cml進(jìn)展及病例分享

1、CML 進(jìn)展及病例分享,,,安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科,曾慶曙二○一三年七月 合肥,,,,,,,CML-CP TKI治療過程中重要的監(jiān)測及評價點療效評定標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)變2013年CML專家共識解讀病例分享,三個月的分子學(xué)反應(yīng)對進(jìn)展和生存具有重要預(yù)測價值,1. 2012 ASH, Abstract 167 ；2. Saglio G，et al. ASH 2012 Abstract 1675；3. Hanfstein B, et a

2、l. Leukemia. 2012; 26, 2096–2102; 4. Marin D, et al. J Clin Oncol. 2012 Jan 20;30(3):232-8.,CML IV：6個月時，BCR/ABL <1%，Ph+ 0%，都可預(yù)測5年時97%的總體生存率,6個月時63%的患者：BCR/ABL <1%,6個月時66%的患者：Ph+細(xì)胞 0% （CCyR）,,Hanfstein B et al. 201

3、1 ESH-iCMLf International Conference; Poster.,Adelaide：根據(jù)三個月BCR-ABL值獲得穩(wěn)定的 UMRD4.5,開始伊馬替尼治療后的時間（年）,累積發(fā)生率%,,,,,,,P<0.001,P<0.001,88%,59%,31%,16%,≤0.1%IS,n=38>0.1-1.0%IS,n=147>1-10%IS,n=144>10%IS,n=82,Bran

4、fords,et al.Blood,2012;120:165[oral].,Adelaide：根據(jù)達(dá)到MMR的時間獲得穩(wěn)定 UMRD4.5的結(jié)果,60%,16%,開始伊馬替尼治療后的時間（年）,UMRD4.5累積發(fā)生率%,,,,,,,,,,,,,,,,0,,,,0,5,2,,1,4,6,8,,7,,3,,,,,3個月，n=356個月，n=9512個月，n=8118個月，n=44,,,P<0.001P=0.01,GIMEMA

5、：MMR預(yù)測CCyR的持續(xù)時間,伊馬替尼治療12個月獲得MMR的患者比未獲得MMR的患者具有顯著更持久的細(xì)胞遺傳反應(yīng),在12個月時具有對數(shù)降低≥ 3 BCR/ABL轉(zhuǎn)錄水平的患者在12個月時具有對數(shù)降低<3 BCR/ABL轉(zhuǎn)錄水平的患者,獲得CCyR后時間（月）,CCyR的持續(xù)時間的累積比例,0.95,0.85,0.75,0.65,0.55,CCyR,10,20,30,40,50,,,IRIS：伊馬替尼治療12個月后獲得MMR的

6、CML患者5年轉(zhuǎn)歸非常好,無AP/BC的比例%,12個月時的反應(yīng),估計值，60個月,CCyR，且下降>3對數(shù)CCyR，且下降<3對數(shù)無CCyR,隨機(jī)分組后的時間（月）,,,,n=136 100%n=94 95%n=138 88%,,P<0.001,,P<0.007,,,,,,,,,,,,,,,,,,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,,,,,,0,24,42,54,66,1

7、2,,6,18,30,36,,60,48,Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.,3個月bcr/abl水平＜10% 與無進(jìn)展生存、總生存有關(guān) 未來更高的MMR和MR4.5 早期更深層的分子學(xué)緩解更有可能獲得MR4.5 或UMRD6個月bcr/abl水平＜1%、Ph+0% ，5年總生存達(dá)97%12個月達(dá)到MMR具有持久穩(wěn)定的CCyR

8、二代TKI較一代TKI能夠達(dá)到更深層次的分子學(xué)緩解,,CML-CP TKI治療過程中重要的監(jiān)測及評價點療效評定標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)變2013年CML專家共識解讀病例分享,,,,,治療的分子和/或細(xì)胞遺傳學(xué)目標(biāo)和最佳反應(yīng)（2009）,開始伊馬替尼治療后的時間（月）,100%,10%,1%,0.1%,0.01%,MCR,CCR,MMR,0,3,6,9,12,15,18,21,,,,最佳分子學(xué)/細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng),BCR-ABL水平 (IS),,治療

9、的分子學(xué)和/或細(xì)胞遺傳學(xué)目標(biāo)和最佳反應(yīng)（2013）,,開始伊馬替尼治療后的時間（月）,,,,100%,10%,1%,0.1%,0.01%,MCR,CCR,MMR,0,3,6,9,12,15,18,21,,,,,,最佳分子學(xué)/細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng),BCR-ABL水平 (IS),,,,,ELN療效評價更新：2009---2013,2013 GOLS,*CCA：克隆性染色體異常。,,,,,Ph+35% 和/或 BCR-ABL<10%,Ph+0

10、 和/或 BCR-ABL<1%,達(dá)到MMR(BCR-ABL≤0.1%),,,,CML慢性期TKI一線治療的總體療效評價,2013 歐洲白血病專家組推薦,小 結(jié),2009ELN的CML慢性期一線用藥僅指伊馬替尼，2013年ELN推薦 一線治療包括伊馬替尼和二代TKI尼洛替尼和達(dá)沙替尼與2009ELN相比，2013ELN在各時間點的療效評價標(biāo)準(zhǔn)更高2013ELN推薦更強(qiáng)調(diào)細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)反應(yīng)之間的相關(guān)性，在

11、兩者 沖突時更依賴于分子學(xué)反應(yīng)的檢測結(jié)果4.“警告”意味著更加嚴(yán)密監(jiān)測療效反應(yīng)以及考慮更好治療的可能性,,,,,,,,中國目前暫行的伊馬替尼療效標(biāo)準(zhǔn)(2011年CML專家共識）,伊馬替尼治療,治療失?。?月：未達(dá)到完全血液學(xué)反應(yīng)6月：未出現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)12月：未獲得部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)18月：未獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)治療任何時期：血液學(xué)復(fù)發(fā)喪失以獲得的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)出現(xiàn)BCR-ABL激酶突變出現(xiàn)Ph染色

12、體以外的其他克隆染色體異常,更換二代TKI，例如尼洛替尼SCT評估臨床試驗,有效：3月：獲得完全血液學(xué)反應(yīng)6月：至少獲得微小細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)12月：至少獲得部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)18月：至少獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng),評估依從性評價藥物相互作用考慮突變分析,,,下一階段訪視,,,繼續(xù)伊馬替尼400mg QD治療,注：CHR：完全血液學(xué)反應(yīng)； mCyR：次要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（Ph+ 36-65%）； PCy

13、R：部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（Ph+ 1-35%）； CCyR：完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（Ph+ 0%）； MMR：主要分子學(xué)反應(yīng)（ BCR-ABL IS ≤0.1% ）,,2013中國CML專家共識療效標(biāo)準(zhǔn),,2013年CML專家共識療效標(biāo)準(zhǔn)較2011年進(jìn)一步提高2013年CML專家共識療效標(biāo)準(zhǔn)類似于2009年ELN標(biāo)準(zhǔn)中國CML一線治療僅限于伊馬替尼,,CML-CP TKI治療過程中重要的監(jiān)測及評價點療效評定標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)變

14、2013年CML專家共識解讀病例分享,更新背景,CML領(lǐng)域早期轉(zhuǎn)化研究的大量出現(xiàn)新的二代TKI國內(nèi)上市—達(dá)沙替尼原有2011版指南已不能滿足時代需求新的二代,23,CML慢性期患者的診斷及初始治療,,24,成人CML慢性期,Ph染色體陰性Bcr/abj融合基因陰性,Ph染色體陽性Bcr/abj融合基因陽性,排除CML診斷,考慮治療方案：1.酪氨酸激酶抑制劑2.干細(xì)胞移植3.臨床試驗4.干擾素為主的方案,定期訪視,伊馬

15、替尼400mg Qd,癥狀體征：脾大 情況血常規(guī)血生化檢查HLA配型骨髓穿刺及活檢骨髓評價原始細(xì)胞比例嗜堿粒細(xì)胞比例細(xì)胞遺傳學(xué)分析分子生物學(xué)分析,更換二代TKI的時機(jī)：非最佳治療反應(yīng)者,治療反應(yīng)次佳以及失敗的患者在評價治療依從性、患者的藥物耐受性、合并用藥的基礎(chǔ)上及時行bcr-abl激酶區(qū)域突變檢測，適時更換二代TKI,25,CML進(jìn)展期治療,(一)加速期如何選擇TKI治療：參照患者既往治療史、基礎(chǔ)疾病BCR-A

16、BL激酶突變情況選擇適合的TKI，或可考慮行allo-SCT存在T315I突變或二代TKI不敏感突變的患者應(yīng)及早行allo-SCT，有條件進(jìn)行新藥臨床試驗的單位可行新藥試驗。（二）急變期如何選擇TKI治療：參照患者既往治療史、基礎(chǔ)疾病突變情況選擇TKI單藥或聯(lián)合化療提高誘導(dǎo)緩解率，緩解后應(yīng)盡快行allo-SCT有條件進(jìn)行新藥臨床試驗的單位可行新藥試驗備注：達(dá)沙替尼是唯一具有急變期適應(yīng)證的二代TKI,26,1.中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)

17、分會. 中國血液學(xué)雜志. 2011;32(6):426-4322.中國慢性髓性白血?。–ML）診療指南(2013).,2013年中國CML指南-CML慢性期伊馬替尼一線治療反應(yīng)評價,,,1.中國慢性髓性白血?。–ML）診療指南(2013).2.中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會. 中國血液學(xué)雜志. 2011;32(6):426-432,2013年中國CML指南-血液學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)的變化,,,,全面采用定量PCR評估治療反應(yīng),29,新指南更強(qiáng)調(diào)

18、療效不佳時需及時更換二代TKI,30,全面淘汰大劑量伊馬替尼的治療方案,31,新指南強(qiáng)調(diào)進(jìn)展期治療根據(jù)患者病情選擇合適TKI，而非直接選擇伊馬替尼,32,新指南變更CML治療反應(yīng)的監(jiān)測頻率,33,激酶突變分析可輔助指導(dǎo)用藥,34,治療反應(yīng)欠佳、治療失敗時、喪失已有的治療反應(yīng)時,總結(jié),更快更深的分子生物學(xué)反應(yīng)，對CML治療至關(guān)重要早期發(fā)現(xiàn)療效不佳的患者，早期干預(yù)，及早換藥，提高患者生存，使CML的治療向功能性治愈方向邁進(jìn)BCR-A

19、BL定量檢測結(jié)果成為早期轉(zhuǎn)化的金標(biāo)準(zhǔn)二代TKI的合理選擇為CML治療提供更加豐富的臨床手段,35,,CML-CP TKI治療過程中重要的監(jiān)測及評價點療效評定標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)變2013年CML專家共識解讀病例分享,病例一,患者，朱XX，男，38歲(確診時年齡)，安徽蕪湖人，現(xiàn)年50歲2001.7月因“發(fā)現(xiàn)左上腹包塊并逐漸增大三、四月”就診蕪湖市第二人民醫(yī)院2001.7.18 血常規(guī)示W(wǎng)BC 176*10^9/L，Hb 116g/L，P

20、LT 184*10^9/L查體：Bus示脾臟 甲乙線13cm，甲丙線20cm，丁戊線+3cm ，質(zhì)硬，表面光滑,MICM分型,2001.7.19 骨髓細(xì)胞學(xué)：CML-CP 骨髓原始粒細(xì)胞：1%DC片：原始粒細(xì)胞 0%，嗜酸性粒細(xì)胞 1%，嗜堿性粒細(xì)胞 8%染色體：46,XY,t(9;22)(4),危險度分層（2001）,Sokal評分：0.94，中危組Hasford評分：791.2，中危組EUTOS

21、評分：108，高危組,治療1：羥基脲+干擾素,患者確診后一直給予羥基脲、干擾素治療，2002-2006年復(fù)查骨髓均在緩解中，BCR-ABL融合基因曾轉(zhuǎn)陰；2006.11.30 骨髓細(xì)胞學(xué)：緩解期骨髓象，原始粒細(xì)胞 2.5%，BCR-ABL-210 30.87%；2007.11.26 骨髓細(xì)胞學(xué)：緩解期骨髓象，原始粒細(xì)胞 0.5%，BCR-ABL-210 191.30%；,治療2：伊馬替尼,2007.12.17 在皖南醫(yī)學(xué)院醫(yī)生

22、的建議下，服用伊馬替尼400mgQd2008.2.10因出現(xiàn)IV度血液學(xué)不良反應(yīng)而停藥住院（WBC 1.2，Hb 92，PLT 4）2008.4.4 骨髓細(xì)胞學(xué)：緩解期骨髓象，原始粒細(xì)胞 0%，血常規(guī)：WBC 3.6，Hb 106，PLT 73，出院后服用400mgQd，因血象低而減量至300 mgQd服用，后一直300mgQd服用,療效評價,服用3個月： 2008.4.4 骨髓細(xì)胞學(xué)：緩解期骨髓象服用9個月： 2

23、008.9.9 骨髓細(xì)胞學(xué)：緩解期骨髓象， 染色體:46,XY,(10)服用15個月：2009.3.13 BCR-ABL-210:(-)服用22個月： 2009.10.19 BCR-ABL-210:(-),染色體:46,XY,(5) 服用三年半：2011.7.2 BCR-ABL-210:22.10%，,治療3：尼洛替尼,2011.8.30 BCR-ABL-210:1.65% 染

24、色體:46,XY,t(9;22)(q34;q11)(2)/46, XY,(3) 明確為分子學(xué)和遺傳學(xué)復(fù)發(fā)，征得患者同意后，于2011.8.30服用尼洛替尼400mgBid治療，一直服用至今,療效評價,服用3個月： 2011.11.26 BCR-ABL-210:(-)， 染色體:46,XY,(3)服用12個月： 2012.8.30 BCR-ABL-210:3.10%，

25、 染色體:46,XY,(20)服用18個月： 2013.1.18 BCR-ABL-210:0.05%， 染色體:46,XY,(20),病例二,患者，王X，男，35歲，安徽六安人2012年5月因“雙下肢浮腫半月”就診，查血常規(guī)示W(wǎng)BC 249.25*10^9/L，Hb 109g/L，PLT 359*10^9/L;查體：脾臍下一指，質(zhì)偏硬 當(dāng)?shù)谺超示脾肋下10.1c

26、m,MICM分型,2012.5.26 骨髓細(xì)胞學(xué)：CML-CP，骨髓原始粒細(xì)胞：1%，外周血涂片：原始粒細(xì)胞 1%，嗜酸性粒細(xì)胞 1%，嗜堿性粒細(xì)胞 6%；BCR-ABL-210: 95.61%染色體：46,XY,t(9;22)(q34;q11)(20)活檢：慢性粒細(xì)胞性白血病,危險度分層,Sokal評分：0.85，低危組（低危 1.2 ）Hasford評分：723.6，低危組（低危 1480）EUTOS評分：82，低

27、危組 （低危組 87）,治療經(jīng)過,確診后給予羥基脲2.0gTid降白、水化、堿化等對癥處理，患者白細(xì)胞逐漸下降;2012.6.11 復(fù)查血常規(guī)：WBC 24.65 *10 ^9/L，Hb 119g/L，PLT 212*10^9/L，患者停用羥基脲，給予伊馬替尼400mgQd（飯時服用），密切監(jiān)測血常規(guī)變化情況。,服伊馬替尼過程中血常規(guī)變化情況1,服伊馬替尼過程中血常規(guī)變化情況2,伊馬替尼療效評價,服用5個月： 2012.1

28、1.29 骨髓細(xì)胞學(xué)：慢粒緩解期骨髓象； BCR-ABL-210：22.13% 染色體：46,XY,t(9;22)(q34;q11)(16)/46,XY,(4),,2013.4.8 血常規(guī)：WBC 2.16*10^9/L，Hb 88g/L，PLT 49*10^9/L；患者服用伊馬替尼過程中經(jīng)常出現(xiàn)III-IV級血液學(xué)不良反應(yīng)，需給予重組人粒細(xì)胞刺激因子（欣粒生）、重組人白介素-11（邁格爾）、促紅素等促造血治療，患者仍不

29、能足量服藥，需減量或暫停服用，且患者治療效果不佳，6個月未達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。,轉(zhuǎn)二代TKI,在征求患者同意后，于2013年4月8日轉(zhuǎn)二代TKI尼洛替尼治療，300mgBid，同時定期檢測血常規(guī)、心電圖變化情況。,服尼洛替尼中血常規(guī)及QTC變化情況,目前治療情況,該患者為服伊馬替尼過程中出現(xiàn)不能耐受的血液學(xué)不良反應(yīng)，目前服用尼洛替尼300mgBid過程中一直在服用血美安膠囊、地榆升白片升白升血小板，現(xiàn)白細(xì)胞、血小板均有所恢復(fù)；等待

30、患者服滿3個月后行PCR及染色體檢查，評估療效。,病例三,患者，吳XX，男，33歲，黃山屯溪人；2012.9月因腹脹、消瘦就診于黃山市人民醫(yī)院 2012.9.3血常規(guī)：WBC 109.51*10^9/L，Hb 125g/L，PLT 429*10^9/L 查體：脾肋下達(dá)臍，右達(dá)腹中線 (BUS示巨脾，下緣達(dá)臍下25mm),MICM分型,骨髓細(xì)胞學(xué)：慢性粒細(xì)胞性白血病，骨髓原始細(xì)胞 0.5%免疫分型：CD34+

31、,CD13+,CD117+,CD15+,HLA -DR+,CD11b+,CD45dimSSC+染色體：46,XY,t(9;22),(q34;q11) [20]融合基因：P210（+），P190（-），未做定量9.12 患者就診安徽省立醫(yī)院，查外周血BCR- ABL-210:86.5817%,血涂片及CML三種評分,黃山市人民醫(yī)院血涂片： 中性粒細(xì)胞 0.47，單核細(xì)胞0.04，淋巴細(xì)胞0.10，嗜酸性粒細(xì)胞0.03，嗜

32、堿性粒細(xì)胞0.03,中幼紅細(xì)胞0.20，晚幼紅細(xì)胞0.13Soka評分：0.76，低危組EUTOS評分：53，低危組Hasford評分：693，低危組,診療經(jīng)過,診斷CML-CP明確后，建議患者服用伊馬替尼治療，患者拒絕，繼續(xù)服用羥基脲降白細(xì)胞2012.10.5 服用印度產(chǎn)格列衛(wèi)400mg/d2012.11 出現(xiàn)全身皮疹，考慮印度產(chǎn)格列衛(wèi)副作用，予以停藥，對癥處理后好轉(zhuǎn)期間服藥過程中出現(xiàn)雙下肢酸脹，勞累后加重，休息后可緩解,

33、診療經(jīng)過,2013.4.17 出現(xiàn)腰骶部疼痛，呈酸脹隱痛，服用芬必得止痛后好轉(zhuǎn)，4月底疼痛加重，呈持續(xù)性，伴有腹瀉，為黃色水樣便，芬必得無效；5月份當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院，查體：脾肋下未及，外周血涂片未檢出幼稚細(xì)胞，腰部MRI提示腰椎、邸尾部白血病浸潤；,服達(dá)沙替尼前情況,2012.5.10入住安醫(yī)大一附院骨髓細(xì)胞學(xué)：骨髓：干抽，未送檢； 外周血：白細(xì)胞減少，成熟中性粒細(xì)胞形態(tài)大致正常，成熟紅細(xì)胞形態(tài)大致正常，血小

34、板減少,未檢出原始細(xì)胞；骨髓活檢：考慮CML急變并繼發(fā)骨髓纖維化組織學(xué)改變ABL突變激酶檢測：未檢測到。,印度產(chǎn)格列衛(wèi)療效評價,服藥3個月：Ph（+），BCR-ABL-210（+）， 未做定量服藥6個月：Ph（-） BCR-ABL-210:21.42%,目前治療情況,2013.5.17日給予達(dá)沙替尼70mgBid，現(xiàn)疼痛情況明顯好轉(zhuǎn)，未服用止痛藥，等待服用達(dá)沙替尼3個月時骨髓細(xì)胞