粒缺細菌感染的診治

1、粒細胞缺乏合并 細菌感染的診治,南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院 石慶之,粒缺患者易感染的病原體和變遷粒缺并發(fā)感染患者的特點粒缺并發(fā)細菌感染的診斷粒缺并發(fā)感染的治療,中性粒細胞減少是指中性粒細胞絕對計數(shù)（ANC）<1 .0×109/L ；中性粒細胞缺乏是指ANC< 0.5×109/L ；ANC

2、< 0.1×109/L時，為嚴重粒細胞缺乏。,ANC< 0.5~1.0×109/L 時，感染的發(fā)生率為14%若ANC< 0.1×109/L 時，感染的發(fā)生率將增加到24%～60%。粒缺的程度、持續(xù)的時間和頻率都將影響感染的發(fā)生。1/5嚴重粒缺發(fā)生菌血癥,粒缺患者易感染的病原體和變遷,粒缺患者易感染的病原體,細菌感染： ● 革蘭陰性（G－ ）菌 ● 革蘭陽性（G＋ ）菌

3、 大腸埃希菌 金黃色葡萄球菌 肺炎克雷伯菌 表皮葡萄球菌 銅綠假單胞菌 溶血性鏈球菌 不動桿菌屬 腸球菌,真菌感染：● 念珠菌 粒減2周左右● 曲霉菌 粒減第3周或以后 粒缺期延長——是真

4、菌感染的高危因素 嚴重的真菌感染，如侵襲性曲霉菌感染如未接受治療，死亡率高達100％，即便充分治療，預(yù)后仍惡劣。,病毒感染：●單純皰疹病毒（HSV）、水痘帶狀皰疹病毒（VZV）●巨細胞病毒（CMV）●EB病毒（EBV）●腺病毒、呼吸道合胞病毒●副流感病毒 ●其他病毒,●近年G－菌感染率及死亡率下降，而G＋菌感染率呈上升趨勢；●侵襲性真菌感染率及死亡率上升（念珠菌、曲霉菌等）；●病毒感染（如皰疹病毒、巨細胞病毒等

5、），合并免疫缺陷者常見；●其它病原微生物（如結(jié)核等）感染在粒缺患者發(fā)生率高于普通人群。,細菌感染的流行病學(xué),50－60年代 金黃色葡萄球菌占主導(dǎo)地位 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的引進 70－80年代 G-桿菌成為主要病原體，以大腸埃希桿菌屬、 肺克雷白桿菌屬及假單胞菌屬常見

6、 可能與更多的留置導(dǎo)管 第三代頭孢和氟喹諾酮類的廣泛使用 及大劑量放/化療所致黏膜炎有關(guān) 90年代 革蘭氏陽性菌比例明顯升高,,,,,,中國細菌耐藥性監(jiān)測（2006年） 菌種分布,衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測-革蘭陰性桿菌菌種分布2006-2007年度報告,革蘭陰

7、性菌中分離量前4位分別是大腸埃希菌（28.0%）、銅綠假單胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鮑曼不動桿菌（10.2%）,74859株革蘭陰性菌分布,20987株大腸埃希菌對常用抗菌藥物的耐藥率,,耐藥率(%),亞胺培南,頭孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨芐西林/舒巴坦,頭孢曲松,環(huán)丙沙星,左氧沙星,頭孢吡肟,頭孢呋辛,頭孢唑啉,10533株肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥物的耐藥率,,耐藥率(%),亞胺培南,頭孢哌酮/舒巴坦

8、,哌拉西林/他唑巴坦,氨芐西林/舒巴坦,頭孢曲松,環(huán)丙沙星,左氧沙星,頭孢吡肟,頭孢呋辛,頭孢唑啉,13720株銅綠假單胞菌對常用抗菌藥物的耐藥率,,耐藥率(%),亞胺培南,頭孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,頭孢他啶,環(huán)丙沙星,左氧沙星,頭孢吡肟,7613株鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的耐藥率,,耐藥率(%),亞胺培南,頭孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,頭孢他啶,環(huán)丙沙星,左氧沙星,頭孢吡肟,粒缺并發(fā)細菌感染的特點,粒缺并發(fā)感染患

9、者的病原學(xué)特點,耐藥菌株增加 多重感染,粒缺患者感染的臨床特點,● 臨床癥狀及體征變化迅速，病情兇險，死亡率高● 肺部感染最常見，其次為皮膚肛周感染；嚴重感染發(fā)生率高，混合感染多● 臨床表現(xiàn)常不典型，不易形成局部化膿病灶,綠膿桿菌敗血癥致ARDS 頸部蜂窩織炎：鏈球菌＋念珠菌,粒缺并發(fā)細菌感染的診斷,臨床表現(xiàn)不典型發(fā)熱可能為感染早期的唯一表現(xiàn)原發(fā)感染部位常難以確定,粒

10、缺患者細菌感染的臨床表現(xiàn),● 隱藏于腋下、臀和生殖器的壞疽性深部膿腫： 多提示綠膿桿菌菌血癥● 粘膜、齒齦或牙齦疾病常提示草綠色鏈球菌或厭氧菌感染● 毛霉菌或曲霉菌感染：可表現(xiàn)為臉部腫脹或腭及鼻粘膜部黑色焦癡 皮膚丘疹和皮下結(jié)節(jié)：提示為霉菌種植,肺部影像學(xué),高分辨CT有助早期診斷及鑒別● 細菌性肺炎： 大小不等片狀陰影。G-桿菌易破壞肺泡壁，出現(xiàn)壞死液化，表現(xiàn)為大片浸潤陰影伴空洞形成。混合感染表現(xiàn)為實質(zhì)浸潤中密度

11、不等，合并結(jié)節(jié)、肺不張等多種形態(tài)● 真菌： 多樣性。曲霉菌常表現(xiàn)為孤立或多個結(jié)節(jié)影，可有特異性的暈輪征、新月征,● 肺孢子菌： 進展迅速，由肺門向外擴展的彌漫性雙側(cè)肺泡和間質(zhì)浸潤● 病毒性肺炎： 兩肺彌漫性間質(zhì)性浸潤，毛玻璃樣改變、網(wǎng)狀改變● 結(jié)核： 多樣性,早期準確的病原學(xué)診斷是改善預(yù)后、降低費用的關(guān)鍵！,病原體的實驗室診斷,標本 體液血液、尿液腦脊液 分泌物痰液黏液 體表口腔傷口

12、皮膚組織活檢,診斷直接 鏡檢 普通 熒光培養(yǎng)免疫組化染色間接 代謝產(chǎn)物，如1-3-ß-D-葡聚糖 酶，如烯醇化酶 細胞壁，如內(nèi)毒素， 半乳甘露聚糖 核酸 PCR 細胞裂物 其他特異性抗原,血培養(yǎng),● 粒缺發(fā)熱應(yīng)常規(guī)進行血培養(yǎng)（

13、寒戰(zhàn)－發(fā)熱之間至少應(yīng)采血 兩組20毫升 ）● 懷疑發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)性血流感染 ，建議聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)管接頭 血培養(yǎng)和外周血培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)皮膚損害可聯(lián)合導(dǎo)管周圍皮膚 一同培養(yǎng)。懷疑持續(xù)性菌血癥 ，需要幾次取血監(jiān)測● 勿棄取初段血，勿用抗凝劑沖管,導(dǎo)管相關(guān)性血流感染診斷依據(jù)：●從導(dǎo)管片段和外周血標本分離出同一病原微生物，且包括以下幾種情況之一:●導(dǎo)管遠端部分半定量培養(yǎng)≥ 15個菌落，或定量培養(yǎng)≥ 102菌落●從中心靜脈導(dǎo)

14、管得到血標本的細菌定量培養(yǎng)≥外周靜脈血標本的5倍●從中心靜脈導(dǎo)管得到的血標本定性培養(yǎng)呈陽性時間較外周靜脈血標本早2小時以上,痰標本采樣,● 抗生素應(yīng)用前采集痰標本● 標本采集后1～2h內(nèi)必須立即進行實驗室處理● 對于細菌性肺炎，痰標本送檢每天1次，連續(xù)2～3天。 不建議24h內(nèi)多次采集，除非痰液外觀性狀出現(xiàn)改變 ● 懷疑分枝桿菌感染者，應(yīng)連續(xù)收集3天清晨痰液送檢,下呼吸道標本采樣,● 經(jīng)支氣管吸引物（TTA）●

15、經(jīng)胸壁針刺吸引物（TNA）● 經(jīng)支氣管鏡采樣標本（支氣管肺泡灌洗BAL） 避免上呼吸道菌群污染，用于發(fā)現(xiàn)不寄殖于上呼吸道 的病原體如肺炎支原體、分支桿菌、軍團茵、巨細胞 病毒、卡氏肺孢子蟲等，另加作定量培養(yǎng)尚可有效地 區(qū)分污染茵和病原菌● 人工氣道吸引標本,肺部細菌性感染病原學(xué)診斷：確定意義,血或胸液培養(yǎng)到病原菌纖支鏡或人工氣道吸引標本 細菌>105cfu/ml（2+） BAL

16、F：細菌≥104cfu/ml（1-2+） 痰或下呼吸道標本分離到通常非呼吸道定植的細菌 或其它特殊病原體 組織病理依據(jù),肺部細菌性感染病原學(xué)診斷：,● 合格痰標本培養(yǎng)致病或條件致病菌≥3+● 少量生長，但與鏡檢結(jié)果一致 （如肺球、流感、卡他莫拉菌）● 入院3天內(nèi)多次培養(yǎng)到相同細菌● 痰培養(yǎng)到上呼吸道正常菌（草鏈、表葡、非致病奈瑟菌、類白喉桿菌等）● 多種病原菌少量生長,,,有意義,無意義,呼吸道標

17、本細菌培養(yǎng)結(jié)果陰性的原因,● 抗生素影響● 苛養(yǎng)菌\ 特殊病原體● 檢驗技術(shù)受限● 采樣、運送不當(dāng)● 非感染性疾病,肺活組織檢查,● 纖支鏡經(jīng)支氣管肺活檢(TBLB）● 經(jīng)胸壁穿刺肺活檢● 開胸肺活撿 指證：● 疑及特殊病原體感染而呼吸道標本很難發(fā)現(xiàn)者● 已經(jīng)用多種抗生素治療無效者● 需要與非感染性肺病鑒別者,粒缺肺部細菌感染的鑒別診斷,● 侵襲性真菌病● CMV肺炎● 特殊病原體● 非感染性肺部

18、并發(fā)癥,四、粒缺并發(fā)感染的治療,哪些病人需要經(jīng)驗性抗生素治療,ANC<0.5×109/L 或預(yù)計48小時后ANC<0.5×109/L以下，T≥38.30C或≥38.00C超過1小時）的病人,粒缺，未發(fā)熱，但有新的腹痛發(fā)作、精神狀態(tài)改變、呼吸系統(tǒng)癥狀或其他與感染可能相關(guān)的體征或癥狀的病人,IDSA:腫瘤合并粒缺患者抗生素使用臨床實踐指南 （2007 Update ）,需要經(jīng)驗性抗生素治療,需評估并作為潛在高

19、?；颊哌M行經(jīng)驗治療,,,高?！?預(yù)期粒缺持續(xù)>7天◆ 合并有下列醫(yī)學(xué)問題： -血液動力學(xué)不穩(wěn)定 -口腔或胃腸道粘膜炎－吞咽困難/腹瀉 -腹部或肛周疼痛 -惡心 / 嘔吐 -腹瀉（≥6 次/天） -神經(jīng)系統(tǒng) / 精神狀態(tài)改變 -導(dǎo)管感染 -新的肺浸潤病灶，低氧血癥，或潛在COPD -肝功能損害（轉(zhuǎn)氨酶>5倍正常值） -腎功能損害（肌酐清除率<30 ml/min),低?！?預(yù)期

20、粒缺7天內(nèi)恢復(fù)◆ 沒有任何高危標準所列問題◆ 肝腎功能良好,IDSA：粒缺伴發(fā)熱風(fēng)險標準,2007,評估可能感染的部位及病原菌,◆ 血管內(nèi)裝置◆ 皮膚◆ 肺、竇道◆ 消化道腔隙（口、咽、食管、腸道、直腸）◆ 陰道周圍/直腸周圍,初始培養(yǎng),● 2組血培養(yǎng)（每組2個培養(yǎng)瓶）導(dǎo)管+外周血或均為外周血或均為導(dǎo)管● 尿培養(yǎng)（如有癥狀、尿管、尿檢異常）● 其他特異部位培養(yǎng) 腹瀉（艱難梭狀芽孢桿菌，腸道病原菌篩選） 皮膚（皮

21、膚病變針吸/活檢） 血管通道經(jīng)皮部位出現(xiàn)炎癥常規(guī)/真菌/分枝桿菌 病毒培養(yǎng)皮膚或粘膜的水皰或潰瘍部位喉/咽出現(xiàn)呼吸道癥狀，尤其在季節(jié)性發(fā)生期間,發(fā)熱（≥38.3℃) + 粒缺,低危組,高危組,環(huán)丙沙星+阿莫西林/克拉維酸（成人）,不需萬古霉素,需萬古霉素,單藥治療頭孢吡肟頭孢他啶或碳青霉烯類,聯(lián)合治療氨基糖甙類+抗綠膿青霉素頭孢吡肟頭孢他啶碳青霉烯類,萬古霉素+頭孢吡肟頭孢他啶碳青霉烯類±氨

22、基糖類,,,,,,IDSA：粒缺腫瘤患者抗生素經(jīng)驗性用藥指南,,口服用藥,靜脈用藥,,,,,,以上處理3-5天后評估,FN初始經(jīng)驗治療sloan-kettering癌癥中心,,抗假單孢菌β內(nèi)酰胺類+氨基糖甙類,,若抗生素應(yīng)用3天后仍發(fā)熱,,無明顯病因,,+萬古霉素,,48小時,仍發(fā)熱，且粒缺不能馬上糾正,,二性霉素B,發(fā)熱（≥38.3℃) + 粒缺,亞太地區(qū)中性粒細胞減少伴不明原因發(fā)熱患者的抗生素應(yīng)用規(guī)范(1),亞太地區(qū)中性粒細胞減

23、少伴不明原因發(fā)熱患者的抗生素應(yīng)用規(guī)范(2),亞太地區(qū)中性粒細胞減少伴不明原因發(fā)熱患者的抗生素應(yīng)用規(guī)范(3),● 患者臨床特征● 抗生素抗菌譜，毒副作用● 當(dāng)?shù)亓餍行阅退幉≡瓕W(xué)，如MRSA，綠膿或其他產(chǎn)ESBL菌等 經(jīng)驗性治療： 因地制宜，因人而異,,經(jīng)驗性抗生素治療注意：,何時主張聯(lián)合治療？,◆ 導(dǎo)管穿刺部位感染◆ MRSA定植◆ 嚴重的粘膜炎◆ 局灶性感染體征◆ 非發(fā)酵性G-菌感染◆ 近期使用過β內(nèi)酰胺

24、類抗生素◆ 嚴重的敗血癥◆ 感染性休克◆ 呼吸窘迫◆ 對β內(nèi)酰胺類抗生素過敏,何時加用抗耐藥G+藥物？ 證實為導(dǎo)管相關(guān)的感染 皮膚/軟組織感染 肺炎（除達托霉素） 血流動力學(xué)不穩(wěn)定 MRSA定植 在MRSA感染率高的地區(qū)，可以考慮早期加用利奈唑胺或萬古霉素， 尤其是病情不穩(wěn)定患者 推薦與頭孢吡肟、或亞胺培南、或美羅培南，或哌拉西林/三唑巴坦 聯(lián)合應(yīng)用，若加用一種氨基糖苷類藥物，建議

25、阿米卡星,初始治療的調(diào)整（一周內(nèi)）,● 根據(jù)臨床癥狀、微生物學(xué)或放射學(xué)資料，進行藥物調(diào)整● 根據(jù)分離出的病原學(xué)證據(jù)進行調(diào)整 注：單獨持續(xù)的發(fā)熱，不是變動抗生素方案的指征 低危患者退熱的中位時間為2天 高?；颊邽?天● 初始治療開始，但無G+菌感染的證據(jù)→2天后停用萬古霉素或是其他G+菌藥物,,如感染明確：對可能耐藥的病原體 進行藥物調(diào)整,◆ G-菌血液系統(tǒng)感染：

26、 β-內(nèi)酰胺酶或碳青霉烯＋氨基糖苷類或抗銅綠假單胞菌 氟喹諾酮類，確保早期覆蓋多藥耐藥病原體 若反應(yīng)/敏感性良好，停用第二種藥物◆ 肺炎： β-內(nèi)酰胺酶或碳青霉烯＋氨基糖苷類或抗銅綠假單胞菌 氟喹諾酮類＋萬古霉素或利奈唑胺◆ G+菌感染： 血液、呼吸道或皮膚/軟組織感染，則推薦早期加用 萬古霉素或利奈唑胺覆蓋MRSA,4－7天廣譜抗生素后仍發(fā)熱 ？,● 胸部高分辨率CT：高危、持續(xù)F

27、N患者 ● 連續(xù)的血清曲霉菌半乳甘露聚糖檢測（GM）監(jiān)測 ● 支氣管肺泡灌洗BAL,侵襲性真菌感染？,高危，持續(xù)或復(fù)發(fā)發(fā)熱：經(jīng)驗性抗真菌治療,既往真菌感染者：初始經(jīng)驗性治療時加用抗真菌藥物,低危患者：ANC預(yù)期恢復(fù)<7天不建議經(jīng)驗性抗真菌,感染預(yù)防,一般措施 ● 嚴密消毒隔離 ● 高效空氣層流病房 ● 工作人員應(yīng)嚴格清洗消毒雙手 ● 皮膚、口腔、肛周護理定時漱口及坐浴，進食后 漱

28、口及排便后坐浴 ● 每日檢查中心靜脈導(dǎo)管、消毒傷口并更換敷料 ● 食物新鮮、潔凈，微波爐消毒后食用,感染預(yù)防,預(yù)防性抗生素使用 ● 可減少發(fā)熱率及感染率 ● 未減少感染相關(guān)死亡率及生存率 ● 有可能誘使耐藥菌的感染增加 ● 僅用于具有高感染風(fēng)險者 ● 多選用新一代氟喹諾酮類（左旋氧氟沙星、 加替沙星等），可兼顧G－及G＋菌，保留腸道 厭氧菌群，胃腸道副作用小、耐受性好,