活性維生素d在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用專家共識(shí)

1、活性維生素 D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用,專家共識(shí)2003年4月5日2004年8月15日2005年修訂,,,,禍起CKD,PTH、降鈣素和活性VD3共同作用調(diào)節(jié)骨代謝和鈣磷平衡鈣磷代謝障礙及甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）腎衰早期血磷濾出即有障礙，尿磷排出量減少，血磷潴留，血鈣減少，兩者均引起甲狀旁腺增生，PTH分泌增加。PTH作用于骨骼釋出Ca2+以恢復(fù)血鈣水平。當(dāng)腎衰進(jìn)一步發(fā)展，代償機(jī)能失效，高血磷、低血鈣持續(xù)存

2、在，PTH亦大量分泌，繼續(xù)動(dòng)員骨鈣釋放，如此惡性循環(huán)，最后導(dǎo)致纖維性骨炎,禍起CKD,活性維生素D合成減少1,25(OH)2D3合成減少，加上持續(xù)性低鈣血癥以及腹膜透析患者與蛋白結(jié)合的維生素D丟失等均可導(dǎo)致骨鹽沉著障礙而引起骨軟化癥，同時(shí)腸鈣吸收減少，血鈣降低，則繼發(fā)甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)而引起纖維性骨炎,腎性骨?。≧OD）,高轉(zhuǎn)換型骨病病理上稱纖維性骨炎，以甲狀旁腺功能亢進(jìn)，成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞增殖活躍及骨小梁周圍纖維化為特征。 低轉(zhuǎn)換

3、型骨病包括骨軟化和非動(dòng)力性骨病兩種。前者指新形成類骨質(zhì)礦化缺陷， ；后者指骨形成降低，多與高鈣血癥、使用1,25（OH）D3過(guò)度抑制PTH分泌及糖尿病等因素有關(guān)。 混合性骨病 同時(shí)具有高轉(zhuǎn)化及低轉(zhuǎn)化骨病的特點(diǎn)，由甲狀旁腺功能亢進(jìn)和骨礦化障礙引起,,常由鋁沉積所致,無(wú)動(dòng)力性骨病,正常,輕度,纖維性骨炎,混合性,,,高轉(zhuǎn)換,低轉(zhuǎn)換,鈣、骨化三醇,鋁,腎性骨病的骨骼異常,甲狀旁腺功

4、能亢進(jìn),,,,PTH/VD3/降鈣素共同調(diào)節(jié)鈣磷代謝，骨化三醇的使用要根據(jù)PTH決定，否則易導(dǎo)致PTH過(guò)低，進(jìn)而發(fā)生無(wú)動(dòng)力骨病,問(wèn)題的提出,繼發(fā)性甲旁亢是ROD最常見(jiàn)的類型活性維生素D，療效顯著、耐受性好、使用方便，已成為治療該癥的經(jīng)典藥物臨床應(yīng)用中還普遍存在一些問(wèn)題：治療開(kāi)始的時(shí)機(jī)，治療指征、方法、劑量、療程，監(jiān)測(cè)指標(biāo)，應(yīng)用不當(dāng)并發(fā)癥增加等因此需要一個(gè)活性維生素D的規(guī)范及合理的治療方案，以指導(dǎo)臨床用藥,,參與討論及共識(shí)修訂的專

5、家名單,王海燕 北京北大醫(yī)院林善錟 上海華山醫(yī)院諶貽璞 北京中日友好醫(yī)院錢家麒 上海仁濟(jì)醫(yī)院李學(xué)旺 北京協(xié)和醫(yī)院侯凡凡 廣州南方醫(yī)院梅長(zhǎng)林 上海長(zhǎng)征醫(yī)院顧 勇 上海華山醫(yī)院王笑云 江蘇省人民醫(yī)院王 梅 北京北大醫(yī)院汪關(guān)煜 上海瑞金醫(yī)院王 莉 四川省人民醫(yī)院（參與2005年修訂）,,2003.4.5與2004.8.15,繼發(fā)性甲旁亢的

6、發(fā)病機(jī)制,PTH↑,Ca↓,P↑,VD3 ↓,VDR↓,鈣調(diào)定點(diǎn)↑,鈣敏感R↓,PTHR↓,骨PTH抵抗,骨重塑異常,纖維組織增生,骨吸收增加,新骨形成增加,纖維性骨炎,,,,,,,,,,,,,繼發(fā)性甲旁亢的主要生化異常,高磷血癥低鈣血癥血清iPTH增高血清AKP增高,,PTH升高是SHPT(secondary hyperparathyroidism)的決定因素，其升高程度與骨病嚴(yán)重程度相一致 高運(yùn)轉(zhuǎn)性骨病PTH增高更顯

7、著 低運(yùn)轉(zhuǎn)性骨病PTH增高不明顯或偏低 但極少數(shù)高運(yùn)轉(zhuǎn)性骨病，iPTH不升高或升高不明顯 也有低運(yùn)轉(zhuǎn)性骨病時(shí)血iPTH升高,iPTH vs. PTH,慢性腎衰繼發(fā)性甲旁亢的監(jiān)測(cè),對(duì)于CKD3、4、5期患者，當(dāng)GFR<60ml/min時(shí)應(yīng)開(kāi)始ROD的評(píng)價(jià)主要監(jiān)測(cè)指標(biāo)：血Ca、P及iPTH水平對(duì)于CKD3、4、5期患者，都有相應(yīng)的目標(biāo)值,,繼發(fā)性甲旁亢的治療原則,降低血磷限制磷的攝入(600～10

8、00mg/d)使用磷結(jié)合劑充分透析,改善血液凈化方式糾正低血鈣1,25(OH)2D3的合理應(yīng)用經(jīng)過(guò) 規(guī)范的藥物治療仍不能控制的嚴(yán)重的SHPT(iPTH持續(xù)>800 pg/ml)，并且有頑固的高鈣血癥和(或)高磷血癥，對(duì)治療抵抗者，以及經(jīng)同位素或超聲檢查證實(shí)存在甲狀旁腺腺瘤或結(jié)節(jié)者，建議實(shí)施甲狀旁腺次全切除術(shù)或甲狀旁腺全切加自體移植術(shù)。,,,,,,,,,,,,,,HO,HO,,CH2,,CH3,CH3,H,CH3,CH3,

9、OH,25,1,（一）羅蓋全®的化學(xué)結(jié)構(gòu),活性維生素D的合理應(yīng)用,化學(xué)成分：1,25(OH)2D3通用名： 骨化三醇,分子式：C27H44O3分子量：416,65,,（二）活性維生素D的來(lái)源,羅蓋全? －化學(xué)結(jié)構(gòu)帶來(lái)的優(yōu)勢(shì),羅蓋全?無(wú)須肝腎羥化激活，是活性最高的維生素D,1,25(OH)2D3,1,25(OH)2D3（羅蓋全）,1,25(OH)2D3,1,25(OH)2D3,25羥化酶,1α羥化酶,1α ,(OH) D

10、3,普通VitD3,,,25-(OH)D3,,,,,,,吸收,（三）羅蓋全® —藥代動(dòng)力學(xué)特性,口服后很快被吸收, 2~6小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值, 7小時(shí)后尿鈣水平增高3~6小時(shí)24,25(OH)2D3 等經(jīng)肝腎雙線排泄80%從肝、膽汁及腸道中排出20%從腎臟排出,清除半衰期,代謝產(chǎn)物,排泄,羅蓋全®—藥代動(dòng)力學(xué)特性,6例健康人先后口服相同劑量羅蓋全與1α -(OH) D3后藥代動(dòng)力學(xué)比較,● 羅蓋全 4.0

11、ug,po▽ 1α -(OH) D3 4.0ug,po,羅蓋全用藥2小時(shí)即迅速達(dá)到血藥濃度峰值，起效迅速，快速達(dá)到最低有效濃度清除半衰期短，若出現(xiàn)高鈣情況，停藥后很快緩解，安全可靠1,25-(OH)2D3的生物利用度為72.2%,1α-(OH) D3為29.9%1α-(OH) D3轉(zhuǎn)化成1,25(OH)2D3的生物轉(zhuǎn)化率僅為40%,h,直接作用 -直接作用于甲狀旁腺,減少甲狀旁腺細(xì)胞的增殖-降低PTH基因的轉(zhuǎn)錄，抑制PT

12、H的合成與分泌；-增加甲狀旁腺VDR數(shù)目，增加甲狀旁腺對(duì)鈣的敏感性，恢復(fù)鈣調(diào)定點(diǎn)正常間接作用 促進(jìn)小腸對(duì)鈣的吸收，提高血鈣水平，反饋抑制PTH分泌骨骼作用 作用于骨骼的VDR，增加其數(shù)目與敏感性，改善骨骼對(duì)PTH的抵抗，調(diào)節(jié)骨代謝，促進(jìn)骨的形成，有效緩解骨痛,（四）1,25-(OH)2 D3對(duì)SHPT治療作用機(jī)制,,SHPT應(yīng)早期監(jiān)測(cè)，早期治療CKD的不同分期，對(duì)PTH有不同的目標(biāo)范圍，要選用不同的治療方法以

13、最小劑量的活性維生素D3，維持血PTH、Ca、P 在合適的目標(biāo)范圍，避免不良反應(yīng),,（五）活性維生素D（羅蓋全）的合理應(yīng)用,目標(biāo)范圍,根據(jù)CKD的不同分期，要求PTH維持相應(yīng)目標(biāo)范圍，同時(shí)血Ca、P維持相應(yīng)的正常水平,* 血鈣應(yīng)以矯正鈣濃度為標(biāo)準(zhǔn), 矯正鈣＝血清總Ca ＋0.8×(4-白蛋白濃度g/dl)** CKD5期患者 血Ca. P. 濃度應(yīng)盡量接近目標(biāo)值的低限為佳。 鈣磷乘積： Ca × P

14、<55mg2/dL2 (4.52mmol2/L2),,,CKD 3、4、5期的患者，血漿PTH超過(guò)目標(biāo)范圍(3期>70pg/ml, 4期>110pg/ml，5期>300pg/ml )治療前糾正鈣、磷水平異常，使Ca× P< 55 mg2/dl2 （4.52 mmol2/L2）無(wú)腎功能迅速惡化，愿接受隨訪的患者,I、羅蓋全治療的適應(yīng)證,,II、羅蓋全的使用方法,小劑量持續(xù)療法主要適用于CKD3

15、、4期, 輕度繼發(fā)性甲旁亢患者或中重度繼發(fā)性甲旁亢維持治療階段用法：0.25ug，每天1次，口服,,劑量調(diào)整,若能使iPTH降低至目標(biāo)范圍，可減少原劑量的25-50%，甚至隔日服用。并根據(jù)iPTH水平調(diào)整劑量，最終選擇最小劑量維持PTH在目標(biāo)范圍如果iPTH水平?jīng)]有明顯下降，則增加原來(lái)劑量的25-50%。治療4－8周后iPTH仍無(wú)下降，可繼續(xù)加大劑量；小劑量持續(xù)給藥可改為大劑量間歇療法,,原則上應(yīng)以最小的VitD3劑量，維持血PT

16、H、Ca、P 在合適的目標(biāo)范圍，并避免不良反應(yīng)。,II、羅蓋全的使用方法,大劑量間歇療法（沖擊療法）主要適用于中重度繼發(fā)性甲旁亢患者也可用于小劑量持續(xù)治療無(wú)效的CKD3、4期患者 用法：PTH 300-500pg/ml, 每次1－2ug，每周2次（2－4ug/w）PTH 500-1000pg/ml, 每次2－4ug，每周2次（ 4－8ug/w）PTH >1000pg/ml, 每次4－6ug，每周2次（8－1

17、2ug/w）,,劑量調(diào)整,如果經(jīng)治療4-8周后，iPTH水平?jīng)]有明顯下降，則每周1,25(0H)2D3的劑量增加25%-50%.一旦iPTH降到目標(biāo)范圍，1,25(OH)2D3劑量減少25%-50%，并根據(jù)ipTH水平，不斷調(diào)整1,25(OH)2D3，劑量。最終選擇最小的1,25(OH)2D3，劑量間斷或持續(xù)給藥，維持iPTH在目標(biāo)范圍。,,V、監(jiān)測(cè),治療的初期，PTH尚未達(dá)到目標(biāo)范圍、活性維生素D劑量尚未穩(wěn)定及目標(biāo)值變化大時(shí)，監(jiān)測(cè)頻

18、率需增加；反之可適當(dāng)延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)間隔時(shí)間。平均約1-3月檢測(cè)1次。,,,常見(jiàn)副作用與對(duì)策,副作用 高鈣血癥及轉(zhuǎn)移性鈣化iPTH過(guò)度抑制，可能導(dǎo)致無(wú)動(dòng)力性骨病發(fā)生增多對(duì)策 嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血Ca、P、iPTH（1）若有血磷升高，首先積極降磷（2）如血鈣>10.2mg/ml，應(yīng)減少或停用含鈣的磷結(jié)合劑嚴(yán)重高血鈣時(shí)應(yīng)減量或停用1,25(OH)2 D3 透析患者，可使用低鈣透析液（1.25mmol/L） （3）嚴(yán)密監(jiān)測(cè)iPTH水

19、平，各期CKD患者均應(yīng)維持iPTH在目標(biāo)范圍內(nèi)（4）活性維生素D生物作用強(qiáng)，既要從小劑量開(kāi)始，也應(yīng)以最小與合 理的劑量維持（以晚間8—10PM服用為好）,建議1,25(OH)2 D3 于夜間睡眠前 腸道鈣負(fù)荷最低時(shí)給藥,,Olafur S.et al.Kidney International 2000,57:282-292,31名中度繼發(fā)性甲旁亢患者隨機(jī)分為兩組，羅蓋全組（0.25-0.5ug/d）20人，對(duì)照

20、組（碳酸鈣組5.8-18g/d）11人，10月后比較兩組的血清PTH及血鈣水平,羅蓋全小劑量持續(xù)治療3月后，血iPTH水平顯著下降，接近正常范圍，而且維持療效至10月后，同時(shí)，羅蓋全組的血清鈣變化水平與碳酸鈣組無(wú)顯著差異,羅蓋全臨床療效－小劑量持續(xù)療法(1),,,結(jié)果：常規(guī)劑量羅蓋全?可顯著降低腎性骨病的特異性骨組織學(xué)表現(xiàn) — 交織骨（纖維化骨）形成,Laurence RI.et al.Kidney Int 1989;35:661-66

21、9,目的：評(píng)價(jià)羅蓋全對(duì)腎性骨病患者的骨組織學(xué)影響方法：16名腎性骨病患者（Ccr20-60ml/min）隨機(jī)分為羅蓋全組（0.25-0.5ug/日）和安慰劑組。一年后比較兩組患者的骨組織學(xué)指標(biāo)。,羅蓋全臨床療效－小劑量持續(xù)療法(2),,羅蓋全臨床療效－大劑量間歇療法(1),a: p=0.047; b: p=0.005; c: p=0.002; d: p=0.001; d: p=0.0001與0月比較,中度甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者平均血清P

22、TH濃度（ng/ml）,不論靜脈還是口服給藥，羅蓋全間歇治療均能有效控制中度甲旁亢患者的PTH水平,-Bacchini G, et al. Nephrol 1997;77:267-72,,羅蓋全臨床療效－大劑量間歇療法(2),血清iPTH水平（pg/ml）,57.4%,,,61.2%,骨化三醇 2－6ug每周2次或每周3次間歇給藥均能能顯著降低中/重度繼發(fā)性甲旁亢PTH水平,-Gallieni M, et al. Clin-Nephro

23、l.2000 Mar;53(3):188-93,,羅蓋全大劑量間歇療法的安全性（1）,沖擊治療組常規(guī)治療組,Lind L et al nephron 1998;48:29Sharon MM.et al.Nephrol Dial Transplant 1998;13:1234-1241,,結(jié)論：大劑量沖擊療法并不明顯引起高鈣血癥的發(fā)生率增加，其原因與羅蓋全的半衰期短，無(wú)充足時(shí)間使腸道鈣吸收增加有關(guān),,,,,目的：比較羅蓋全大劑量沖擊療

24、法與常規(guī)療法的高鈣血癥發(fā)生率方法：隨機(jī)抽取18名有繼發(fā)性甲旁亢的透析病人，分為兩組結(jié)果：沖擊治療組（3.0ug,Biw,n=10),常規(guī)治療組（0.25~0.5ug,qd,n=8),,羅蓋全大劑量間歇療法的安全性（2）,Panichi V.et al.Clinical Nephrology 1998;49(4):245-250,目的：比較羅蓋全大劑量沖擊療法對(duì)血磷及腎功能的影響方法：30名腎衰患者隨機(jī)分為兩組，常規(guī)治療組（羅蓋全0

25、.5ug,qd,n=15），沖擊治療組（羅蓋全2.0ug,Biw,n=15），比較兩組治療前后的血清磷酸鹽及肌酐清除率水平,沖擊治療組,常規(guī)治療組,結(jié)論：羅蓋全沖擊治療對(duì)血磷和腎功能無(wú)顯著影響,,羅蓋全沖擊療法,結(jié)論： 生物利用度更高 顯著抑制甲旁亢 無(wú)明顯高鈣、高磷血癥 對(duì)腎功能無(wú)影響,,一、治療的是腎性骨病，調(diào)節(jié)的是Ca、P、PTH，影響的是 全身臟器二、活性維生素D的應(yīng)用：注意早、小、達(dá)到目標(biāo)值