妊娠臨床甲狀腺功能減退癥和亞臨床甲狀腺功能減退癥及自身抗體陽(yáng)性省人醫(yī)

1、張 紅 簡(jiǎn)介,張紅，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院代謝內(nèi)分泌所主任醫(yī)師，博士，碩士生導(dǎo)師。1989年畢業(yè)于湖南醫(yī)科大學(xué)。2008年由廖二元教授牽頭的國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)---《絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制和臨床診斷與治療》主要獲獎(jiǎng)?wù)咧弧?湖南省醫(yī)學(xué)會(huì)---內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)委員。發(fā)表醫(yī)學(xué)論文30多篇，其中SCI論文3篇， 參編專著10余部。,,,《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》 -臨床甲狀腺功能減退癥 -亞臨床甲狀腺功

2、能減退癥 -自身抗體陽(yáng)性,中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院張 紅 2013.06.05省人醫(yī),,（中國(guó)2012）,指南推薦級(jí)別介紹,《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》,中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì) /中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì),——臨床甲狀腺功能減退癥——亞臨床甲狀腺功能減退癥,內(nèi) 容,妊娠期甲狀腺激素變化概述妊娠期臨床甲減疾病介紹妊娠期亞臨床甲減疾病介紹妊娠期臨床甲減/亞臨床甲減的治療,內(nèi) 容,妊娠期甲狀腺激素變化概述妊娠期

3、臨床甲減妊娠期亞臨床甲減妊娠期臨床甲減/亞臨床甲減的治療,妊娠期母體甲狀腺激素產(chǎn)生和代謝的變化,血清甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）增加血清絨毛膜促性腺激素（hCG）增加胎盤Ⅱ型、Ⅲ型脫碘酶活性增加腎臟對(duì)碘清除率增加,TBG對(duì)妊娠期甲狀腺激素水平的影響,TBG在排卵后第20天開始升高，20-24周達(dá)高峰，維持到產(chǎn)后數(shù)周TBG水平是非妊娠時(shí)的1.5-2倍血清TT4和TT3增加 血清TT4水平是非妊娠時(shí)的1.5-2倍,Mande

4、l SJ, et al. Thyroid, 2005; 15: 44-53,hCG對(duì)妊娠期甲狀腺激素水平的影響,Harada A, et al. J Clin Endocrirol Metab,1979; 48(5): 793-797,hCG,TSH,這張圖能很形象的表達(dá)hCG對(duì)妊娠甲狀腺激素水平的影響一般hCG每增高10000IU/L，TSH降低0.1mIU/L血清hCG水平增加，TSH水平降低發(fā)生在妊娠第8-14周妊娠10

5、-12周是下降的最低點(diǎn),妊娠期婦女甲狀腺功能指標(biāo)的生理改變,血清TSH水平的正常范圍應(yīng)根據(jù)妊娠各期特別是妊娠早期確定,Mandel SJ, et al. Thyroid, 2005, 15: 44-53,妊娠期甲狀腺功能評(píng)估各指標(biāo)的改變（無(wú)碘缺乏或自身免疫性甲狀腺疾病）,甲狀腺球蛋白和甲狀腺體積,小 結(jié),妊娠期母體甲狀腺激素產(chǎn)生和代謝發(fā)生變化妊娠期甲狀腺激素水平與非妊娠時(shí)相比有明顯的改變,內(nèi) 容,妊娠期甲狀腺激素變化概述妊娠

6、期臨床甲減妊娠期亞臨床甲減妊娠期臨床甲減/亞臨床甲減的治療,臨床甲狀腺功能減退的定義,甲狀腺功能減退癥（hypothyroidism，簡(jiǎn)稱甲減）是由于甲狀腺激素合成和分泌減少或組織利用不足導(dǎo)致的全身代謝減低綜合征。,妊娠期臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn),中國(guó)指南推薦的參考值,1．李佳, 等. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2008; 24: 605-6082. 羅軍, 等. 中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志 待發(fā)表.3. YanY, et al. Cl

7、inical Endocrinology, 2011; 74(2): 262-269,血清TSH在診斷中的應(yīng)用,妊娠早期TSH參考范圍應(yīng)該低于非妊娠人群30-50%正常人TSH參考范圍0.5-5.0mIU/L部分學(xué)者提出2.5mIU/L作為妊娠早期TSH正常范圍的上限本指南沒(méi)有推薦2.5mIU/L作為妊娠早期TSH正常范圍的上限，而是采用妊娠期特異血清TSH參考范圍,1. Mandel SJ, et al. Thyroid, 2

8、005, 15: 44-532. Hollowell JG, et al. Thyroid, 2005; 15: 72-76 3. J Clin Endocrin Metab. 2007,妊娠期采用特異診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷臨床甲減發(fā)生率高于未采用妊娠特異診斷標(biāo)準(zhǔn),二：國(guó)內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查研究：共納入4800例妊娠處于前20周婦女,一：美國(guó)妊娠期臨床甲減的患病率是0.3%-0.5%，國(guó)內(nèi)報(bào)告的患病率是1.0%,Shan ZY, et

9、 al. Eur J Clin Invest, 2009; 39: 37-42,指南指出：臨床甲減對(duì)妊娠結(jié)局的危害肯定,,推薦2-3,妊娠期臨床甲減損害后代的神經(jīng)智力發(fā)育增加早產(chǎn)、流產(chǎn)、低體重兒、死胎和妊娠高血壓的危險(xiǎn)證據(jù)肯定，必須給予治療,推薦級(jí)別：A,妊娠期臨床甲減增加妊娠不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),Abalovich等人研究表明，妊娠期臨床甲減發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加60%Leung等報(bào)告其發(fā)生妊娠期高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加22%Alle

10、n等則發(fā)現(xiàn)臨床甲減孕婦發(fā)生死胎的風(fēng)險(xiǎn)升高妊娠期臨床甲減對(duì)胎兒神經(jīng)智力發(fā)育也可能有不良影響,妊娠不良結(jié)局包括流產(chǎn)、妊娠期高血壓、死胎、早產(chǎn)、低體重兒等,妊娠期臨床甲減組兒童智力發(fā)育顯著減低,納入62例甲減妊娠期婦女（其中48例未經(jīng)治療）與相匹配的124例對(duì)照組。對(duì)兒童智力的評(píng)估采用瑞文兒童智力量表-III評(píng)估,Haddow JE, et al. N Engl J Med, 1999; 341: 549-555,妊娠期臨床甲減必須接受

11、治療,指南推薦：妊娠期臨床甲減必須接受治療,妊娠期臨床甲減接受治療后對(duì)兒童智力發(fā)育與對(duì)照組無(wú)異,Haddow JE, et al. N Engl J Med, 1999; 341: 549-555,小 結(jié),妊娠期臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：血清TSH>妊娠期特異參考值的上限（97.5th），血清FT410mIU/L，無(wú)論FT4是否降低，均按臨床甲減處理臨床甲減對(duì)妊娠結(jié)局的危害是肯定的，必須接受治療妊娠期臨床甲減接受有效治療后

12、對(duì)兒童智力發(fā)育無(wú)影響,內(nèi) 容,妊娠期甲狀腺激素變化概述妊娠期臨床甲減妊娠期亞臨床甲減妊娠期臨床甲減/亞臨床甲減的治療,妊娠期亞臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn),妊娠期采用特異診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷亞臨床甲減發(fā)生率高于未采用妊娠特異診斷標(biāo)準(zhǔn),流行病學(xué)調(diào)查研究。共納入4800例妊娠處于前20周婦女進(jìn)行研究,Shan ZY, et al. Eur J Clin Invest, 2009; 39: 37-42,亞臨床甲減增加不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)

13、育損害的風(fēng)險(xiǎn),未經(jīng)治療的妊娠期亞臨床甲減婦女不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,回顧性研究。共納入25,756例進(jìn)行過(guò)甲狀腺篩查和經(jīng)歷過(guò)分娩的婦女，其中404例(2.3%)為亞臨床甲減,Casey BM, et al. Obstet Gynecol, 2005; 105(2): 239-245,妊娠期亞臨床甲減顯著增加流產(chǎn)發(fā)生率,國(guó)內(nèi)研究，共納入756例孕早期婦女。,Wang S, et al. J Endocrinol Invest, 2

14、012，35：322-325,TSH>3.93mIU/L組亞臨床甲減婦女后代的智力和精神運(yùn)動(dòng)評(píng)分顯著降低,薛海波, 等. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2010; 26(11): 916-920 DPC試劑,本研究結(jié)果提示：孕婦TSH異常的切點(diǎn)值應(yīng)當(dāng)為妊娠特異參考值范圍的上限3.93mIU/L，而不應(yīng)當(dāng)是2.5mIU/L。,TSH水平升高顯著增加亞臨床甲減婦女 后代智力和精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育減低的風(fēng)險(xiǎn),薛海波, 等. 中華內(nèi)分

15、泌代謝雜志, 2010; 26(11): 916-920,前瞻性研究，對(duì)妊娠8周左右的1761名婦女進(jìn)行篩查，其中亞臨床甲減38例(TSHI>2.5 mlU/L)。對(duì)研究對(duì)象的后代在20-30月齡時(shí)進(jìn)行智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)測(cè)評(píng),小 結(jié),妊娠期亞臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：血清TSH>妊娠期特異參考值的上限（97.5th），血清FT4在參考值范圍之內(nèi)（2.5th -97.5th）亞臨床甲減增加不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的風(fēng)

16、險(xiǎn),內(nèi) 容,妊娠期甲狀腺激素變化概述妊娠期臨床甲減疾病介紹妊娠期亞臨床甲減疾病介紹妊娠期臨床甲減/亞臨床甲減的治療,妊娠期臨床甲減的治療目標(biāo),妊娠期臨床甲減推薦選擇L-T4治療,妊娠期臨床甲減L-T4的完全替代劑量,妊娠期臨床甲減L-T4的用藥劑量和方法,L-T4的起始劑量：50-100?g/d,根據(jù)患者的耐受程度增加劑量，盡快達(dá)標(biāo)對(duì)于嚴(yán)重臨床甲減的患者，在開始治療的數(shù)天內(nèi)給予兩倍替代劑量，使甲狀腺外的T4池盡快恢復(fù)正常合并

17、心臟疾病者需要緩慢增加劑量,母體對(duì)甲狀腺激素需要量的增加發(fā)生在妊娠4-6周,母體對(duì)甲狀腺激素需要量的增加發(fā)生在妊娠4-6周，以后逐漸升高，直至妊娠20周達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，持續(xù)保持至分娩。,Alexander EK, et al. N Engl J Med, 2004; 351: 241-249,正在治療中的甲減婦女，妊娠后L-T4的劑量需要增加，大約增加30-50%。,特殊人群需要增加更多L-T4劑量,各組人群L-T4劑量累積增加的比例

18、（與基線相比）,Loh JA, et al. Thyroid, 2009; 19: 269-275,由于甲狀腺切除和131碘消融術(shù)引起的臨床甲減可能需要增加更多劑量。,孕晚期,甲減合并妊娠后應(yīng)立即增加L-T4劑量,美國(guó)波士頓的一項(xiàng)RCT研究提示，最簡(jiǎn)單的方法是：每周立即額外增加2天的劑量（即較妊娠前增加29%）這種方法能夠盡快有效地防止T1期發(fā)生低甲狀腺素血癥,臨床甲減婦女在什么條件下可以懷孕？,臨床甲減婦女計(jì)劃懷孕，需要通過(guò)L

19、-T4替代治療將甲狀腺激素水平恢復(fù)至正常具體治療的目標(biāo)是：血清TSH<2.5 mIU/L，更理想的目標(biāo)是達(dá)到TSH<1.5 mIU/L,妊娠期臨床甲減的監(jiān)測(cè),推薦級(jí)別：B,妊娠前半期血清TSH水平監(jiān)測(cè)：1次/4周優(yōu)于1次/6周,Yassa L, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95: 3234-3241,臨床甲減孕婦產(chǎn)后L-T4劑量應(yīng)降至孕前水平,妊娠期臨床甲減對(duì)甲狀腺激素需求

20、量增加是妊娠本身的原因所致產(chǎn)后6周母體血清TSH水平應(yīng)下降至妊娠前水平，增加的L-T4劑量也應(yīng)當(dāng)相應(yīng)減少,妊娠期亞臨床甲減伴TPOAb陽(yáng)性者推薦給予L-T4治療,一項(xiàng)RCT研究表明對(duì)于妊娠9周亞臨床甲減伴TPOAb陽(yáng)性婦女給予L-T4 干預(yù)，會(huì)減少不良妊娠結(jié)局另一項(xiàng)RCT研究表明對(duì)于甲狀腺功能正常（定義TSH<4.2mIU/L）伴TPOAb陽(yáng)性的孕婦，在妊娠T1期給予L-T4干預(yù)，早產(chǎn)和流產(chǎn)減少,妊娠期亞臨床甲減的治療與臨床

21、甲減相同,妊娠期亞臨床甲減L-T4的用藥劑量,L-T4的起始劑量可以根據(jù)TSH升高程度選擇，根據(jù)TSH的治療目標(biāo)調(diào)整L-T4劑量,小 結(jié),妊娠期臨床甲減的血清TSH治療目標(biāo)是：孕早期0.1-2.5mIU/L，孕中期0.2-3.0 mIU/L，孕晚期0.3-3.0 mIU/L妊娠期臨床甲減選擇左甲狀腺素（L-T4）治療臨床甲減孕婦妊娠前半期（1-20周）甲狀腺功能的監(jiān)測(cè)頻度是1次/4周，在妊娠26-32周應(yīng)當(dāng)檢測(cè)一次血清甲狀腺功能指

22、標(biāo)臨床甲減婦女產(chǎn)后L-T4劑量應(yīng)降至孕前水平妊娠期亞臨床甲減的治療目標(biāo)、治療方法和監(jiān)測(cè)頻度與臨床甲減相同,總 結(jié),妊娠期甲狀腺激素水平有變化妊娠期臨床甲減/亞臨床甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)及危害妊娠期臨床甲減/亞臨床甲減的治療目標(biāo)及監(jiān)測(cè),《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》—甲狀腺自身抗體陽(yáng)性,中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)/中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì),內(nèi) 容,妊娠期甲狀腺自身抗體陽(yáng)性概述妊娠期甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的危害治療與指南推薦總結(jié),妊娠期TP

23、OAb陽(yáng)性發(fā)生率高,對(duì)17,298例妊娠6~20周婦女血清樣本進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，6%(1012例)發(fā)生TPOAb陽(yáng)性,Abbassi-Ghanavati M, et al. Obstet Gynecol, 2010; 116(2 Pt 1): 381-386,TPOAb陽(yáng)性婦女TSH水平顯著增高,Negro R, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2006; 91: 2587-2591,研究結(jié)束時(shí)，T

24、POAb+未采用L-T4治療的婦女中僅19%在分娩時(shí)TSH水平正常,Negro 前瞻性研究。對(duì)984例（57+58+869）妊娠婦女進(jìn)行的研究，其中11.7%(115例)為TPOAb+,TPOAb陽(yáng)性的診斷標(biāo)準(zhǔn),小 結(jié),TPOAb陽(yáng)性婦女TSH水平顯著增高甲功正常的甲狀腺自身抗體陽(yáng)性婦女妊娠期間需要定期監(jiān)測(cè)血清TSH如果發(fā)現(xiàn)TSH升高超過(guò)了妊娠特異的參考值范圍，應(yīng)該給予L-T4治療,內(nèi) 容,妊娠期甲狀腺自身抗體陽(yáng)性概述妊娠期甲

25、狀腺自身抗體陽(yáng)性的危害治療與指南推薦總結(jié),薈萃分析結(jié)果顯示甲狀腺自身抗體陽(yáng)性顯著增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn),Prummel MF, Wiersinga WM.  Eur J Endocrinol, 2004; 150: 751-755,一：英國(guó)倫敦瑪麗大學(xué)對(duì)31項(xiàng)研究進(jìn)行的系統(tǒng)回顧和薈萃分析結(jié)果顯示，抗體陽(yáng)性組流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高2.9倍，OR 3.90；補(bǔ)充L-T4組流產(chǎn)發(fā)生率減少52%,甲狀腺自身抗體陽(yáng)性顯著增加習(xí)慣性流產(chǎn)患者的下一

26、次流產(chǎn)發(fā)生率,納入42例習(xí)慣性流產(chǎn)患者進(jìn)行的研究,Pratt DE, et al. Fertil Steril, 1993; 60: 1001-1005,與對(duì)照組相比，甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的輔助生殖婦女的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加1倍,4項(xiàng)前瞻性研究的薈萃分析。共納入1098例接受輔助生殖的婦女,Toulis KA, et al. Eur J Endocrinol, 2010; 162: 643-652,甲狀腺自身抗體陽(yáng)性顯著增加早產(chǎn)發(fā)生率,Gl

27、inoer D, et al. J Clin Endocrinol Metab, 1991; 73: 421-427,英國(guó)倫敦瑪麗大學(xué)對(duì)5項(xiàng)研究進(jìn)行的分析結(jié)果顯示，抗體陽(yáng)性組早產(chǎn)發(fā)生率升高1.07倍，OR 2.07；L-T4治療可使早產(chǎn)發(fā)生率減少69%。,甲狀腺自身抗體陽(yáng)性婦女的胎膜早破發(fā)生率顯著增加,前瞻性研究，共納入10,062例妊娠婦女，其中1470例甲狀腺自身抗體陽(yáng)性,Haddow JE, et al. Obstet Gyn

28、ecol, 2010; 116: 58-62,習(xí)慣性流產(chǎn)患者甲狀腺自身抗體陽(yáng)性發(fā)生率顯著增加,Iravani AT, et al.  Endocr Pract, 2008; 14: 458-464 Kutteh WH, et al. Fertil Steril, 1999; 71: 843-848,小 結(jié),甲狀腺自身抗體陽(yáng)性顯著增加不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，包括：流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破等習(xí)慣性流產(chǎn)患者甲狀腺自身抗體陽(yáng)性率風(fēng)險(xiǎn)顯

29、著增加,內(nèi) 容,妊娠期甲狀腺自身抗體陽(yáng)性概述妊娠期甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的危害治療與指南推薦總結(jié),L-T4治療顯著降低早產(chǎn)發(fā)生率,Negro 前瞻性干預(yù)研究，共納入984例妊娠婦女，其中11.7% TPOAb陽(yáng)性,Negro R, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2006; 91: 2587-2591,早產(chǎn)發(fā)生率下降69%,研究顯示：TPOAb陽(yáng)性妊娠婦女流產(chǎn)率13.8%，L-T4干預(yù)后流產(chǎn)下降7

30、5% TPOAb陽(yáng)性妊娠婦女早產(chǎn)率22.4%，L-T4干預(yù)后早產(chǎn)下降69%,甲狀腺自身抗體陽(yáng)性是否給予L-T4治療，目前證據(jù)不足,TSH升高超過(guò)了妊娠特異的參考值范圍應(yīng)該給予L-T4治療,指南推薦懷孕前和妊娠早期篩查甲狀腺指標(biāo),總 結(jié),甲狀腺自身抗體陽(yáng)性顯著增加不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，包括：流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破等甲功正常的甲狀腺自身抗體陽(yáng)性婦女妊娠期間需要定期監(jiān)測(cè)血清TSH單純TPO陽(yáng)性是否給予