沙利度胺在風(fēng)濕病中的應(yīng)用

1、,12，000~15，000個嬰兒受害,受其影響的新生兒有40%圍產(chǎn)期死亡,無臂、短臂、發(fā)育不良和骨缺乏,反應(yīng)停導(dǎo)致的海豹胎畸形,沙利度胺在風(fēng)濕病中的應(yīng)用,四川省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 朱 靜,沙利度胺歷史回放：從悲劇到希望,,19541957196119651991199419982000Today,Thalidomide 被合成,在德

2、國生產(chǎn)并上市,,,Thalidomide 退市,,報(bào)道對麻風(fēng)病人皮疹有效,,報(bào)道抑制 TNFα 表達(dá),,抗血管生成特性,,,FDA approves for ENL,報(bào)道對MM有效,,,治療風(fēng)濕病,Paradigm shift,,神經(jīng)效應(yīng)：類似于巴比妥類藥物，與前額睡眠中樞激活有關(guān)抗血管新生效應(yīng)：抑制由bFGF誘導(dǎo)的血管新生，上調(diào)VEGF的表達(dá)，抑制內(nèi)皮粘附分子VCAM和E選擇素的表達(dá)免疫調(diào)節(jié)活性：抑制TNF-?產(chǎn)生，調(diào)

3、節(jié)多種IL和粘附分子的表達(dá)，促進(jìn)Th免疫反應(yīng)的轉(zhuǎn)換,,沙利度胺的作用機(jī)理,療效 副作用,神經(jīng)效應(yīng)：鎮(zhèn)靜、止吐 困倦抗血管新生效應(yīng)：致畸-海豹胎；抗腫瘤的 生長和轉(zhuǎn)移；皮疹和血管炎療效相關(guān)免疫調(diào)節(jié)活性：AS； RA；Still’s病；血管炎；多種難治性皮疹,,轉(zhuǎn)換,轉(zhuǎn)換,沙利度胺抑制 單核細(xì)胞來源的 TNF-α 合成,1991年: 沙利度胺減少TNF-α的表達(dá),,,,TNFα,TNFα,TNFα,TNF

4、α,TNFα,Monocyte/macrophage,,,,TNFα – tumor necrosis factor 致炎性細(xì)胞因子是炎性疾病的治療靶向,沙利度胺Thalidomide,,1950s,,,,,1998y,免疫調(diào)節(jié),抗炎,抗血管生成,,,風(fēng)濕病炎癥性疾病,血液系統(tǒng)腫瘤實(shí)體瘤,移植物抗宿主病,皮膚病HIV感染相關(guān)疾病,2006y,,,,,,,,抗增殖 促凋亡,1961-1962y,,,白塞病復(fù)發(fā)性口腔潰瘍,,,,

5、,,,沙利度胺,硬皮病Crohn病肺間質(zhì)疾病……,成人Still病,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,,紅斑狼瘡,血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病,沙利度胺在風(fēng)濕病治療中的應(yīng)用,許多免疫性疾病均有促炎癥因子TNF-α的異常表達(dá) ,且多伴血管炎表現(xiàn) ,是沙利度胺治療的理論依據(jù),,,,,,對藥物副作用的擔(dān)憂/恐懼國外對適應(yīng)證的嚴(yán)格掌握，F(xiàn)DA-麻風(fēng)性皮膚結(jié) 節(jié)紅斑；MM獲得藥物相對困難藥物價(jià)格昂貴（國外）,,目前沙利度胺在風(fēng)濕病治療方面的文獻(xiàn)較少的可能原

6、因,,S.T.E.P.S.TM Process of obtaining thalidomide…,就診,,知情同意指令性避孕藥咨詢 妊娠檢測 教育CD,,S.T.E.P.S.TM 注冊藥師提供處方,醫(yī)生電話調(diào)查,病人電話調(diào)查,藥師電話 Celgene系統(tǒng)接受發(fā)藥權(quán),獲取處方權(quán),,Celgene 語音系統(tǒng),,,,,,,病人獲取Thalidomid®,多項(xiàng)研究證實(shí)：反應(yīng)停對難治性AS是一個很有前途的藥物，其生物學(xué)作用機(jī)

7、制與炎癥因子TNF-α基因表達(dá)受抑制有關(guān)比利時學(xué)者報(bào)道21例SPA患者經(jīng)反應(yīng)停治療后，所有的關(guān)節(jié)疼痛均緩解黃峰等用反應(yīng)停治療30例AS，在6個月時顯示最大療效,沙利度胺在強(qiáng)直性脊柱炎中的應(yīng)用,,沙利度胺治療難治性AS,,對常規(guī)治療6個月無效ESR/CRP水平明顯升高HLA-B27陽性，已生育的男性患者病情活動，疼痛、僵硬明顯,,,,主要觀察指標(biāo),,BASDAIBASFI晨僵全身和脊柱疼痛Likert 四級積分,開放研究，

8、為期一年，隨訪1年,患者和醫(yī)生的總體評價(jià)積分,沙利度胺治療前后BASDAI變化,疲乏程度頸、背與髖部疼痛的程度頸、背與髖部以外的關(guān)節(jié)疼痛與腫脹程度觸壓痛的程度晨僵程度晨僵時間,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,Months,,(用藥后各評價(jià)點(diǎn)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性）,0,3,1,6,12,15,,停藥,沙利度胺治療前后BAS

9、FI變化,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,1,3,6,Months,,穿襪子 向前彎腰夠高處物品從椅子起身從地板起身不需扶物直立爬12~15級臺階看自己的頸部參加耗體能的活動從事全職工作或家務(wù),12,15,0,,Stop thalidomide,(用藥后各評價(jià)點(diǎn)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性）,沙利度胺治療前后晨僵時間的變化,沙利度胺對軀

10、體與脊柱總體疼痛的影響,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1000,2000,3000,4000,atto M of TNF alpha transcripts,1,3,6,Months of thalidomide treatment,RT-PCR對cDNA陣列結(jié)果的驗(yàn)證,TNF alpha transcripts,(N = 10, 10 and 5 respectively for 1, 3 and 6 months),8

11、0%的AS患者治療有效，50%的患者達(dá)到4/7主要療效指標(biāo)改善> 50%ESR/CRP水平均明顯下降抑制的基因包括： TNF-?，IL-1，MIP-1 1?, MIP-2 ?，c-jun, MAL，OX40 配基,,結(jié)果,,沙利度胺對難治性AS 是一個極具潛在治療價(jià)值的藥物,Scoville用反應(yīng)停50～100mg/d+甲氨蝶呤7.5-20mg/w治療7例難治性RA5例完成療程者中有4例在3-9個月時關(guān)節(jié)壓痛改善和腫

12、脹減輕,,沙利度胺在RA中的應(yīng)用,Arthritis Rheum, 1998, 41(9 Suppl):S60.,單用反應(yīng)停治療31例難治性RA患者的3年開放性臨床試驗(yàn)-17 例(55%) 因效果不佳及副作用在第4個月退出-14例完成4個月療程(平均260～300mg/d),其中4例療效顯著,6例部分療效,另4例無效-9例有效者繼續(xù)治療4個月以上,其中6例有進(jìn)一步改善,,沙利度胺在RA中的應(yīng)用,J Clin Rheumatol,

13、 1999,1:261-7.,作為單一藥在RA的治療上有一定程度療效,但劑量 增加時這種益處又與其顯著毒性相關(guān)聯(lián)是否小劑量作為RA聯(lián)合治療方案的一部分?對難治性still病可獲得較好療效，尤其是SOJIA,,沙利度胺在RA中的應(yīng)用,與其他DMARDs合用---普通人能使用的TNF-?抑制劑與生物制劑合用-減少生物制劑的用量或延長治療間 期生物制劑停用后的序貫治療,,沙利度胺在AS、RA使用的思路,SLE1975年B

14、arba Rubio等首先報(bào)告反應(yīng)停對盤狀紅斑狼瘡有顯著療效本藥對亞急性皮膚型紅斑狼瘡有相似的療效。尤其適用于局部 使用皮質(zhì)類固醇激素和口服氯喹無效的嚴(yán)重病例Mifsud等認(rèn)為盤狀紅斑狼瘡用400毫克/日的開始量效果較好， 國內(nèi)報(bào)道用100-200毫克/日已足夠，皮損明顯好轉(zhuǎn)后遞減劑量一般在服藥1周內(nèi)開始臨床改善，多數(shù)病例在3周至2個月內(nèi)皮 損消退，個別患者可長達(dá)6個月后才完全消退,,沙利度胺在紅斑狼瘡中的應(yīng)用概況,Thal

15、idomide治療SLE皮損文獻(xiàn)報(bào)道,,反應(yīng)停用法：100mg/d 睡前服用，有效后減至50mg/d.評判標(biāo)準(zhǔn)：無效；部分有效（減少》50%）；完全有效,緩解時間2-12周；平均7周最小劑量50 mg /隔日,,結(jié)果,A case series of 48 patients treated with thalidomide. J Drugs Dermatol. 2008 Aug;7(8):769-73（Baylor College

16、of Medicine, Houston, TX ）,48 patients (M 18, F 30) ， age of 49.6 years (range: 20-79) .結(jié)節(jié)性癢疹, CCLE, SCLE, SLE,扁平苔蘚,扁平毛囊苔蘚, 皮膚結(jié)節(jié)病對標(biāo)準(zhǔn)治療無效. Patients were treated for a mean of 7.5 months (range: 3 days to 70 months).

17、a majority of patients experienced clinical improvement. 副作用 - peripheral neuropathy最常見.,結(jié)論: Thalidomide 對頑固性的皮損有效,反應(yīng)停是近代治療本病的最有效的藥物之一輕型 用100毫克/日，控制癥狀后減為50毫克/日， 連服1-3個月嚴(yán)重型 開始用300毫克/日，病情控制后減為100毫 克/日，連用1-3個月一般輕型者在一周

18、內(nèi)損傷消失，嚴(yán)重者1個月內(nèi)痊 愈。反應(yīng)停不僅能迅速控制病情，而且還能控制復(fù)發(fā),,沙利度胺對復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的治療,Thalidomide治療白塞病,,低劑量 (75mg/d)臨睡前口服潑尼松,,沙利度胺在白塞病治療中的應(yīng)用,,,75mg/d 1～2w50mg/d 2～8w25mg/d 4 ～12w25mg/biw25mg/w……,李琳  鄭捷 《中華醫(yī)學(xué)會第14次全國皮膚

19、性病學(xué)術(shù)年會論文匯編》 2008年,結(jié)果,口腔潰瘍愈合時間,口潰持續(xù)時間減少,結(jié)果,每次發(fā)作的潰瘍個數(shù)減少； 無潰瘍發(fā)作的間期延長,結(jié)果,治療前后的口潰頻率,李琳  鄭捷 《中華醫(yī)學(xué)會第14次全國皮膚性病學(xué)術(shù)年會論文匯編》 2008年,沙利度胺的安全性,盡管“反應(yīng)停”已經(jīng)被更多的稱呼為沙利度胺但是除了它對孕婦所導(dǎo)致的嚴(yán)重致畸副作外它是否還有其他的不良反應(yīng)？其不良反應(yīng)發(fā)率如何？是否有更嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生

20、？,沙利度胺治療風(fēng)濕病的療效和安全性,方法：回顧性記錄和分析在北京301門診或住院過程中接受過沙利度胺或正在接受該藥治療的風(fēng)濕性疾病患者是否出現(xiàn)過不良反應(yīng)，其程度、持續(xù)時間及預(yù)后等，并分析出現(xiàn)不良反應(yīng)的可能相關(guān)因素進(jìn)行歸納總結(jié)和分析。,楊春花 黃烽 中華醫(yī)學(xué)會第十三次全國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)術(shù)年會，2008,收集并分析了40例服用沙利度胺的患者，包括AS24例、 JAS1例、SpA2例、BD12例和大動脈炎1例年齡分布在17-58歲之間，男

21、性31例，女性9例；平均 病程：（8.5±7.3）年,,結(jié)果,楊春花 黃烽 中華醫(yī)學(xué)會第十三次全國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)術(shù)年會，2008,服用方法：除2例患者外，其余患者均為睡前一次 服藥用藥時間最長為3年半，最短為4天。用藥劑量為（25～200）mg/日療效：總有效率為85%，其中療效很好為27.5%、 效較好為27.5%、療效一般為30%、無效為6例（15%）,,服用方法及療效,楊春花 黃烽 中華醫(yī)學(xué)會第十三次全國風(fēng)濕病

22、學(xué)學(xué)術(shù)年會，2008,,結(jié) 果：不良反應(yīng),,沙利度胺對強(qiáng)直性脊柱炎和白塞病有肯定療效,不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為嗜睡、口干、便秘和一過性手足麻木停藥后消失,副反應(yīng),Eleutherakis-Papaiakovou et al. (2004) Ann. Oncol. 15, 1151-1160,神經(jīng)系統(tǒng)副作用：正確服用方法：最好睡前服用；駕駛員等應(yīng)避免應(yīng)用神經(jīng)損害如出現(xiàn)手（足）指（趾）端麻木，應(yīng)該立即停用沙利度胺致畸作用：嚴(yán)格避孕措施

23、,,副作用--預(yù)防,肢體畸形：短肢畸形（海豹胎，Phocomelia ）無肢畸形（amelia）肢體發(fā)育不良（dysmelia，骨低塑性，無骨癥） 外耳、眼、心、腹內(nèi)臟器先天性畸形1次服藥50mg或25mg/日X2－3次即可,Lancet, 2004,363:169,致畸性最危險(xiǎn)的時期是孕3~8周,沙利度胺的致畸作用,孕期婦女嚴(yán)禁用 沙利度胺,抗TNF作用肯定，可作為抗TNF-?制劑的替代與補(bǔ) 充-優(yōu)勢：經(jīng)濟(jì)、方便、增加