甲狀腺功能減退癥詳解

1、甲狀腺功能減退癥西苑醫(yī)院內(nèi)分泌科 鄒本良,中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)，2008年《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》,內(nèi)容,概 述分 類診 斷治 療特殊問題,概 述,甲狀腺功能減退癥（hypothyroidism, 簡(jiǎn)稱甲減）是由于甲狀腺激素合成和分泌減少或組織利用不足導(dǎo)致的全身代謝減低綜合征。,定 義,患病率,普通人群 約1.0%（女性較男性多見） 隨年齡增加而上升,分 類,根據(jù)病變部位分類,原發(fā)性甲減

2、（甲狀腺本身病變） 占全部甲減的95%以上； 常見原因：自身免疫、甲狀腺手術(shù)和甲亢放射碘治療 中樞性甲減（下丘腦和垂體病變） TSH或TRH分泌減少所致； 常見原因：垂體外照射、垂體大腺瘤、顱咽管瘤及產(chǎn)后 大出血 甲狀腺激素抵抗綜合征 甲狀腺激素在外周組織發(fā)揮作用缺陷所致,根據(jù)甲狀腺功能減低的程度分類,臨床甲減（overt hypothyr

3、oidism）亞臨床甲減（subclinical hypothyroidism）輕度亞臨床甲減 TSH 4~9.9mIU/L (占>75%)重度亞臨床甲減 TSH ≥10mIU/L,診 斷,發(fā)病隱匿，病程較長(zhǎng)，可缺乏特異癥狀和體征以代謝率減低和交感神經(jīng)興奮性下降為主要表現(xiàn),臨床表現(xiàn),,病情輕的早期病人可以沒有特異癥狀典型病人畏寒、乏力、手足腫脹感、嗜睡、記憶力 減退、少汗、關(guān)節(jié)疼痛、體重增

4、加、便秘、女性月經(jīng)紊亂，或者月經(jīng)過多、不孕,典型病人 可有表情呆滯、反應(yīng)遲鈍、聲音嘶啞、聽力障礙，面色蒼白、顏面和/或眼瞼浮腫、唇厚舌大、常有齒痕，皮膚干燥、粗糙、脫皮屑、皮膚溫度低、浮腫、手腳掌皮膚可呈姜黃色，毛發(fā)稀疏干燥，跟腱反射時(shí)間延長(zhǎng)，脈率緩慢。本病累及心臟可以出現(xiàn)心包積液和心力衰竭 兒童甲減往往表現(xiàn)生長(zhǎng)遲緩、骨齡延遲 青少年甲減表現(xiàn)性發(fā)育延遲 重癥病人可以發(fā)生粘液性水腫昏迷,體格檢查,血清

5、促甲狀腺激素（TSH） 原發(fā)性甲減血清TSH增高，增高的水平與病情程度相關(guān) 亞臨床甲減僅有TSH增高 血清TT4、FT4、TT3、FT3 甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb） 診斷自身免疫甲狀腺炎的必備指標(biāo) TPOAb的意義較為肯定,實(shí)驗(yàn)室診斷,下丘腦-垂體-甲狀腺軸負(fù)反饋抑制,,,T4 100%T3 10-20%,T3 正常,TSH升高D2上調(diào),

6、血清TT3 或FT3不用來診斷甲減,,血清TT4/FT4、TT3/FT3,結(jié)合T4 ：TBG、TBPA、白蛋白結(jié)合游離T4（FT4 ）：占 0.02%,結(jié)合T3 ：TBG結(jié)合游離T3（FT3 ）：占 0.3%,血清T4,血清T3,TT4或TT3=結(jié)合T4或T3 + FT4 或FT3,影響TT4 、TT3變化的因素,增加 減低,妊娠雌激素口服避孕藥新生兒病毒性肝炎遺傳

7、性TBG增加,睪酮同化類固醇皮質(zhì)類固醇苯妥英鈉阿斯匹靈及其衍生物遺傳性TBG減少,,,,血清FT4 、FT3的測(cè)定,FT4、 FT3測(cè)定“不受”結(jié)合蛋白影響較TT4 TT3更為準(zhǔn)確反映甲狀腺功能,TSH測(cè)定的意義,原發(fā)性甲亢、甲減和甲狀腺結(jié)節(jié)治療過程中的 重要監(jiān)測(cè)指標(biāo),甲狀腺疾病流行病調(diào)查的一線指標(biāo) TSH異常者，再行T3 、T4的檢測(cè) 新生兒甲減篩查的首選指標(biāo) 足跟血，紙片法，出生后3-5天測(cè)定

8、 TSH 20~25mIU/L，進(jìn)一步采血檢測(cè)TSH,TSH測(cè)定的意義,中樞性甲減的診斷 原發(fā)性甲減當(dāng)FT4低于正常時(shí)，血清TSH應(yīng)>10mIU/L； 若TSH正常或輕度增高，應(yīng)疑及中樞性甲減 不適當(dāng)TSH分泌綜合征 甲狀腺激素水平增高，TSH正?；蛟龈?但首先要排除結(jié)合蛋白異常和測(cè)定技術(shù)問題,自身免疫甲狀腺炎 （AIT）的標(biāo)志性抗體， 陽性提示為自身免疫病因，可診斷AIT

9、 TPOAb ≥ 50 IU/L, TgAb ≥ 40 IU/L在AIT中陽性率幾乎達(dá)到100%TPOAb和TgAb常常相伴出現(xiàn)，單純TgAb 陽性對(duì)甲減的預(yù)測(cè)意義不大，在監(jiān)測(cè)AIT 時(shí)常常首選TPOAb,TPOAb和TgAb的意義,TPOAb和TgAb的意義,GD中50-75%的患者TgAb和TPOAb陽性 甲狀腺功能和形態(tài)正常的人群陽性率達(dá)5%-10%， 女性高于男性，老年人陽性率增加,輕、中度正色素

10、性貧血血清總膽固醇升高心肌酶譜可以升高部分病例血清泌乳素升高、蝶鞍增大，需要與垂體泌乳素瘤鑒別,甲減時(shí)其它檢查,碘攝入量,碘攝入量與甲減的發(fā)生和發(fā)展顯著相關(guān)碘超足量（MUI 201-300μg/L）和碘過量（MUI ＞300μg/L）可以導(dǎo)致自身免疫甲狀腺炎和甲減的患病率和發(fā)病率顯著增加，促進(jìn)甲狀腺自身抗體陽性人群發(fā)生甲減；碘缺乏地區(qū)補(bǔ)碘至碘超足量可以促進(jìn)亞臨床甲減發(fā)展為臨床甲減。 維持碘攝入量在尿碘100-20

11、0μg/L安全范圍是防治甲減的基礎(chǔ)措施。特別是對(duì)于具有遺傳背景、甲狀腺自身抗體陽性和亞臨床甲減的易感人群尤其重要。,甲減的診斷思路,,治 療,臨床甲減癥狀和體征消失，TSH、TT4、FT4值維持在正常范圍內(nèi) 繼發(fā)于下丘腦和垂體的甲減，不能把TSH作為治療指標(biāo)，而是把血清TT4、FT4達(dá)到正常范圍作為治療的目標(biāo)。,治療目標(biāo),左甲狀腺素鈉（L-T4）（主要） 甲狀腺片,替代治療藥物,劑量,取決于患者的年齡和體重 成

12、年患者 L-T4替代劑量 1.6-1.8µg/kg/天 兒童需要較高的劑量，大約 2.0µg/kg/天 老年患者則需要較低的劑量，大約 1.0µg/kg/天 妊娠時(shí)的替代劑量需要增加 30-50% 甲狀腺癌術(shù)后的患者需要大劑量替代2.2µg/kg/天,普通成人甲減L-T4替代治療方案,Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 167

13、0-1751.,老年甲減患者L-T4治療方案,Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751.,老年甲減患者L-T4治療時(shí)，避免TSH <0.1mIU/L,醫(yī)源性甲狀腺毒癥可能會(huì)產(chǎn)生對(duì)健康不利的影響，如房顫和骨質(zhì)疏松。建議甲減替代治療期間，老年人和絕經(jīng)后女性應(yīng)避免TSH水平<0.1mIU/L。,Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751.,

14、L-T4制劑服用注意事項(xiàng),L-T4服用時(shí)間：2014 ATA指南強(qiáng)烈推薦：盡可能在早餐前60分鐘或睡前服用L-T4L-T4服用期間TSH波動(dòng)的影響因素L-T4制劑因素影響L-T4吸收、代謝因素L-T4服用依從性,甲狀腺功能減退癥的特殊問題,亞臨床甲減（subclinical hypothyroidism）,普通人群中的亞臨床甲減的患病率4-10%。美國(guó)為4-8.5%我國(guó)為3.1%患病率隨年齡增長(zhǎng)而增高，女性多見。

15、超過60歲的婦女中患病率可以達(dá)到20%左右。,亞臨床甲減,TSH測(cè)定干擾 存在抗TSH自身抗體可以引血清TSH測(cè)定值假性增高低T3綜合征的恢復(fù)期 血清TSH可以增高至5-20mU/L，可能是機(jī)體對(duì)應(yīng)激的一種調(diào)整中樞性甲減的25%病例表現(xiàn)為輕度TSH增高（5-10mU/L）腎功能不全糖皮質(zhì)激素缺乏可以導(dǎo)致輕度TSH增高生理適應(yīng)暴露于寒冷9個(gè)月，血清TSH升高30-50%,其它原因引起的血清TSH增高,血脂代謝異常及其

16、導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化 發(fā)展為臨床甲減 妊娠期亞臨床甲減對(duì)后代智力的影響,主要危害,亞臨床甲減,甲狀腺激素替代治療 2004年，美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（ATA）、美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)（AACE）和美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（TES）達(dá)成下述共識(shí)TSH＞10mIU/L。主張給予L-T4替代治療。治療的目標(biāo)和方法與臨床甲減一致。TSH處于4.0-10mIU/L之間。不主張給予L-T4治療，定期監(jiān)測(cè)TSH的變化。對(duì)TSH 4-10mIU/L，

17、TPOAb陽性的患者，要密切觀察TSH的變化。因?yàn)檫@些患者容易發(fā)展為臨床甲減。,妊娠與甲減,妊娠期甲狀腺功能指標(biāo)生理變化,妊娠期甲狀腺功能評(píng)估各指標(biāo)的改變（無碘缺乏或自身免疫性甲狀腺疾?。?Mandel SJ, et al. Thyroid, 2005, 15: 44-53.,妊娠早期TSH下降，10~12w是下降的最低點(diǎn)，可以延續(xù)至16w妊娠早期較非妊娠婦女平均下降0.4mIU/L，20%妊娠婦女可低至0.1mIU/L以下妊娠早

18、期15%低于非妊娠婦女下限0.4，妊娠中期10%，妊娠晚期5%,妊娠期TSH水平控制目標(biāo),ATA及中國(guó)妊娠甲狀腺疾病指南推薦妊娠期特異性TSH參考范圍,上述TSH參考范圍適用于本地區(qū)或本單位未建立妊娠期特異性血清甲狀腺功能指標(biāo)的情況,1. Stagnaro-Green A, et al. Thyroid. 2011 Oct;21(10):1081-125. 2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)等. 中華內(nèi)分泌代謝雜志. 2012 ,28(5);

19、354-371,ATA:美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì) TSH:促甲狀腺激素,母體甲減對(duì)妊娠和胎兒的影響,Stephen H. Thyroid 2005, 15(1):60-71.,1.Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751. 2. Kundra P, et al. Med Clin North Am. 2012 Mar;96(2):283-95.,妊娠婦女甲減L-T4替代治療方案,接受L-T4治療

20、的甲減患者，妊娠后避免劑量不足,,已經(jīng)服用L-T4的婦女在妊娠期每周正常劑量中附加兩次額外劑量的L-T4片。一周兩次的額外劑量要分開服用，中間間隔幾天，一旦確認(rèn)妊娠要立即實(shí)施。,Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751.,D=天數(shù) D1=第1天,問題1,妊娠早期診斷甲減的TSH參考范圍是多少？,中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)?,ATA等推薦的標(biāo)準(zhǔn)？>2.5mIU/L>3.0mIU/L,影響妊

21、娠早期TSH參考范圍的因素,,不同地區(qū)TSH正常值的比較,根據(jù)ATA標(biāo)準(zhǔn)診斷一致性差,對(duì)456人進(jìn)行妊娠20w和30w時(shí)的隨訪ATA診斷標(biāo)準(zhǔn)（T1期：0.1-2.5mIU/L； T2期：0.2-3.0mIU/L； T3期： 0.3-3.0mIU/L ）,T1期TSH>2.5mIU/L118人,T2期TSH>3.0mIU/L34人(30%),T3期TSH>2.5mIU/L24人（20.3%）,Li

22、 CY, Shan ZY, Teng WP et al. JCEM 2014.99(1)73-79.,中國(guó)妊娠早期TSH 2.5診斷的亞臨床甲減患病率,Li CY, Shan ZY, Teng WP et al. JCEM 2014.99(1)73-79.,1. ATA標(biāo)準(zhǔn)： TSH>2.5mIU/L2. 妊娠4~6w診斷標(biāo)準(zhǔn)： 0.56~5.31mIU/L

23、3.妊娠7~12w診斷標(biāo)準(zhǔn)： 0.10~4.34mIU/L4.妊娠4~12w診斷標(biāo)準(zhǔn)： 0.14~4.87mIU/L5.Roche標(biāo)準(zhǔn)： 0.27~4.2mIU/L,妊娠早期TSH上限的選擇,中國(guó)妊娠特異性TSH診斷標(biāo)準(zhǔn),美國(guó) 標(biāo)準(zhǔn)：TSH 2.5mIU/L不適合中國(guó)人群,,,中國(guó)妊娠早期TSH上限,ATA提出的TSH>2.5mIU/L標(biāo)準(zhǔn)不

24、適用于我國(guó)妊娠婦女的甲減診斷，會(huì)導(dǎo)致過度診斷。應(yīng)該采用妊娠特異的TSH參考值篩查甲狀腺疾病，TSH做到三個(gè)特異：妊娠期、碘攝入量、試劑沒有條件建立妊娠期特異參考值的單位，妊娠7周前可以采取試劑盒提供的TSH上限標(biāo)準(zhǔn)，7~12周TSH較非妊娠人群降低。,問題2,TSH在2.5~參考范圍上限的妊娠女性是否治療？,治療？,不治療？,妊娠亞臨床甲減是否治療,對(duì)妊娠和產(chǎn)科并發(fā)癥的影響 （1）妊娠期亞臨床甲減增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊高癥、GD

25、M等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 （2）當(dāng)TSH>2.5mIU/L時(shí)即能增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) （3）TSH升高同時(shí)伴甲狀腺自身抗體陽性，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增大 （4） L-T4干預(yù)減少流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)對(duì)后代智力的影響 （1）妊娠早期TSH>正常參考值上限影響后代智力 （2）妊娠8周干預(yù)治療不影響后代智力,妊娠期甲狀腺疾病的治療,妊娠期亞臨床甲減L-T4的用藥劑量,起始劑量根據(jù)TSH升高程度選

26、擇，根據(jù)治療目標(biāo)調(diào)整L-T4劑量,低T3綜合征,本征也稱為低T3綜合征，非甲狀腺疾病綜合征 （nonthyroid illness syndrome） 非甲狀腺本身病變，它是由于嚴(yán)重疾病、饑餓狀態(tài)導(dǎo)致的循環(huán)甲狀腺激素水平的減低，是機(jī)體的一種保護(hù)性反應(yīng)這類疾病包括營(yíng)養(yǎng)不良、饑餓，精神性厭食癥、糖尿病、肝臟疾病等全身疾病。某些藥物也可以引起本征，例如胺碘酮、糖皮質(zhì)激素、PTU、心得安，含碘造影劑等。,ESS,發(fā)生機(jī)制,Ⅰ型脫碘酶（D1

27、）活性抑制，Ⅲ 型脫碘酶（D3）活性增強(qiáng) D1負(fù)責(zé)T4外環(huán)脫碘轉(zhuǎn)換為T3D3 Ⅲ 型脫碘酶有兩個(gè)功能T4轉(zhuǎn)換為rT3 T3脫碘形成T2,臨床表現(xiàn),臨床沒有甲減的表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查血清TT3減低，rT3增高血清TT4正常/輕度增高，F(xiàn)T4正常/輕度增高血清TSH正常疾病的嚴(yán)重程度一般與TT3減低的程度相關(guān)嚴(yán)重病例可以出現(xiàn)TT4和FT4減低，TSH仍然正常，稱為低T3-T4綜合征,治 療,患者的基礎(chǔ)疾病經(jīng)治療恢復(fù)以后，甲狀腺

28、激素水平可以逐漸恢復(fù)正常。但是在恢復(fù)期可以出現(xiàn)一過性TSH增高，也需要與原發(fā)性甲減相鑒別。不需要給予甲狀腺激素替代治療,中樞性甲減（central hypothyroidism）,中樞性甲減,本病是由于垂體TSH或者下丘腦TRH合成和分泌不足而導(dǎo)致的甲狀腺激素合成減少典型病例的血清TSH和甲狀腺激素的表現(xiàn)TSH減低TT4減低但是約20%病例的基礎(chǔ)血清TSH濃度也可以正常或者輕度升高（10mU/L）,中樞性甲減,患病率0.00

29、5%高發(fā)年齡在兒童和30-60歲成人,病 因,先天性垂體發(fā)育不全中線發(fā)育缺陷兒童 ：顱咽管瘤 成人 ：垂體大腺瘤垂體接受手術(shù)和照射頭部損傷Sheehan綜合征淋巴細(xì)胞性垂體炎等接受多巴胺治療時(shí)長(zhǎng)期L-T4替代的患者,中樞性甲減與原發(fā)性甲減鑒別,基礎(chǔ)TSH中樞性減低原發(fā)性升高中樞性甲減（主要是下丘腦原因的甲減）表現(xiàn)為TSH正?；蛘咻p度升高時(shí)，需要做TRH試驗(yàn)鑒別下丘腦性甲減，TRH刺激后的TSH分泌曲線

30、呈現(xiàn)高峰延緩出現(xiàn)（注射后的60-90分鐘），并持續(xù)高分泌狀態(tài)至120分鐘垂體性甲減TRH試驗(yàn)的TSH反應(yīng)是遲鈍的，呈現(xiàn)低平曲線。（增高小于2倍或者增加≤4.0mIU/L）,甲狀腺激素抵抗綜合征,亞型,全身型（GRTH ）垂體選擇型（PRTH ）外周組織選擇型（perRTH）,病因,位于3號(hào)染色體的編碼甲狀腺受體β鏈（TRβ）基因發(fā)生點(diǎn)突變，導(dǎo)致T3與受體結(jié)合障礙，甲狀腺激素的生物活性減低這種突變的發(fā)生率1/50,000,全身

31、型（GRTH ）,臨床表現(xiàn)有甲狀腺腫、生長(zhǎng)緩慢，發(fā)育延遲，注意力不集中，好動(dòng)和靜息時(shí)心動(dòng)過速無甲減的臨床表現(xiàn)，主要是被增高的甲狀腺激素所代償75%患者具有家族史，遺傳方式為常染色體顯性遺傳血清TT4，TT3，F(xiàn)T4、增高（從輕度增高到2-3倍的增高）。TSH增高或者正常,全身型（GRTH ）,與垂體TSH腫瘤鑒別：TRH刺激后TSH增高T3抑制試驗(yàn)時(shí)血清TSH濃度下降血清α亞單位與TSH的摩爾濃度比例＜1垂體MRI檢查無大