第十七篇 超敏反應(yīng)(1)

1、第十七章 超敏反應(yīng) （hypersensitivity）,概述 1．概念 機體再次接觸相同抗原后，發(fā)生的一種以 機體生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷為主的特異 性免應(yīng)答。亦稱變態(tài)反應(yīng)（allergy）。 2．分型：根據(jù)發(fā)生機制分為 I 型 速發(fā)型 II型 細(xì)胞毒型、細(xì)胞溶解型 I

2、II型 血管炎型、免疫復(fù)合物型 IV型 遲發(fā)型,I型超敏反應(yīng)一. 特點 1、反應(yīng)發(fā)生快、消失亦快。 2、以生理功能紊亂為主，一般沒有嚴(yán)重的組 織細(xì)胞損傷。 3、具有明顯的個體差異和遺傳背景,好發(fā)于 特應(yīng)性素質(zhì)的個體。,,二. 參與成分 1．抗原（變應(yīng)原） 能夠選擇性地激活CD4+Th細(xì)胞及B細(xì)胞， 誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性IgE抗體應(yīng)答，引

3、起超敏反 應(yīng)的抗原物質(zhì)。 天然變應(yīng)原多為小分子可溶性蛋白質(zhì) 某些藥物或小分子化學(xué)物質(zhì) + 組織蛋白 變應(yīng)原,,,,*吸入性變應(yīng)原： 植物花粉、真菌、螨等 *食物性變應(yīng)原： 牛奶、雞蛋、魚、蝦等 *藥物及生物制品： 青霉素、異種動物血清等*其它： 某些酶類物質(zhì)、動物皮屑等,2．抗體（變應(yīng)素）：特異性IgE類抗體。

4、IgE主要由鼻咽部、扁桃體、氣管和胃腸道黏膜下固有 層淋巴組織中的B細(xì)胞產(chǎn)生。 IgE為親細(xì)胞性抗體，通過其Fc段與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面FcεR結(jié)合，使機體處于致敏狀態(tài)。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,IgE,Fc,,,Risk of allergy: Family,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,none,one,both,numbe

5、r of parents with history of allergy,,50,40,30,20,10,0,percent of children with atopy,Risk of allergy: IgE Levels,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,100,80,60,40,20,0,<60,60-200,200-450,>450,Percent of subjects,,% of

6、population with given IgE concentration,,% of subjects with that IgE concentration who are atopic,IgE合成的調(diào)節(jié),遺傳因素 家族易感性，IgE水平高，肥大細(xì)胞多；,Th2產(chǎn)生的IL-4、IL-13促進IgE的合成 Th1產(chǎn)生的IFN-g及IL-12則抑制IgE的合成,Ig E,特異性的B細(xì)胞增殖分化為漿細(xì)胞,CD4+初始T細(xì)胞,I

7、L-4等,,IgE的產(chǎn)生及IL-4對之的調(diào)節(jié)作用,,IL-4,3．參與細(xì)胞： 肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞,肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞生物學(xué)特征: *表達(dá)高親和力IgE受體 *胞質(zhì)內(nèi)含大量顆粒； *FcεR與IgE特異性 結(jié)合，可介導(dǎo)脫顆 粒反 應(yīng)，釋放活性 介質(zhì)。,IgE受體 由αβγ γ四條肽鏈組成，α鏈與IgE的 Fc段結(jié)合，β 、γ鏈的胞

8、漿區(qū)有ITAM，可傳遞信號。,,致敏階段,,激發(fā)階段,,效應(yīng)階段,,三、發(fā)生過程和發(fā)生機制,,變應(yīng)原初次進入機體,Ｂ細(xì)胞產(chǎn)生特異性IgE,IgE Fｃ段與肥大細(xì)胞、 嗜堿粒細(xì)胞表面FｃεRⅠ結(jié)合,機體處于致敏狀態(tài),,,,1．致敏階段,釋放生物活性介質(zhì),相同變應(yīng)原再次進入機體,與致敏細(xì)胞表面兩個以上相鄰的IgE結(jié)合，使FceRI橋聯(lián),肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒,,,,2．發(fā)敏階段,,,,,,,靜息肥大細(xì)胞,激活后 5 分鐘,激活后 60

9、 分鐘,,,,肥大細(xì)胞脫顆粒,釋放的活性介質(zhì)： * 預(yù)先儲備的介質(zhì)：組胺、激肽原酶等； * 新合成的介質(zhì)：白三烯、前列腺素、 PAF、細(xì)胞因子（IL-4、IL-13）等。,生物活性介質(zhì)作用于效應(yīng)組織和器官： - 氣管、支氣管、胃腸道平滑肌收縮 - 小血管擴張，毛細(xì)血管通透性增強 - 促進腺體分泌增加,3．效應(yīng)階段,嗜酸性粒細(xì)胞對I型超敏反應(yīng)的調(diào)控 *嗜酸性粒細(xì)胞直接吞噬、破壞肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞

10、 脫出的顆粒。 *嗜酸性粒細(xì)胞活化后可發(fā)生內(nèi)含顆粒的脫出，釋放一系 列生物活性介質(zhì)： 釋放組胺酶滅活組胺 釋放芳基硫酸酯酶滅活白三烯 釋放磷脂酶D滅活PAF,,3.消化道過敏反應(yīng),1. 過敏性休克 (1)藥物過敏性休克; (2)血清過敏性休克；,2

11、.呼吸道過敏反應(yīng)： 過敏性鼻炎、支氣管哮喘,4. 皮膚過敏反應(yīng),四、常見的I型超敏反應(yīng)性疾病,,Inflammation in Type I (Asthma),過敏性鼻炎,支氣管哮喘,,,The eye,,五、Ｉ型超敏反應(yīng)防治原則,,1、避免接觸變應(yīng)原,變應(yīng)原皮膚試驗,2、脫敏治療 異種免疫血清脫敏療法 特異性變應(yīng)原脫敏療法,,特異性變應(yīng)原脫敏療法,3．藥物治療1）抑制生

12、物活性介質(zhì)的合成和釋放： 如阿斯匹林、色氨酸二鈉、腎上腺素等。2）生物活性介質(zhì)拮抗劑： 撲爾敏、苯海拉明、 異丙嗪-----抗組織胺 阿斯匹林------緩激肽拮抗劑3）改善效應(yīng)器官反應(yīng)性的藥物 腎上腺素-----解除支氣管平滑肌痙攣，抗休克。 葡萄糖酸鈣、氯化鈣、維生素C等 -----

13、降低毛細(xì)血管 通透性和減輕皮膚與粘膜的炎癥反應(yīng) 。,4、免疫新療法*IL-12 + 變應(yīng)原 促進Th2型應(yīng)答向Th1型轉(zhuǎn)換 IgE*編碼變應(yīng)原的目的基因 + DNA載體 DNA疫苗 誘導(dǎo)Th1型應(yīng)答*人源化抗IgE單抗 抑制肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒*重組可溶性IL-4R +

14、 IL-4 阻斷IL-4的生物學(xué)作用 IgE,,,,,,,,,,New therapy for asthma and allergy: blocking the Fc portion of IgE from binding to the FceR on mast cells,II 型超敏反應(yīng) II型超敏反應(yīng)是由IgG或IgM類抗體與靶細(xì)胞表面相應(yīng)抗原結(jié)合

15、后，在補體、吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞參與作用下，引起的以細(xì)胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應(yīng)。,1、組織或細(xì)胞上的抗原： 同種異型抗原：ABO血型或Rh不符 理化生物因素使自身抗原結(jié)構(gòu)改變 自身抗原與外來抗原交叉 2、外來抗原吸附在組織細(xì)胞上： 半抗原（藥物）吸附在血細(xì)胞表面 3、抗原抗體復(fù)合物通過FcR、CR與靶細(xì)胞結(jié)合,一、參與II型超敏反應(yīng)的抗原,,抗原位于靶細(xì)胞

16、表面,,二、參與II型超敏反應(yīng)的分子與細(xì)胞,,分子： 抗體-- IgG、IgM 補體2、效應(yīng)細(xì)胞 單核/巨噬細(xì)胞 中性粒細(xì)胞 NK細(xì)胞,1、補體介導(dǎo)的溶菌、溶細(xì)胞作用： IgG、IgM類抗體與膜抗原結(jié)合→形成免疫復(fù)合物 →激活補體→介導(dǎo)溶細(xì)胞效

17、應(yīng),,,,,2、調(diào)理促吞噬作用： 抗原抗體復(fù)合物激活補體→C3a、C5a吸引吞噬細(xì) 胞→借助其表面FcR與C3bR→促進對靶細(xì)胞的吞噬,三、II型超敏反應(yīng)的發(fā)生機制,,4、改變靶細(xì)胞功能： 抗細(xì)胞表面受體的自身抗體與受體結(jié)合→刺激或 抑制靶細(xì)胞功能,3、ADCC效應(yīng): NK及吞噬細(xì)胞通過ADCC殺傷靶細(xì)胞,四. 常見疾病舉例 1．輸血反應(yīng) 2．新生兒溶血癥

18、 發(fā)生于母胎之間的血型不合 Rh血型不合 ABO血型不合,,,Rh血型不合導(dǎo)致的新生兒溶血癥發(fā)生機制 輸血 剌激 產(chǎn)生 流產(chǎn) 母親（Rh-） （IgG）抗Rh+ 第一胎（Rh+）

19、 通過胎盤 胎兒體內(nèi)發(fā)生溶血 第二胎（Rh+ ）

20、 死胎、流產(chǎn)等 預(yù)防措施：可在分娩后給母體注射抗Rh抗體消除進入母體 的Rh+紅細(xì)胞，防止母體致敏或產(chǎn)生抗Rh+（IgG）。,,,,,,,3、免疫血液病 1）藥物過敏性血細(xì)胞減少癥 *藥物半抗原 血細(xì)胞 + 抗體 *藥物半抗原與血細(xì)胞膜蛋白或血漿蛋白結(jié)

21、合 + 抗體 *藥物半抗原與抗體形成IC +具有FcγR的血細(xì)胞 血細(xì)胞被破壞,吸附,,,,補體、NK細(xì)胞、吞噬細(xì)胞參與,Drug-Induc

22、ed Reactions:Adherence to Blood Components,,,complement,,,,,,,,,,,,,,,,,blood cell adsorbed drug or antigen drug metabolite,,antibody to drug,lysis,,,,,,,,,,,,,,,,,藥物導(dǎo)致過敏性血細(xì)胞減少癥的機制,2）自身免疫性溶血性貧血 服用甲基多巴類藥物 或某些病

23、毒感染,,血細(xì)胞表面膜分子被修飾刺激機體產(chǎn)生自身抗體,,補體、NK細(xì)胞、吞噬細(xì)胞參與,血細(xì)胞被破壞,,4）肺出血—腎炎綜合征(Goodpasture’s綜合征) 臨床特點 ： 以肺出血和進行性腎功能衰竭為特征 發(fā)生機制：,III 型超敏反應(yīng) III型超敏反應(yīng)是由中等大小免疫復(fù)合物沉積于局部或全身毛細(xì)血管基底膜后，通過激活補體和血小板、在嗜堿性、嗜中性粒細(xì)胞參與下，引起的以充

24、血水腫、局部壞死和中性粒細(xì)胞浸潤為主要特征的炎癥反應(yīng)和組織損傷。,可溶性抗原,抗體（IgG、IgM）,免疫復(fù)合物,大分子的免疫復(fù)合物,易被吞噬細(xì)胞清除,小分子的免疫復(fù)合物,不沉淀、易被濾過排出,中等大小免疫復(fù)合物,存在于循環(huán)，可能沉淀,一、發(fā)生機制（一）中等大小免疫復(fù)合物的形成,,,,,,,（二）免疫復(fù)合物的沉積條件： *大量的中等大小的免疫復(fù)合形成 *血管通透性增加　　　 *血管內(nèi)高壓及形成渦流 部位：毛

25、細(xì)血管基底膜。血管豐富，血流緩慢的器 官部位，如腎臟、關(guān)節(jié)、皮膚等。,(三) 免疫復(fù)合物沉積后引起組織損傷的機制1、補體的作用 C3a、C5a與肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞上的相應(yīng)受體結(jié)合，炎性介質(zhì)釋放 ? 毛細(xì)血管通透性增加、滲出增加，吸引中性粒細(xì)胞至免疫復(fù)合物沉積部位。,2、中性粒細(xì)胞的作用： 釋放溶酶體酶(包括蛋白水 解酶、膠原酶和彈力纖維酶)，水解血管及其周圍組織。,3、血小板的作用

26、： 肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞活化,釋放血小板活化因子激活血小板 局部缺血、壞死,釋放血管活性胺 水腫,,,,,,,,Detection of immune complexes in serum,二、Ⅲ型超敏反應(yīng)的常見疾病 (一)局部免疫復(fù)合物病 1.Arthus反應(yīng) 馬血清 家兔 2.人類局部免疫復(fù)合物

27、病 胰島素 糖尿病人 局部出現(xiàn)紅腫。,,皮下多次注射,局部多次注射,,,局部紅腫、出血及壞死。,,,（二） 全身性免疫復(fù)合物病1、血清病 通常在初次大量注射抗毒素（馬血清）后1～2周發(fā)生?；颊唧w內(nèi)抗毒素抗體已經(jīng)產(chǎn)生而抗毒素尚未完全排除，二者結(jié)合形成中等大小可溶性循環(huán)免疫復(fù)合物所致。,2．鏈球菌感染后腎小球腎炎,,抗鏈球菌抗體,鏈球菌可溶性抗原,循環(huán)免疫復(fù)合物,,沉積在腎小球基

28、底膜上 致免疫復(fù)合物型腎炎,,,3、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎： 病因不明，可能與病毒或支原體的持續(xù)感染有關(guān)，病原體或其代謝產(chǎn)物能使體內(nèi)IgG分子發(fā)生變性，并剌激產(chǎn)生抗變性IgG的抗體（IgM，亦稱類風(fēng)濕因子），兩者結(jié)合形成免疫復(fù)合物并反復(fù)沉積于關(guān)節(jié)滑膜而致病。,IV 型超敏反應(yīng) Ⅳ型超敏反應(yīng)是

29、由效應(yīng)T細(xì)胞與相應(yīng)抗原作用后，引起的以單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤和組織細(xì)胞損傷為主要特征的慢性炎癥反應(yīng)。,一. 發(fā)生機制同細(xì)胞免疫，但出現(xiàn)對機體不利的后果，即造成機體組織損傷。 引起本型超敏反應(yīng)的抗原 ：病毒、寄生蟲、胞內(nèi)寄生菌、化學(xué)物質(zhì)等。,,二. 特點 1．由Th1介導(dǎo)，無抗體、補體參與。 2．反應(yīng)發(fā)生緩慢，即再次接觸抗原后需2~3天才 達(dá)反應(yīng)高峰。 3．病

30、理改變以淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤為主的 局部慢性炎癥,三. 常見疾病舉例 1．傳染性遲發(fā)超敏反應(yīng) 2．接觸性遲發(fā)超敏反應(yīng) 小分子化學(xué)物質(zhì)（半抗原）+ 機體組織蛋白 完全抗原 朗格罕斯細(xì)胞提呈 TL,,,,,增殖分化為效應(yīng)TL,,,同種抗原再次刺激,,接觸性皮炎