改善治療,EULAR出現(xiàn)任何腎臟受累跡象均應(yīng)早期腎活檢將MMF列為大多數(shù)III-IV型LN患者免疫抑制劑初始治療的首選藥物推薦低劑量靜脈CTX聯(lián)合激素用于III-IV型LN 患者認(rèn)為AZA較多的復(fù)發(fā)風(fēng)險,系統(tǒng)性血管炎,Stassen 、Latron等研究表明MMF聯(lián)合激素主要用于ANCA相關(guān)性血管炎的治療，尤其對CTX不能耐受的病人。但是在維持治療階段MMF

30、和激素減量可能導(dǎo)致疾病的復(fù)發(fā)。,結(jié)締組織相關(guān)的肺間質(zhì)病變,多為小樣本回顧性研究結(jié)論：有助于改善患者的癥狀，大部分患者肺功能保持穩(wěn)定，減少激素的用量，總體耐受好。,系統(tǒng)性硬化癥,172例PSS回顧性分析，109例接受MMF治療，發(fā)現(xiàn)MMF治療的患者發(fā)生肺纖維化的幾率降低，五年生存率更高Derk 一項前瞻性研究15處于皮膚腫脹期的PSS使用MMF12個月，治療超過3月的患者，經(jīng)羅南評分硬化改善，外周血管受累和總健康狀況有明顯改善，肺功能

31、有改善趨勢。,嗎替麥考酚酯治療RA的療效及 安全性,方法：82例RA患者隨機分成3組，三組患者在年齡，性別，病情等方面無顯著性差異。用藥方法：A組：嗎替麥考酚酯1.5g口服，每日1 次，療程4周。 B組：嗎替麥考酚酯1.5g口服，每日1次，加潑尼松10mg 口服，每日1次，療程4周。 C組：甲氨蝶呤10mg口服，每周1次，加潑尼松10mg 口服，每日1次，療程

32、4周。,嗎替麥考酚酯治療RA的療效及安全性,,嗎替麥考酚酯治療RA的療效及安全性,療效評價：經(jīng)藥物治療四周后觀察到：A組30例患者中顯效5例，有效12例總有效率57%。B組25例患者中顯效6例，有效13例總有效率76%。C組27例患者中顯效5例，有效14例總有效率70%。A組B組差異顯著，B組C組無明顯差異。（無統(tǒng)計學(xué)意義）,嗎替麥考酚酯治療RA的療效及安全性,,嗎替麥考酚酯治療RA的療效及安全性,毒副反應(yīng)：在治療過程中A組不良反應(yīng)輕

33、微，2例有輕度惡心，經(jīng)對癥處理均能堅持用藥，整個過程均未發(fā)現(xiàn)肝腎功能損害，血尿常規(guī)，心電圖正常。B組中，2例出現(xiàn)惡心，1例出現(xiàn)腹瀉，血尿常規(guī)，心電圖，肝腎功能的改變無統(tǒng)計學(xué)意義。C組中5例出現(xiàn)乏力，2例出現(xiàn)皮疹，1例出現(xiàn)腹瀉，2例出現(xiàn)白細(xì)胞下降，治療前后尿常規(guī)，便潛血，肝腎功能和心電圖的改變無統(tǒng)計學(xué)意義。B組較C組不良反應(yīng)發(fā)生率更低，具有更好的安全性。,嗎替麥考酚酯治療RA的療效及安全性,結(jié)論：MMF作為一種免疫抑制劑治療RA和甲

34、氨蝶呤一樣有效，并且安全性更高,臨床用藥相對安全,MMF耐受性好，毒副作用少。與其它免疫抑制劑（環(huán)孢菌素、PRE）相比，MMF 的肝臟、腎臟、骨髓毒性均較低，感染機會也少，亦無致高血壓、糖尿病、胰腺炎及骨質(zhì)疏松等副作用，誘發(fā)腫瘤的機率明顯小于環(huán)孢菌素.,Sollinger H W, Deierhoi M H, Belzer F O, et al. RS-61443-a phase I clinical trial and pilot

35、rescue study [J]. Transplantation, 1992, 53: 428-431,劑型,嗎替麥考酚酯特性： 每天服用劑量為1—3g，顯然屬于服用劑量大的藥物。,分散片,分散狀態(tài)佳,崩解時間短,藥物溶出迅速,吸收快,生物利用度高,不良反應(yīng)少,服用方便,小 結(jié),1.應(yīng)用了分散片技術(shù)以后，賽可平®相對驍悉膠囊生物利用度提高11.59％。2.賽可平®相對驍悉膠囊達(dá)峰時間顯著提前。3.分散片