腎性骨病與活性d的應(yīng)用

1、腎性骨病與活性維生素D3的應(yīng)用,慢性腎臟病的分期,Martinez I,Saracho R,et al.NDT 1996,11 Suppl 3:22-28,CKD病程與活性維生素D的關(guān)系,腎臟病變,代謝異常,,鈣磷,腎臟病變的惡化,腎性骨病的發(fā)生,,,慢性腎病與鈣磷代謝的關(guān)系,CRF時(shí)鈣磷代謝的變化,高血磷CRF時(shí)GFR降低，導(dǎo)致腎小球?qū)α椎臑V過(guò)排出減少磷的攝入不變低血鈣高血磷時(shí)，磷以磷酸鈣的形式從腸道排出，使腸道排出鈣增

2、加，導(dǎo)致血鈣下降1，25-(OH) 2D3生成減少（腸道吸收鈣減少）骨對(duì)PTH抵抗（骨鈣釋出減少，血鈣下降）鈣和VitD攝入不足,高血磷、低血鈣對(duì)CRF患者的危害,高血磷,刺激,甲狀旁腺激素分泌,甲狀旁腺細(xì)胞增生,SHPT（甲旁亢）,骨破壞，腎性骨病貧血神經(jīng)系統(tǒng)損害嚴(yán)重皮膚搔癢心血管損害,,低血鈣,,,,,,,,,腎性骨病（腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良）（Renal Osteodystrophy ROD),指發(fā)生于慢性腎衰（CRF）

3、時(shí)的代謝性骨病，是長(zhǎng)期代謝紊亂導(dǎo)致骨重塑異常的復(fù)雜結(jié)果。ROD包括了一系列異常的骨重塑過(guò)程，最終導(dǎo)致各型骨病。當(dāng)GFR下降50%時(shí)，已有50%CRF患者可出現(xiàn)ROD 。當(dāng)進(jìn)入透析階段，幾乎100%患者均有ROD。,,,腎臟病變 GFR 1α羥化酶活性 腎小管排PO43-

4、 1，25（OH）2D3 血PO43- 腸道鈣吸收 血Ca 骨礦化不良

5、 PTH 骨軟化病 繼發(fā)性甲旁亢 動(dòng)員骨Ca入血 腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,維生素D代謝異常,磷酸鹽代謝異常

6、,腎性骨病的發(fā)病機(jī)理,,,,,,,,高轉(zhuǎn)換骨病 甲旁亢所致的纖維囊性骨炎低轉(zhuǎn)換骨病 骨軟化和非動(dòng)力性骨病混合性骨病 纖維囊性骨炎+骨軟化β2-M淀粉變 淀粉樣物質(zhì)沉積所致,腎性骨病,腎性骨病的臨床表現(xiàn),軟骨病骨疼痛，肌無(wú)力纖維性骨炎自發(fā)性骨痛，PTH持續(xù)升高皮膚搔癢皮內(nèi)鈣沉積，尿毒癥毒素遷徙性鈣化鈣磷乘積>70,腎性骨病的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),血鈣：在甲旁亢骨病和混合性骨病中低于正常，而在

7、低轉(zhuǎn)化骨病中則正?；蛘Ｆ?。血磷：晚期腎衰患者升高（GFR降至25ml/min）。血PTH：升高，全段PTH（iPTH）分泌后分解成氨基（N）端和羧基（C）端片段，測(cè)定N端片段比測(cè)定C端對(duì)診斷甲旁亢骨病意義更大。血堿性磷酸酶（AKP）：總AKP：主要反映骨骼與肝臟AKP的活性，在高轉(zhuǎn)化和混合性骨病中明顯升高，低轉(zhuǎn)化骨病患者多正常，但易受肝功能影響。骨特異性AKP:由成骨細(xì)胞分泌，在骨形成和骨礦化過(guò)程中發(fā)揮重要作用，對(duì)

8、診斷各型骨病具有很高的價(jià)值。血清骨鈣素：反應(yīng)成骨細(xì)胞活性血1, 25-(OH)2D3：腎衰時(shí)濃度下降,腎性骨病的診斷,病理基礎(chǔ)：CKD、CRF臨床癥狀：慢性腎衰患者合并骨痛等血液檢查：低鈣、高磷、iPTH、AKPX-線檢查，SHPT可做甲狀旁腺影像學(xué)檢查骨活檢,腎性骨病的治療原則,降低血磷,1、限制磷的攝入每日攝入量控制于800-1000mg2、使用磷結(jié)合劑：主要用于飲食限磷仍不能控制者含鈣的磷結(jié)合劑，如

9、碳酸鈣，并于餐中服用，以最大程度發(fā)揮降血磷的作用。（為防止高血鈣，由含鈣的磷結(jié)合劑提供的總鈣量不應(yīng)超過(guò)1500mg，包含飲食在內(nèi)的總鈣攝入量應(yīng)低于2000mg。） 有高血鈣時(shí)應(yīng)停用如含鈣的磷結(jié)合劑，有條件可選擇不含鈣的磷結(jié)合劑，如Renagel（Sevelamer HCL），碳酸鑭等。如上述措施及充分透析仍然有嚴(yán)重的高血磷（>7mg/dl）,可短期（3－4周）使用含鋁的磷結(jié)合劑，然后改用其它制劑。3、充分透析，改善血液

10、凈化方式增加透析對(duì)磷的清除，有助于控制透析間期的血磷水平。,糾正低血鈣，防止高血鈣,低血鈣補(bǔ)充含鈣制劑VitD3相對(duì)高的含鈣透析液高血鈣當(dāng)血鈣>10.2mg/dl（2.62mmol/L）時(shí)需治療減少鈣鹽攝入減少與停用含鈣制劑減少與停用活性VitD制劑使用低鈣透析液（1.25mmol/L）,甲狀旁腺切除,是治療重度甲旁亢伴結(jié)節(jié)性增生的有效手段藥物性切除甲狀旁腺組織局部注射:溉純(calcijeet)或無(wú)

11、水酒精手術(shù)切除經(jīng)藥物沖擊治療仍不能控制的嚴(yán)重病例 甲狀旁腺增生過(guò)大或結(jié)節(jié)形成藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)頑固高血鈣、轉(zhuǎn)移性鈣化,活性維生素D的生物學(xué)作用,經(jīng)典作用 －調(diào)節(jié)鈣磷代謝 －調(diào)節(jié)PTH激素分泌 －骨代謝平衡,非經(jīng)典作用 －免疫調(diào)節(jié) －細(xì)胞增生與分化 －抗腎臟纖維化 －造血系統(tǒng) －心血管系統(tǒng) －……,,活性VitD3還是細(xì)胞循環(huán)調(diào)節(jié)劑,影響細(xì)胞的增殖,分化和凋亡.通過(guò)VDR作用,臨床除了治

12、療腎性骨病外,治療炎癥,皮膚病,骨質(zhì)疏松,癌癥,和免疫性疾病.,直接作用降低PTH基因的轉(zhuǎn)錄，抑制PTH的合成與分泌；增加甲狀旁腺VDR數(shù)目，增加甲狀旁腺對(duì)鈣的敏感性，恢復(fù)鈣調(diào)定點(diǎn)正常。間接作用促進(jìn)小腸對(duì)鈣的吸收，提高血鈣水平，反饋抑制PTH分泌。骨骼作用 作用于骨骼的VDR，增加其數(shù)目與敏感性，改善骨骼對(duì)PTH的抵抗，調(diào)節(jié)骨代謝，促進(jìn)骨的形成，有效緩解骨痛。,1,25-(OH)2 D3的合理應(yīng)用,SHPT應(yīng)早期監(jiān)測(cè)，早

13、期治療，當(dāng)GFR <60ml/min 時(shí)應(yīng)開(kāi)始ROD的評(píng)價(jià)。 CKD的不同分期，對(duì)PTH有不同的目標(biāo)范圍，要選用不同的治療方法。 以最小的VitD3劑量，維持血PTH、Ca、P 在合適的目標(biāo)范圍，避免不良反應(yīng)。,,CKD 3、4、5期的患者，血漿PTH超過(guò)目標(biāo)范圍 （3期>70pg/ml，4期>110pg/ml，5期>300pg/ml ）1,25-(OH)2 D3治療前必須糾正鈣、磷水平異常，

14、使Ca× P< 55 mg/dl（4.52 mmol/L）,,1,25-(OH)2 D3的適應(yīng)癥,PTH、鈣磷糾正的目標(biāo)范圍,血鈣應(yīng)以矯正鈣濃度為標(biāo)準(zhǔn)，矯正鈣＝血清總Ca ＋0.8×(4-白蛋白濃度g/dl) CKD5期患者 血Ca. P. 濃度應(yīng)盡量接近目標(biāo)值的低限為佳。 鈣磷乘積： Ca × P<55mg2/dL2 (4.52mmol2/L2),,PTH、鈣磷糾正的監(jiān)測(cè),,治療初期

15、，PTH尚未達(dá)到目標(biāo)范圍、活性維生素D劑量尚未穩(wěn)定及目標(biāo)值變化大時(shí)，監(jiān)測(cè)頻率需增加；反之可適當(dāng)延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)間隔時(shí)間。平均約1-3月檢測(cè)1次。,1,25-(OH)2 D3治療常見(jiàn)副作用與對(duì)策,副作用 高鈣血癥及轉(zhuǎn)移性鈣化。iPTH過(guò)度抑制，可能導(dǎo)致ABD發(fā)生增多。,1,25-(OH)2 D3治療常見(jiàn)副作用與對(duì)策,對(duì)策：嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血Ca、P、iPTH若有血磷升高，首先積極降磷如血鈣>10.2mg/ml，應(yīng)減少或停用含鈣的

16、磷結(jié)合劑嚴(yán)重高血鈣時(shí)應(yīng)減量或停用1,25(OH)2 D3 透析患者，可使用低鈣透析液（1.25mmol/L） 建議于夜間睡眠前腸道鈣負(fù)荷最低時(shí)給藥嚴(yán)密監(jiān)測(cè)iPTH水平，各期CKD患者均應(yīng)維持iPTH在目標(biāo)范圍內(nèi)活性維生素D生物作用強(qiáng)，既要從小劑量開(kāi)始，也應(yīng)以最小與合理的劑量維持（以晚間8—10PM服用為好）5期CKD患者PTH不宜抑制過(guò)低，應(yīng)維持在150－300pg/ml為宜。,活性維生素D的來(lái)源,羅蓋全? 化

17、學(xué)結(jié)構(gòu)帶來(lái)的優(yōu)勢(shì),羅蓋全?無(wú)須肝腎羥化激活，是活性最高的維生素D,,1,25(OH)2D3,1,25(OH)2D3（羅蓋全）,1,25(OH)2D3,1,25(OH)2D3,25羥化酶,1α羥化酶,1α ,(OH) D3,普通VitD3,,,25-(OH)D3,,,,,,,羅蓋全® —藥代動(dòng)力學(xué)特性,口服后很快被吸收, 2~6小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值, 7小時(shí)后尿鈣水平增高9~10小時(shí)24,25(OH)2D3 等經(jīng)肝腎雙線排

18、泄80%從肝、膽汁及腸道中排出20%從腎臟排出,半衰期,代謝產(chǎn)物,排泄,羅蓋全®—藥代動(dòng)力學(xué)特性,6例健康人先后口服相同劑量羅蓋全與1α -(OH) D3后藥代動(dòng)力學(xué)比較,羅蓋全 4.0ug,po▽ 1α -(OH) D3 4.0ug,po,半衰期短，若出現(xiàn)高鈣情況，停藥后很快緩解，安全可靠羅蓋全用藥2小時(shí)即迅速達(dá)到血藥濃度峰值，起效迅速，快速達(dá)到最低有效濃度1,25-(OH)2D3的生物利用度為72.2%,1α-

19、(OH) D3為29.9%1α-(OH) D3轉(zhuǎn)化成1,25(OH)2D3的生物轉(zhuǎn)化率僅為40%,h,羅蓋全的使用方法（1）,小劑量持續(xù)療法主要適用于CKD3、4期, 輕度繼發(fā)性甲旁亢患者或CKD5期，中重度繼發(fā)性甲旁亢維持治療階段用法：0.25ug，每天1次，口服,小劑量持續(xù)療法的劑量調(diào)整,若能使iPTH降低至目標(biāo)范圍，可減少原劑量的25-50%，甚至隔日服用。并根據(jù)iPTH水平調(diào)整劑量，最終選擇最小劑量維持PTH在目標(biāo)范圍

20、如果iPTH水平?jīng)]有明顯下降，則增加原來(lái)劑量的25-50%。治療4－8周后iPTH仍無(wú)下降，可繼續(xù)加大劑量；小劑量持續(xù)給藥可改為大劑量間歇療法,原則上應(yīng)以最小的VitD3劑量，維持血PTH、Ca、P 在合適的目標(biāo)范圍，并避免不良反應(yīng)。,Olafur S.et al.Kidney International 2000,57:282-292,31名中度繼發(fā)性甲旁亢患者隨機(jī)分為兩組，羅蓋全組（0.25-0.5ug/d）20人，對(duì)照組（碳酸

21、鈣組5.8-18g/d）11人，10月后比較兩組的血清PTH及血鈣水平,羅蓋全小劑量持續(xù)治療3月后，血iPTH水平顯著下降，接近正常范圍，而且維持療效至10月后，同時(shí)，羅蓋全組的血清鈣變化水平與碳酸鈣組無(wú)顯著差異,小劑量持續(xù)療法的療效(1),,結(jié)果：常規(guī)劑量羅蓋全?可顯著降低腎性骨病的特異性骨組織學(xué)表現(xiàn) — 交織骨（纖維化骨）形成,Laurence RI.et al.Kidney Int 1989;35:661-669,目的：評(píng)價(jià)羅蓋全

22、對(duì)腎性骨病患者的骨組織學(xué)影響方法：16名腎性骨病患者（Ccr20-60ml/min）隨機(jī)分為羅蓋全組（0.25-0.5ug/日）和安慰劑組。一年后比較兩組患者的骨組織學(xué)指標(biāo)。,,小劑量持續(xù)療法的療效(2),羅蓋全---小劑量持續(xù)療法,結(jié)論：顯著降低甲狀旁腺素顯著降低特異性骨組織表現(xiàn)顯著增加骨密度無(wú)明顯高鈣血癥出現(xiàn),,推薦常規(guī)劑量羅蓋全?作為血透病人常規(guī)用藥,羅蓋全的使用方法（2）,大劑量間歇療法（沖擊療法）主要適用于CKD

23、5期，中重度繼發(fā)性甲旁亢患者也可用于小劑量持續(xù)治療無(wú)效的CKD3、4期患者用法PTH 300-500pg/ml， 每次1－2ug, 每周2次，口服PTH 500-1000pg/ml，每次2－4ug，每周2次，口服 PTH >1000pg/ml，每次4－6ug，每周2次，口服,大劑量間歇療法的劑量調(diào)整,如果經(jīng)治療4－8周后，PTH水平?jīng)]有明顯下降，則每周劑量增加

24、25－50%。一旦PTH降到目標(biāo)范圍， 劑量減少25－50％，并根據(jù)PTH水平，不斷逐漸調(diào)整 劑量。最終選擇最小的劑量間斷或持續(xù)給藥，維持PTH在目標(biāo)范圍。,大劑量間歇療法的生物利用度,（1）嚴(yán)重的甲旁亢，要抑制PTH，需達(dá)到高的血峰濃度（2）高峰后濃度迅速下降，故能避免血鈣的過(guò)度升高,,大劑量間歇療法的療效評(píng)價(jià)(1),a: p=0.047; b: p=0.005; c: p=0.002; d: p=0.001; d: p=0.0

25、001與0月比較骨化三醇劑量2~4ug/次 Biw,中度甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者平均血清PTH濃度（ng/ml）,不論靜脈還是口服給藥，羅蓋全間歇治療均能有效控制中度甲旁亢患者的PTH水平。,-Bacchini G, et al. Nephrol 1997;77:267-72,大劑量間歇療法的療效評(píng)價(jià)(2),第1月,第2月,第3月,目的：對(duì)比常規(guī)劑量（0.25ug/天）與兩種沖擊劑量（2ug每周2次，4ug每周2次）對(duì)繼發(fā)性甲旁亢的療效

26、,結(jié)論：羅蓋全沖擊療法緩和iPTH過(guò)度分泌的療效更顯著,杜學(xué)海等，腎臟病與透析腎移植雜志 1998，7（3），230-234,大劑量間歇療法的療效評(píng)價(jià)(3),血清iPTH水平（pg/ml）,57.4%,,,61.2%,骨化三醇 2－6ug每周2次或每周3次間歇給藥均能能顯著降低中/重度繼發(fā)性甲旁亢PTH水平,Gallieni M, et al. Clin-Nephrol.2000 Mar;53(3):188-93,,羅蓋全?沖擊療法使

27、增生的甲狀旁腺明顯縮小,Fukagawa et al. Nephron 1994;Vol 68:221-228,大劑量間歇療法的療效評(píng)價(jià)(4),大劑量間歇療法的安全性（1）,沖擊治療組常規(guī)治療組,Lind L et al nephron 1998;48:29Sharon MM.et al.Nephrol Dial Transplant 1998;13:1234-1241,,結(jié)論：大劑量沖擊療法并不明顯引起高鈣血癥的發(fā)生率增加，其原因

28、與羅蓋全的半衰期短，無(wú)充足時(shí)間使腸道鈣吸收增加有關(guān),,,,,目的：比較羅蓋全大劑量沖擊療法與常規(guī)療法的高鈣血癥發(fā)生率方法：隨機(jī)抽取18名有繼發(fā)性甲旁亢的透析病人，分為兩組，沖擊治療組（3.0ug,Biw,n=10),常規(guī)治療組（0.25~0.5ug,qd,n=8),大劑量間歇療法的安全性（2）,Panichi V.et al.Clinical Nephrology 1998;49(4):245-250,目的：比較羅蓋全大劑量沖擊療法

29、對(duì)血磷及腎功能的影響方法：30名腎衰患者隨機(jī)分為兩組，常規(guī)治療組（羅蓋全0.5ug,qd,n=15），沖擊治療組（羅蓋全2.0ug,Biw,n=15），比較兩組治療前后的血清磷酸鹽及肌酐清除率水平,沖擊治療組,常規(guī)治療組,結(jié)論：羅蓋全沖擊治療對(duì)血磷和腎功能無(wú)顯著影響,羅蓋全---大劑量沖擊療法,結(jié)論： 生物利用度更高 顯著抑制甲旁亢 無(wú)明顯高鈣、高磷血癥 對(duì)腎功能無(wú)影響,注意事項(xiàng),頑固性癥狀或iPTH>300pg/ml