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文檔簡介
1、第十七章 超敏反應Hypersensitivity,2,INTRODUCTION,一、定義 超敏反應(hypersensitivity):機體受到某些抗原刺激時,出現(xiàn)生理功能紊亂或組織細胞損傷的異常適應性免疫應答。,,,特異性免疫,非特異性免疫→,Ag→機體,吞噬細胞、補體等,,Ab 效應T,→,,正常反應:清除Ag, 保護機體異常反應:功能紊亂 組織損傷
2、 ↓,,,,再次,超敏反應,————致敏階段————————發(fā)敏階段——,超敏反應的本質是特異性免疫應答,因此遵循免疫應答的規(guī)律:具有特異性、記憶性,有初次應答和再次應答。,INTRODUCTION,4,二、分型 Ⅰ型超敏反應 速發(fā)型超敏反應 Ⅱ型超敏反應 細胞毒型或細胞溶解型 Ⅲ型超敏反應 免疫復合物型或血管炎型 Ⅳ型超敏
3、反應 遲發(fā)型超敏反應,INTRODUCTION,5,第一節(jié) I型超敏反應(過敏反應anaphylaxis),6,第一節(jié) I型超敏反應(過敏反應anaphylaxis),主要特征:發(fā)生快,消退也快通常出現(xiàn)功能紊亂,少有組織損傷具有明顯個體差異和遺傳背景由特異性IgE抗體介導不需要補體參與,7,一、參與I型超敏反應的主要成分,變應原(allergens)抗體IgE肥大細胞和嗜堿性粒細胞嗜酸性粒細胞,8,一、參與I型超敏反
4、應的主要成分,(一)變應原(allergens)1、定義:變應原——能夠選擇性地誘導機體產生特異性 IgE抗體應答,引起速發(fā)型變態(tài)反應的抗原性物質。2、常見變應原: (1)某些藥物或化學物質:如青霉素、磺胺等半抗原 (2)吸入性變應原:如花粉顆粒、真菌孢子、動物皮毛 (3)食物變應原:如牛奶、雞蛋、魚蝦等動物蛋白 (4)酶類物質:枯草菌溶素 (5)生活垃圾、環(huán)境污染物等:上述各類抗原的混合物,9,(
5、二)IgE及其受體1. IgE:1)特應性個體:對某些抗原易產生IgE抗體的個體2)產生部位:呼吸道、胃腸道粘膜固有層漿細胞 產生。IL-4作用重要。3)作用:親細胞性抗體,與肥大細胞、嗜堿性粒 細胞表面FcεRⅠ結合,一、參與I型超敏反應的主要成分,2. IgE Fc受體,FceR I:與 IgE 有極高的親和力,存在于肥大細胞和 嗜堿粒細胞上。,FcεR II(CD
6、23): 低親和力受體,存在于 APC、嗜酸粒細胞、活化T細胞及NK細胞上。 FcεRII可調節(jié)IgE介導的免疫應答強度。,11,(三)肥大細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞 1. 肥大細胞和嗜堿性粒細胞1)表面具高親和性FcεRⅠ2) 胞質內含有嗜堿性顆粒,儲存有肝素、白 三烯(leukotriene,LT)、組胺和嗜酸性粒細胞趨化因子等生物活性介質。 3)肥大細胞
7、:組胺H4受體,分泌IL-5 嗜堿性粒細胞:組胺H2受體,C3aR,C5aR, 分泌IL-4,12,2. 嗜酸性粒細胞 活化后表達FcεRⅠ活性介質具有毒性作用的顆粒蛋白和酶類物質:主要堿性蛋白,陽離子蛋白,神經毒素等。白三烯,血小板活化因子(PAF),一、參與I型超敏反應的主要成分和細胞,二、發(fā)生機制,14,二、Ⅰ型超敏反應的發(fā)生過程和機制,
8、(一)機體致敏階段: 變應原進入機體→刺激機體產生IgE → IgE與細胞表面相應FcεRⅠ結合 致敏靶細胞:結合特異性IgE的肥大細胞、嗜堿性粒細胞(致敏狀態(tài))。 維持時間: 數(shù)月甚至更長,如長期不接觸變應原,致敏狀態(tài)可逐漸消失。,15,(二)細胞活化階段 再次進入的變應原與致敏靶細胞表面IgE特異性結合,使FcεRⅠ交聯(lián),從而使細胞脫顆粒釋放生物活性介質和合成新介質。,二、Ⅰ型超敏反應的發(fā)生過程和機制,17,(三)
9、釋放生物活性介質1. 顆粒內預先形成儲備介質(引起早期反應):組胺 H1: 平滑肌收縮 H2:血管擴張,通透性增加,腺體分泌增加激肽原酶 平滑肌收縮,支氣管痙攣,二、Ⅰ型超敏反應的發(fā)生過程和機制,18,(三)釋放生物活性介質2. 細胞內新合成介質(引起晚期反應):前列腺素D2(PGD2):支氣管平滑肌收縮 血管通透性增加白三烯(LTs) :支氣管平滑肌收
10、縮 血管通透性增加,腺體分泌增加PAF:增強I型超敏反應CKs: IL-1/TNF(全身過敏反應), IL-4( IgE合成),二、Ⅰ型超敏反應的發(fā)生過程和機制,19,參與Ⅰ型超敏反應的介質的共同生物學效應(1)毛細血管擴張,血管通透性增高 少量累及:充血、水腫、蕁麻疹 大量累及:有效血容量↓,血壓↓,休克甚至死亡(2)平滑肌收縮 支氣管平滑肌痙攣:哮喘、呼吸困難
11、 腸道平滑肌痙攣:惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉 子宮平滑肌痙攣:流產(3)腺體分泌↑,20,(四)效應階段:局部或全身I型超敏反應發(fā)生① 即刻/早期相反應(immediate reaction) 發(fā)生時期:接觸變應原后,數(shù)秒內發(fā)生,可持續(xù)數(shù)小時 機制:顆粒內預先形成儲備的介質 血管通透性增加,平滑肌收縮,腺體分泌增加 ② 晚期相反應(late-phase reaction) 發(fā)生時期:變應原刺
12、激后6-12小時發(fā)生,可持續(xù)數(shù)天 機制:新合成的脂類介質 嗜酸性粒細胞,N,巨噬細胞,Th2,嗜堿性粒細胞 浸潤為主的炎癥,,,22,三 遺傳與環(huán)境因素,特應性個體:容易發(fā)生I型超敏反應性疾病的個體。 高水平IgE 高水平分泌型FcεR II 嗜酸性粒細胞和淋巴細胞、巨噬細胞FcεR II表達增加 家族遺傳性,23,三 遺
13、傳與環(huán)境因素,(一)遺傳因素 多基因參與 影響IL-4和IgE合成相關的基因(5q31-33) 編碼高親和性FcεRⅠ基因的多態(tài)性(11q12-13)(二)環(huán)境因素 太干凈也是錯? 衛(wèi)生假說兒童早期接觸微生物,有利于Th1細胞及CKs的產生,減少IgE的產生,防止過敏反應的發(fā)生。,24,四、臨床常見疾病,(一)全身過敏性反應 1、藥物過敏性
14、休克 變應原以青霉素最為常見,其他還包括頭孢菌素、鏈霉素、普魯卡因等 青霉素降解產物(青霉噻唑醛酸或青霉烯酸)與組織蛋白結合而形成完全抗原 2、血清過敏性休克:如應用抗破傷風抗毒素進行緊 急預防和治療,25,(二)呼吸道過敏反應 變應原:花粉、塵螨、真菌、毛屑或呼吸 道病原微生物感染 常見疾?。?過敏性鼻炎 過
15、敏性哮喘,27,(三)消化道過敏反應 變應原:魚、蝦、蟹、蛋、奶等 常見疾?。哼^敏性胃腸炎——惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉,重者過敏性休克。 腸道黏膜表面SIgA含量明顯減少和蛋白水解酶缺乏可能與消化道過敏反應發(fā)生有關。,花生過敏導致的香腸嘴,28,(四)皮膚過敏反應變應原:藥物、食物、冷熱 刺激等常見疾?。?蕁麻疹 特應性皮炎(濕疹) 血管神經性水腫,小兒濕疹,四、I型超敏反應
16、的防治原則,2.脫敏治療和減敏療法,3.藥物治療,1.查明變應原,避免接觸,31,四、防治原則,(一)遠離變應原變應原檢測——皮試1. 目的:查明變應原,避免接觸,以預防Ⅰ型超敏反應。2. 方法:可疑變應原稀釋后,取0.1ml在前臂內側皮內注 射, 15-20分鐘后觀察結果 結果:局部皮膚紅暈、風團直徑>1cm 為陽性,Skin test for allergy,Skin test fo
17、r allergy,34,(二)脫敏治療1、 異種免疫血清脫敏療法用途:抗毒素皮試陽性又必須使用時方法:小劑量、短間隔(20-30分鐘)、多次注射原理:少量多次→ 致敏細胞分期分批脫敏→暫時全部 脫敏→大量注射不致發(fā)病,35,(二)脫敏治療2、特異性變應原脫敏療法(減敏療法)用途:對于已查明而難以避免接觸的變應原方法:小劑量、間隔較長時間、反復多次皮下注射原理: 改變變應原進入途徑,誘導產生特異性
18、 IgG,使IgE應答下降;特異性IgG(封閉Ab) 阻斷/影響IgE與變應原作用。,36,(三)藥物防治,抑制介質合成和釋放的藥物 阿司匹林,色甘酸二鈉,腎上腺素和異丙腎上腺素2. 介質拮抗藥 苯海拉明、撲爾敏、異丙嗪等抗組胺藥,通過競爭性結合組胺受體而發(fā)揮作用 改善效應器官反應性藥物 腎上腺素不僅解除支氣管痙攣,而且使外周毛細管收縮升高血壓,因此用于急救,37,(四)免疫新療法,目的:Th2型應
19、答轉向Th1型,抑制IgE的產生及活性。將IL-12作為佐劑將變應原制備成DNA疫苗進行接種使用抗FcεRI的單克隆抗體重組可溶性IL-4R,第二節(jié) Ⅱ型超敏反應,39,由IgG或IgM類抗體與靶細胞表面相應抗原結合后在補體、吞噬細胞、NK細胞參與下,引起的以細胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫應答。,第二節(jié) Ⅱ型超敏反應,40,一、Ⅱ型超敏反應的發(fā)生機制,(一)靶細胞及其表面抗原 靶細胞:正常的組織細胞改變的自身組織細胞
20、被抗原或抗原表位結合修飾的自身組織細胞,41,(一)靶細胞及其表面抗原 變應原:正常存在于血細胞表面的同種異型抗原外源性抗原與正常組織之間具有的共同抗原感染和理化因素所致改變的自身抗原結合在自身組織細胞表面的藥物抗原表位或抗原-抗體復合物,42,(二)抗體、補體及效應細胞的作用 1. 抗體:IgG、IgM 2. 效應:激活補體 調理吞噬 ADCC,,45,Ⅱ
21、型超敏反應的特點,1. Ag在細胞表面2. 參加的Ab: IgG, IgM,Ag-Ab在cell表面結合3. 需補體、吞噬細胞及其它殺傷細胞參與4. 結果:細胞溶解,裂解,46,二、臨床常見的Ⅱ型超敏反應性疾病,1. 輸血反應 ABO血型不合 體內有天然血型抗體(IgM)2. 新生兒溶血癥 原因:母子間ABO血型不合或Rh血型不合,47,母胎ABO血型不合母O型,胎A/B/AB型胎A/B/AB進入母體產生
22、IgG型抗體,可通過胎盤。溶血發(fā)生率高但癥狀輕 Rh血型不合是引起新生兒溶血癥的主要原因 Rh血型:母Rh- 、子Rh+,二、臨床常見的Ⅱ型超敏反應性疾病,,,2、新生兒溶血癥(HDNB),49,⒊ 自身免疫性溶血性貧血 各種因素致使紅細胞的表面成分改變,產生 抗RBC自身抗體 ⒋ 藥物過敏性血細胞減少癥 藥物抗原表位—組織蛋白→刺激產生抗體 抗體與藥物結合的血細胞相互作用 抗體-藥物,吸附在血
23、細胞表面,二、臨床常見的II型超敏反應性疾病,,藥物性血細胞減少癥的機制,51,二、臨床常見的Ⅱ型超敏反應性疾病,5. 肺出血-腎炎綜合征(Goodpasture’s syndrome) 抗基底膜抗體,激活補體,導致肺出血和腎炎,52,二、臨床常見的Ⅱ型超敏反應性疾病,6. 甲狀腺功能亢進(Graves?。?(抗體刺激型超敏反應) 患者血清中含有一種抗甲狀腺刺激素(TSH)受體的自身免疫性IgG抗體,與TSH受體
24、結合,可模擬TSH作用,刺激甲狀腺細胞分泌過多的甲狀腺素,引起甲狀腺功能亢進,但不破壞甲狀腺細胞。,53,第三節(jié) Ⅲ型超敏反應,55,第三節(jié) Ⅲ型超敏反應,由中等大小可溶性免疫復合物沉積于局部或全身毛細血管基底膜后,通過激活補體和在血小板、嗜堿性粒細胞、嗜中性粒細胞參與作用下,引起的以充血水腫、局部壞死和中性粒細胞浸潤為主要特征的炎癥反應和組織損傷。,57,(一)可溶性免疫復合物的形成與沉積1. 免疫復合物本身的因素:中
25、等分子易于沉積復合物量過大,持續(xù)存在免疫復合物理化特性2. 機體清除免疫復合物能力降低 補體,CR,F(xiàn)cγR缺陷吞噬細胞吞噬功能異常,一、發(fā)生機制,58,(一)可溶性免疫復合物的形成與沉積3. IC易于沉積的因素: ⒈ 血管活性胺類物質的作用,可使血管內皮細胞 間隙增大,血管通透性增加,有助于免疫復合 物向組織內沉積。 ⒉ 局部解剖和血液動力學因素的作用 沉積部位特點——血壓較高、毛細血
26、管迂回處 如:腎小球基底膜、關節(jié)滑膜等處,一、發(fā)生機制,59,(三)免疫復合物沉積后引起的組織損傷補體的作用 補體經經典途徑被激活后,釋放過敏毒素(C3a、C5a),引起肥大細胞、嗜堿性粒細胞脫顆粒、釋放血管胺活性物質,引起水腫。同時還吸引大量的中性粒細胞聚集。,一、發(fā)生機制,60,(三)免疫復合物沉積后引起的組織損傷中性粒細胞的作用 中性粒細胞浸潤是病理組織學的主要特征之一。釋放大量的溶酶體酶,如蛋白水
27、解酶、激肽原酶等等,可水解血管及周圍組織。,一、發(fā)生機制,61,(三)免疫復合物沉積后引起的組織損傷血小板和嗜堿性粒細胞的作用 肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放PAF, 使血小板凝集形成血栓,從而造成局部組織缺血、壞死,進一步加重局部的水腫。,一、發(fā)生機制,63,1. 免疫復合物形成于血循環(huán)中;2. 參加的Ab為IgG(主要)、IgM、IgA;3. 必須有補體參加;4. 引起以中性粒細胞浸潤為主的炎癥(組織損傷)。,二、 Ⅲ型
28、超敏反應的特點,64,三、臨床常見疾病,(一)局部免疫復合物病1. Arthus反應——是一種實驗性局部Ⅲ型超敏反應 現(xiàn)象:兔皮下反復注射馬血清 再次注射馬血清 注射局部:紅腫、出血、壞死等2. 類Arthus反應 現(xiàn)象:見于胰島素依賴型糖尿病患者,,,數(shù)周后,65,(二)全身性免疫復合物病 1. 血清病(serum sic
29、kness) 現(xiàn)象: 初次注射(大量 ) 抗毒素(馬血清)———— 1-2周后 —— 發(fā)熱、皮疹、淋巴結腫大、關節(jié)痛、 一過性蛋白尿等 機制: 由于體內抗體(抗抗毒素抗體)已產生,但抗原(抗毒素)尚未完全排除,二者結合形成中分子免疫復合物,沉積而致病。 類似反應:應用大劑量青霉素、磺胺等藥物也可引起。,Serum sick
30、ness,67,(二)全身性免疫復合物病2. 鏈球菌感染后的腎小球腎炎 A族溶血性鏈球菌感染后2-3周,產生的抗鏈球菌抗體與鏈球菌可溶性抗原結合形成IC沉積在腎小球基底膜,激活補體,破壞腎小球基底膜,臨床上出現(xiàn)尿頻、尿急、蛋白尿、血尿等急性腎小球腎炎癥狀。,68,第四節(jié) Ⅳ型超敏反應,Ⅳ型超敏反應是由效應T細胞與特異性抗原結合作用后,引起的以單個核細胞浸潤和組織細胞損傷為主要特征的炎癥反應。其本質是細胞免疫。一般在再
31、次接觸抗原后24-72小時發(fā)生,故稱遲發(fā)型超敏反應(delayed type hypersensitivity,DTH)。,69,一、發(fā)生機制,,(一)抗原與相關致敏細胞 1. 抗原 胞內寄生微生物、寄生蟲、化學物質 2. 效應細胞: CD4+Th1細胞、CD8+CTL細胞為主 Th2或Th17也可參與,70,(二)T細胞介導炎癥反應和組織損傷 1. C
32、D4+ Th1細胞介導的炎癥反應和組織損傷 ——單個核細胞浸潤為主的免疫損傷 1)趨化單個核細胞,引起組織損傷 2)活化巨噬細胞,分泌IL-1,6, 加重炎癥反應 2. CD8+ CTL細胞介導的細胞毒作用 ——靶細胞的凋亡和壞死,一、發(fā)生機制,72,Ⅳ型超敏反應特點,1.細胞免疫為基礎2.遲發(fā)3.單個核細胞—MФ浸潤為主的炎癥 主要有兩種不同的病理損傷機制,即遲發(fā)型超敏反應性炎癥、細
33、胞介導的細胞毒反應。,73,1、感染性遲發(fā)型超敏反應 在某些胞內寄生菌、病毒、真菌感染過程中發(fā)生的超敏反應,故稱感染性遲發(fā)型超敏反應。 舉例: 結核病人——肺空洞形成、干酪樣壞死、 麻風病人——皮膚肉芽腫形成、 結核菌素皮試——局部組織損傷,二、臨床常見的Ⅳ型超敏反應性疾病,Granuloma in a leprosy patient,75,2、接觸性遲發(fā)型超敏反應 接觸性皮
34、炎 抗原:(多為半抗原) 油漆、染料、農藥、化妝品; 藥物 —— 磺胺、青霉素; 化學物質 —— 二硝基氯/氟苯/金屬 鎳、鉻等。 表現(xiàn): 局部皮膚——紅腫、皮疹、水皰; 嚴重者出現(xiàn)剝脫性皮炎。,二、臨床常見的Ⅳ型超敏反應性疾病,76,三、Ⅳ型超敏反應的皮試檢測,結核菌素
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