粒缺伴發(fā)熱指南解讀

1、《中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南》個體化應(yīng)用的實踐要點及解讀,蘇州大學附屬第一醫(yī)院江蘇省血液研究所 馬 驍 孫愛寧 吳德沛,現(xiàn)代醫(yī)學模式,,,,,,,,,,,,循證,指南,實踐,2012年 中國粒缺伴發(fā)熱指南發(fā)表,中國粒缺伴發(fā)熱指南：制定依據(jù),,參考國外指南,IDSA《發(fā)熱和中性粒細胞缺乏患者治療指南》（2010） 歐洲ESMO《中性粒細胞缺乏相關(guān)發(fā)熱臨床實踐指南》 （2010） 亞太地區(qū)《伴中粒缺

2、乏和原因不明發(fā)熱的腫瘤患者臨床管理指南》（2005）,,結(jié)合國內(nèi)資料,流行病學資料 細菌耐藥監(jiān)測 抗菌藥物臨床應(yīng)用的觀察和經(jīng)驗總結(jié),中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期693-696頁,新指南如何指導(dǎo)血液科抗感染臨床實踐？,指南實踐的核心：遵循診治流程,抗菌藥物的調(diào)整,初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療,患者風險評估,中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期,指南實踐的核心：遵循診治流程,抗菌藥物的調(diào)整,初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療

3、,患者風險評估,中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期,定 義,中性粒細胞缺乏：指外周血中性粒細胞絕對計數(shù)（ANC）＜0.5×109/L，或預(yù)計48h后ANC＜0.5×109/L；嚴重中性粒細胞缺乏指ANC＜0.1×109/L發(fā)熱：指單次口腔溫度測定≥38.3℃，或≥38.0℃持續(xù)超過1小時,中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期,粒缺伴發(fā)熱是血液科的常見患者類型,患者在≥1個療程化療后

4、，發(fā)生與中性粒細胞缺乏有關(guān)的發(fā)熱的比例1：,Freifeld AG, et al. Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56-93胡龍華,.中華醫(yī)院感染學雜志2002 年第12 卷第3 期：191-192de Naurois J, et al. Annals of Oncology 2010; 21(Supplement 5):v252–v256,在國內(nèi)醫(yī)療條件下，當外周血WBC＜

5、0.5×109/L時，感染發(fā)生率可能達到95.3%~98.1% 2造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者粒缺感染相關(guān)死亡率高達11%3,關(guān)于發(fā)熱定義：注意事項,測量方法：中國指南與IDSA指南一致，未推薦腋溫：因腋溫使用不令人滿意，不能準確地反映核心體溫。中性粒細胞缺乏期間應(yīng)避免測定直腸溫度和直腸檢查，以防止定植于腸道的微生物進入周圍黏膜和軟組織。由于患者的臨床表現(xiàn)差異較大，臨床判斷在決定患者是否需要抗菌藥物治療時起著關(guān)鍵作用。即使

6、患者不能滿足上述定義，需要醫(yī)生仔細甄別是否應(yīng)用抗菌藥物治療，例如，對于全身狀況不良的患者，尤其是老年患者應(yīng)警惕感染時可能無發(fā)熱或低體溫表現(xiàn)。,中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期,Freifeld AG, et al. Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56-93,指南實踐的核心：遵循診治流程,抗菌藥物的調(diào)整,初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療,患者風險評估,中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期,為什么將風險

7、評估作為治療起點？──不同患者看似相同，其實不同,患者風險評估：現(xiàn)代醫(yī)學中常用的方法,在患者風險評估基礎(chǔ)上給予治療，體現(xiàn)了“個體化治療”的精神，故在各領(lǐng)域治療中得到廣泛應(yīng)用。,粒缺伴發(fā)熱患者風險評估的必要性：防不足 & 防過度,中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期,應(yīng)將危險分層作為粒缺伴發(fā)熱患者治療開始前必要的工作：,高危 & 低?；颊叨x,中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期,注意：不符合上述低危標準的

8、患者在臨床上均應(yīng)按照高危患者指南進行治療,詳細的病史詢問和體格檢查是對患者進行評估的基本工作,中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期,,,其他輔助檢查,中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期,影像學檢查對于有呼吸道癥狀和體征的患者應(yīng)行胸部CT檢查，以排除肺炎。有臨床指征時，應(yīng)對其他部位（頭、鼻竇、腹部和盆腔）進行CT檢查。,其他微生物學檢查,指南實踐的核心：遵循診治流程,抗菌藥物的調(diào)整,初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療,患者風險

9、評估,中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期,中外指南都強調(diào)：粒缺伴發(fā)熱患者，盡早應(yīng)用經(jīng)驗性抗菌藥物治療,中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期,Freifeld AG, et al. Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56-93,,,,初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療：基本說明,目標降低細菌感染所致的嚴重并發(fā)癥和病死率用藥原則覆蓋可迅速引起嚴重并發(fā)癥或威脅其生命的最常見和毒力較強的病原菌，直至獲得準確的

10、病原學培養(yǎng)結(jié)果經(jīng)驗性抗菌藥物選擇標準具有殺菌活性抗假單胞菌活性良好的安全性,中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期,高?；颊撸撼跏冀?jīng)驗性抗菌藥物治療,需要住院治療靜脈應(yīng)用覆蓋銅綠假單胞菌和其它嚴重革蘭陰性菌的廣譜抗菌素推薦單一使用抗假單胞菌β內(nèi)酰胺藥物，包括：哌拉西林-他唑巴坦頭孢哌酮-舒巴坦碳青霉烯類頭孢吡肟頭孢他啶,中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期,指南強調(diào)：不推薦萬古霉素（或其他抗G+菌藥

11、物）作為標準初始抗菌治療,中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期,,,,,,,,,,,,,,,,,,原 因,不能縮短發(fā)熱時間或降低總病死率,最常見的凝固酶陰性葡萄球菌病毒力弱，很少引起病情惡化,過度應(yīng)用可能導(dǎo)致不必要的不良反應(yīng)、腸球菌耐藥、金葡菌敏感性下降,什么特定情況加用抗G+菌的藥物？,中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期,,,,,V,,血液動力學不穩(wěn)定或有其它嚴重血流感染證據(jù),X線影像學確診的肺炎,血培養(yǎng)為革蘭陽性細菌,

12、,,,,V,,臨床疑有嚴重導(dǎo)管相關(guān)感染,任一部位的皮膚或軟組織感染,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植,,,已預(yù)防應(yīng)用氟喹諾酮類藥物、且經(jīng)驗性應(yīng)用頭孢他啶治療時出現(xiàn)嚴重黏膜炎,低危患者：初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療,中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期,初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療：路徑圖,發(fā)熱（≥38.3℃）和中性粒細胞減少（≤0.5×109/L）,低危預(yù)期中性粒細胞減少≤7天且病情穩(wěn)定無內(nèi)科合

13、并癥,高危預(yù)期中性粒細胞減少＞7天病情不穩(wěn)定或有臨床合并癥,門診應(yīng)用抗菌藥物如能耐受和吸收，口服藥物有看護，電話，交通工具患者和醫(yī)師共同決定,口服環(huán)丙沙星聯(lián)合阿莫西林/克拉維酸左氧氟沙星,門診觀察4-24小時，以保證經(jīng)驗性抗菌藥物耐受且患者病情穩(wěn)定才能進行門診治療,住院靜脈應(yīng)用抗菌藥物確診感染需要靜脈應(yīng)用抗菌藥物胃腸道不耐受患者和醫(yī)師共同決定,如有效且滿足出院治療標準,住院靜脈應(yīng)用抗菌藥物經(jīng)驗性抗菌藥物單藥治療（以下

14、任一種）哌拉西林/他唑巴坦頭孢哌酮/舒巴坦碳青霉烯類頭孢吡肟頭孢他啶,根據(jù)特定的病情，X線攝片和/或培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗菌藥物。例如：萬古霉素或利奈唑胺用于蜂窩織炎或肺炎治療添加氨基糖胺類并改用碳青霉烯類用于肺炎或革蘭陰性菌血癥治療甲硝唑用于腹部感染或疑有艱難梭菌感染的治療,,,中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期,如何選擇經(jīng)驗性抗菌藥物治療：重要說明,經(jīng)驗 ≠個人臆想,注：應(yīng)認真分析感染的臨床特點，并考慮到所在國家、

15、地區(qū)乃至社區(qū)和所在醫(yī)院的病原流行病學分布規(guī)律和耐藥性規(guī)律，做出綜合判斷,我國粒缺伴發(fā)熱患者的常見病原菌,中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期,Freifeld AG, et al. Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56-93,2007-2009 CARES:血液內(nèi)科病原譜,CARE research data 2010,回顧性病例分析：全國共14家教學醫(yī)院參與的院內(nèi)感染病原菌耐藥監(jiān)測項目（335株細菌）

16、,國內(nèi)一些中心的研究數(shù)據(jù)表明：血液病患者致病菌以革蘭陰性菌為主1-9。從上個世紀九十年代末起，G+菌感染率逐漸上升。而近幾年來， G+菌感染率未見明顯增加，處于相對穩(wěn)定狀態(tài)1-2。,韓冰,邸海峽等. 中華醫(yī)學雜志. 2006;86(10):664-668王繼軍,胡凱等. 中國實驗血液學雜志. 2010;18(4):1031-1035朱駿,丁星等. 中國感染與化療雜志. 2006;6(1):37-41王秀麗,吳德沛等. 中華醫(yī)院感

17、染學雜志. 2010;20(11):1589-1591葉芳,賈寧 等. 臨床醫(yī)藥實踐.2011;20(4):243-244.,孫景勇,倪語星. 中華醫(yī)院感染學雜志. 2006;16(2 ):20-217.鄧琦,李新等. 中華醫(yī)院感染學雜志. 2009;19(9):1159-1162.李春艷. 中華醫(yī)院感染學雜. 2008;18(8):1179-1182.吳蓓倩,冷海燕等. 中國醫(yī)藥導(dǎo)刊. 2008;10(8):1222-1223

18、,國內(nèi)血液病感染以G-菌為主,1. 汪復(fù),朱德妹等. 中國感染與化療雜志. 2010;10(5):325-334.2. 肖永紅,王進等。中華醫(yī)院感染學雜志。 2008:18(8):1-63.肖永紅,王進等。中華醫(yī)院感染學雜志。 2010:20(16):77-83,ESBL陽性大腸埃希菌和克雷伯菌屬，陽性率分別達到50-60%和40-50%1。,大腸埃希菌中產(chǎn)ESBL菌株比例有增加趨勢1-3。,產(chǎn)ESBL菌株比例,耐藥菌比例呈增加趨勢

19、,,,非發(fā)酵菌比例大幅增加,1. 汪復(fù),朱德妹等. 中國抗感染化療雜志. 2003;3(2):65-70.,1994-2001年上海地區(qū)監(jiān)測數(shù)據(jù)1,2. CHINET2010,非發(fā)酵菌在G-菌中的比例,,,CHINET 2010血液科全年耐藥監(jiān)測2,G-菌分布（菌株數(shù)：573）,34.8%,33.6%,33.7%,32.2%,25.6%,30.0%,28.0%,23.0%,哪些患者要重點考慮非發(fā)酵菌感染？,1.中華血液學雜志2012年8

20、月第33卷第8期2.Peña C, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(6):1967-1971; 3.Troillet N, et al. Clin Infect Dis. 1997;25(5):1094-1098.4. Zavasckia AP, et al. Journal of Hospital Infection 2005; 59: 96–101; 5. Ye

21、JJ, et al. PLoS One. 2010; 5(4): e99476. Ansari SR, et al. CANCER. 2007; 109(12): 2615-2622,眾多研究顯示： 碳青霉烯類的使用是導(dǎo)致銅綠假單胞菌耐藥的獨立風險因子2-4 碳青霉烯類的使用是嗜麥芽窄食單胞菌多重耐藥的風險因子5-6,血液科腸桿菌科細菌對9種常用抗菌藥物的耐藥率（%）,CHINET 2010,CHINET 2010,,血液科

22、非發(fā)酵細菌(總體）對8種常用抗菌藥物的耐藥率（%）,CHINET 2010,CHINET 2010,初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療：小結(jié),粒缺伴發(fā)熱患者，應(yīng)盡早應(yīng)用經(jīng)驗性抗菌藥物治療依據(jù)路徑圖區(qū)分低危和高?；颊呓o予治療：以針對G-菌為主，在某些特定情況下加用針對G+菌的藥物絕大多數(shù)粒缺伴發(fā)熱的患者，感染部位不明顯或難以發(fā)現(xiàn)，常也無病原學陽性的培養(yǎng)結(jié)果，故經(jīng)驗性治療應(yīng)建立在對病原流行病學分布規(guī)律和耐藥性規(guī)律充分認識的基礎(chǔ)上，非發(fā)酵菌在血

23、液科的流行應(yīng)引起關(guān)注,指南實踐的核心：遵循診治流程,抗菌藥物的調(diào)整,初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療,患者風險評估,中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期,抗菌藥物的調(diào)整：基本原則,,根據(jù)以下因素進行綜合判斷,注：接受經(jīng)驗性抗菌治療后，若患者反復(fù)或持續(xù)發(fā)熱＞3d時，應(yīng)再次進行全面的檢查，包括一套新的血培養(yǎng)檢查和按癥狀進行的其它檢查以尋找感染源。,中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期,,,,,V,,危險分類（低危或高危）,確診感染的病

24、原菌,患者對初始治療的反應(yīng),抗菌藥物的調(diào)整：具體方案(1),,中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期,抗菌藥物的調(diào)整：具體方案(2),,中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期,經(jīng)驗性抗菌藥物治療患者2-4天后的再次評估,,中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期,經(jīng)驗性抗菌治療2－4d后,低危,高危,持續(xù)性發(fā)熱病情不穩(wěn)定,對新發(fā)或感染惡化部位檢查和再次CT及MRI檢查感染惡化部位培養(yǎng)/活檢/引流評估給藥劑量和抗菌譜是否適

25、當考慮添加經(jīng)驗性抗真菌治療對血流動力學不穩(wěn)定患者擴大抗菌譜,,,無法解釋的發(fā)熱,無法解釋的發(fā)熱,確診感染,熱退培養(yǎng)陰性,住院（如果為門診患者），靜脈應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療,持續(xù)性發(fā)熱病情穩(wěn)定,,熱退培養(yǎng)陰性,根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果和/或感染部位調(diào)整抗菌藥物,經(jīng)驗性治療不變對感染部位進行評估,持續(xù)口服或靜脈應(yīng)用抗菌藥物直至ANC≥0.5×109/L或更高,持續(xù)口服或靜脈應(yīng)用抗菌藥物直至ANC＞0.5×109/L,對于確

26、診的感染，持續(xù)應(yīng)用抗菌藥物7-14天或更長，直至ANC＞0.5×109/L。,有效,無效,根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果和/或感染部位更改抗菌藥物,指南實踐的核心：遵循診治流程,抗菌藥物的調(diào)整,初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療,患者風險評估,中華血液學雜志2012年8月第33卷第8期,抗菌藥物治療的療程（1）,適當?shù)目咕幬飸?yīng)持續(xù)用于至少整個中性粒細胞減少期間（直至ANC≥0.5×109/L），如臨床需要，用藥時間可再延長。,中華血液學雜志

27、2012年8月第33卷第8期,抗菌藥物治療的療程（2）,Linda S. Clinical Infectious Diseases 1997; 25:247–59.Raad II, Escalante C, et al. Cancer 2003; 98:1039–47.,,《中國粒缺伴發(fā)熱指南》對于粒缺伴發(fā)熱患者的分層：,粒缺伴發(fā)熱患者的分級評估,,粒缺伴發(fā)熱患者的分級評估,,,,,粒缺伴發(fā)熱（低/中/高危）（主要以白血病為主）4

28、0-50%,低危（10%）,粒缺伴發(fā)熱患者的分級治療,I級（20-30%）,高危（30-40%）,舒普深,,ANC<0.5×109/L預(yù)期在7天內(nèi)消失；無活動性合并癥；同時肝腎功能正?；驌p害較輕并且穩(wěn)定；,,ANC＜0.1×109/L或粒缺持續(xù)＞7天；無活動性合并癥；同時肝腎功能正常或損害較輕并且穩(wěn)定；,,碳青霉烯,有效,,重新評估；G+；Fungus；（CR）G-；,,ANC＜0.1×

29、109/L或粒缺持續(xù)＞7天；一種或多種醫(yī)學合并癥；肝/腎功能不全；,II級（10%）,無效,,評估：G+；Fungus；（CR）G-,,Time,72h,5-7天,10-14天,碳青霉烯治療粒缺伴發(fā)熱的高?；颊咴u估時間軸,退熱,未退熱,,舒普深,碳青霉烯維持,,舒普深,,碳青霉烯維持,,三、四代頭孢或酶抑制劑,,停藥,,G+真菌(?)舒普深,,G+真菌(?)碳青霉烯維持,,G+真菌舒普深+X,,真菌X+舒普深,,48

30、,“應(yīng)將危險分層作為中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者治療開始前必要的工作”,“初始經(jīng)驗性治療使用碳氫霉烯療效不佳時，除…還要考慮對碳氫霉烯耐藥的G-菌（包括非發(fā)酵菌）感染可能性，可選用非發(fā)酵菌效果較好的藥物，如頭孢哌酮-舒巴坦”,《中國粒缺伴發(fā)熱》指南推薦,病例分享,患者吳XX，女性，49歲，2013年08-29確診為急性粒細胞白血病部分分化型（M2型），予IA方案誘導(dǎo)化療一療程達到PR。9-29再次入院，復(fù)查骨穿，形態(tài)示本病PR，原幼7.

31、5%；MRD：0.0*10E-4。10-01再予IA方案再誘導(dǎo)化療。,疾病進展,化療+7天，2013-10-7血象：WBC：0.34*10E9/L，N：0.08*10E9/L，血紅蛋白63g/L,血小板103*10E9/L。10-15出現(xiàn)畏寒寒戰(zhàn)，發(fā)熱，體溫最高39.1度，上顎充血、紅腫，伴疼痛，予美羅培南聯(lián)合萬古霉素抗感染治療。同時抽取外周血＋靜脈導(dǎo)管血培養(yǎng)，完善GM,PCT檢查。體溫未得到控制。其他基本生命體征平穩(wěn)。10-17出

32、現(xiàn)右手腕處紅腫疼痛，右前臂進行性腫痛伴高熱，局部腫脹明顯，皮溫增高，皮下有波動感，表皮呈褐色樣改變。再次抽取外周血＋靜脈導(dǎo)管血培養(yǎng)，調(diào)整原方案為舒普深、萬古霉素、伏立康唑抗感染治療。,,治療效果,10-18始患者熱峰下降，體溫逐漸恢復(fù)正常，右上肢腫痛略改善，等待血象回升，于10-30行創(chuàng)口膿液引流術(shù)，膿性引流物約40ml。分泌物送檢培養(yǎng)及藥敏。,檢查結(jié)果回報：GM試驗陰性；PCT 0.686，外周血、導(dǎo)管血培養(yǎng)示：嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌,膿液

33、培養(yǎng)結(jié)果,,轉(zhuǎn)歸,2013-11-11患者右上肢患處較前明顯好轉(zhuǎn)，已無膿液引出，部分傷口已愈合。血常規(guī)示：WBC 4.47×109/L，N：3.81×109/L，HGB 74g/l，PLT 196×109/L。11-16患者出院。停用靜脈用抗生素，繼續(xù)局部換藥。,,,Take home message,一個核心：遵循診治流程,抗菌藥物的調(diào)整,初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療,患者風險評估,中華血液學雜志201