脂質(zhì)代謝紊亂課件

1、脂質(zhì)代謝紊亂及其相關(guān)疾病,李曉波 西7號樓208室 TL:54237612－802 E-mail:xbli@fudan.edu.cn,脂質(zhì)的分類與基本功能,,甘油三酯膽固醇酯磷脂膽固醇載脂蛋白,載脂蛋白,甘油三酯,磷脂,膽固醇,膽固醇酯,,內(nèi)核,,表面,,脂蛋白,低密度脂蛋白（LDL）,,【脂蛋白的大小及分類】,,脂蛋白代謝的兩個循環(huán),膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)與逆轉(zhuǎn)運(yùn)（肝細(xì)胞與外周細(xì)胞之間）

2、,LDL受體途徑,,,,,,SREBPs介導(dǎo)的LDL受體基因表達(dá)調(diào)控,膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白,當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平正常時,SREBP、SREBP裂解激活蛋白(SCAP)和胰島素誘導(dǎo)基因固定蛋白(Insig-1) 在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上形成一個巨大的復(fù)合體。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上膽固醇水平低時, 刺激Insig-1從復(fù)合體上釋放出來, 之后SCAP護(hù)送SREBP到COP-II包裹的囊泡中( COP II-coated buds), 并由COP-II囊泡運(yùn)送SC

3、AP/SREBP復(fù)合體到高爾基體，在高爾基體中SREBP進(jìn)行了兩次活性裂解。SREBP的氨基端結(jié)構(gòu)域從膜上釋放出來,進(jìn)入細(xì)胞核,與LDLR的SRE相結(jié)合,激活LDLR和HMGCoAR基因的轉(zhuǎn)錄。,,動脈粥樣硬化,動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS），主要累及于大中型彈力和肌性動脈壁的一種病變，是由于脂質(zhì)、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、鈣和壞死碎片聚集而導(dǎo)致的動脈增厚。始自兒童時期而持續(xù)進(jìn)展，通常在中年

4、或中老年表現(xiàn)出臨床癥狀，主要見靶器官（心、腦、腎、腸系膜、四肢等）受損后的表現(xiàn)。,與動脈粥樣硬化有關(guān)的遺傳和環(huán)境因素,粥樣斑塊進(jìn)程分為六期： I期：初始病變 （ initial lesion ） II期：脂質(zhì)條紋期 ( fatty streak) III期：粥樣斑塊前期 (pre-atheroma) IV期：粥樣斑塊期 ( atheroma ) V期：纖

5、維斑塊期 : Va 型：脂核、纖維帽 (fibroatheroma ) Vb 型：鈣鹽沉著 Vc 型：膠原、平滑肌細(xì)胞 VI期：復(fù)雜病變期： VIa 型：斑塊破裂或潰瘍 (complicated lesions) VIb 型：壁內(nèi)血腫 VIc 型：

6、血栓形成,動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展,LDL被氧化修飾為Ox-LDL 起始事件：泡沫細(xì)胞形成和脂紋的產(chǎn)生晚期損害：進(jìn)展到纖維斑塊和復(fù)合型斑塊,動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展,易損斑塊的形成,①相對大的體積②外向性（正性）重構(gòu)③大的脂核（≥斑塊體積的40%）④多的炎癥細(xì)胞浸潤（主要是單核、巨噬細(xì)胞）⑤薄的纖維帽（平滑肌和膠原纖維少）⑥新生血管增加,動脈粥樣硬化的病理生理,氧化應(yīng)激與動脈粥樣硬化孤兒核受體與動脈粥樣硬化血管內(nèi)皮功能

7、障礙與動脈粥樣硬化脂肪酸與動脈粥樣硬化 類胰蛋白酶與動脈粥樣硬化,,氧化修飾為Ox-LDL,LDL如何被氧化修飾,,,,,,,,,,,,O2-O2-,,LDL表面多不飽和脂肪酸雙鏈斷裂,ApoB,氧化,,共軛雙烯,修改LDL表面結(jié)構(gòu),交聯(lián),LDL表層,LDL不再被LDL-R識別轉(zhuǎn)而被SR-AI等受體識別,,,Witztum, J.L. et al. J. Clin. Invest. 1991. 88, 1785-1792,不受胞

8、內(nèi)膽固醇的量調(diào)節(jié)→無限制攝取導(dǎo)致大量膽固醇在細(xì)胞內(nèi)沉積，生成泡沫細(xì)胞，堆積在動脈壁上，引起動脈粥樣硬化。,SRAICD36LOX-1,,Ox-LDL的致AS特性,細(xì)胞毒作用：破壞內(nèi)膜完整性刺激EC釋放MCP-1、CSF，促進(jìn)單核細(xì)胞趨化并分化成組織巨噬細(xì)胞易被巨噬細(xì)胞迅速攝取，無負(fù)反饋調(diào)節(jié)，形成泡沫細(xì)胞上調(diào)清道夫受體表達(dá)刺激單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞表達(dá)IL-1?促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖具有免疫原性T細(xì)胞趨化因子 ?MMP，

9、影響斑塊穩(wěn)定性 ……,,Ox-LDL對血管內(nèi)皮細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用,通過刺激H2O2的產(chǎn)生，使內(nèi)皮細(xì)胞減少NO合成通過干擾內(nèi)皮細(xì)胞的膜電位導(dǎo)致?lián)p傷，介導(dǎo)細(xì)胞毒作用通過FasL-Fas途徑介導(dǎo)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡激活caspase-9和caspase-3而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡通過LOX-1受體水平抑制抗凋亡的bcl-2蛋白和c-IAP (inhibitory apoptotic protein)-1蛋白，從而對調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。,,孤

10、兒核受體,其配體大部分是體內(nèi)脂質(zhì)代謝的中間產(chǎn)物。是脂質(zhì)代謝狀況的“感應(yīng)器”，來參與或影響AS的發(fā)生和發(fā)展。被配體激活后，與視黃酸受體X(retinoid X receptor, RXR）形成異二聚體，后者對靶基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄激活，這些核受體信號通路之間亦存在多個交匯點(diǎn)。,與AS發(fā)生發(fā)展相關(guān)的孤兒核受體,肝臟X受體（liver X receptors, LXRs)過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator

11、-activated receptors, PPARs)肝臟受體同源體-1(liver receptor homolog-1, LRH-1)神經(jīng)元來源的孤兒受體(neuron-derived orphan receptor-1, NOR-1)視黃酸受體相關(guān)孤兒受體-a(retinoic acid-receptor-related orphan receptor, RORa)法尼酸X受體（farnesoid X receptor,

12、 FXR)肝細(xì)胞核因子4a(hepatocyte nuclear factor 4a, HNF4a),Science 2001 vol 294 p.1866,LXR與AS,Nature Medicine 2004 vol 10 p.1,PPARγ激動劑的抗動脈粥樣硬化作用,PPARγ與LXR,Ajay Chawla, et al. Molecular Cell, Vol. 7, 161–171,,血管內(nèi)皮功能障礙與動脈粥樣硬化,,內(nèi)皮

13、功能障礙（Endothelium Dysfunction, ED）在動脈粥樣硬化的發(fā)病中的作用,1、內(nèi)皮細(xì)胞最早期的致AS功能改變可能是引起白細(xì)胞的黏著和黏附。 2、通透性的改變3、內(nèi)皮細(xì)胞具有切應(yīng)力反應(yīng)性元件,進(jìn)一步整合血管壁的損傷應(yīng)答反應(yīng)。4、內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)抗凝和促凝間的平衡5、內(nèi)皮細(xì)胞合成并分泌多種生長調(diào)節(jié)分子與淋巴因子。作為一種旁分泌器刺激鄰近的平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞增殖。6、內(nèi)皮細(xì)胞還是一種結(jié)締組織

14、合成細(xì)胞，維系著其基膜的完整，在適當(dāng)?shù)拇碳は?，?nèi)皮可合成并分泌各種形式的膠原，彈力纖維蛋白和蛋白多糖。7、動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展后期，Ox-LDL對血管內(nèi)皮細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用，并誘導(dǎo)凋亡，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，而這被公認(rèn)是粥樣斑塊不穩(wěn)定并易于破潰的主要原因之一。,,,FFA：游離脂肪酸，HSL：激素敏感脂肪酶LPL: 脂蛋白脂酶,CETP: 膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白HL: 肝脂肪酶IRS: 胰島素抵抗綜合癥,血漿游離脂肪酸 胰島

15、素抵抗,,,,類胰蛋白酶和動脈粥樣硬化,動脈粥樣硬化易損斑塊中有大量肥大細(xì)胞浸潤，其激活后可釋放大量顆粒和內(nèi)容物，其中含量最豐富、占肥大細(xì)胞分泌顆?？偟鞍缀康?0%以上的是一類四聚體絲氨酸蛋白酶，即類胰蛋白酶（tryptase）。肥大細(xì)胞類胰蛋白酶在AS中的作用開始受到關(guān)注。,Tryptase可能通過多個途徑和環(huán)節(jié)促進(jìn)AS發(fā)生發(fā)展,Tryptase可作為一個前炎癥因子。,Tryptase可以通過酶解細(xì)胞間連接而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞和平

16、滑肌細(xì)胞的凋亡。Tryptase可通過酶解高密度脂蛋白（HDL）顆粒，從而抑制脂質(zhì)從動脈壁的移出。 Tryptase可通過激活基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs而促進(jìn)粥樣斑塊纖維帽的降解，從而導(dǎo)致不穩(wěn)定斑塊的形成及急性血管事件的發(fā)生。促進(jìn)巨噬細(xì)胞泡沫化。,,動脈粥樣硬化實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?高脂飼料喂養(yǎng)誘發(fā)的動物模型 物理損傷法 免疫學(xué)方法 人工突變建立的動物模型 載脂蛋白E(ApoE)基因敲除鼠 低密度脂蛋白受體(LDLR)