感染相關(guān)性腦病,復(fù)旦兒科陸國(guó)平

1、感染相關(guān)性腦病,復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 陸國(guó)平2016年8月，上海,相關(guān)概念=（感染+腦?。倌X炎,腦病腦組織結(jié)構(gòu)和生理功能異常的疾病腦炎=炎癥浸潤(rùn)腦病=變性水腫神經(jīng)機(jī)能癥=無(wú)神經(jīng)組織肉眼或組織學(xué)變化感染相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的急性感染套用膿毒癥的概念各類(lèi)病原體：主要見(jiàn)于細(xì)菌、病毒、支原體等,相關(guān)概念,感染相關(guān)性腦病≈急性中毒性腦炎（?。┘毙愿腥具^(guò)程中全身毒血癥、代謝紊亂和缺氧等因素引起的一種腦部中毒性反應(yīng)腦功能障礙

2、，出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀 未證實(shí)炎癥多呈可逆性或一過(guò)性表現(xiàn)預(yù)后良好 ，一般無(wú)后遺癥,可能相關(guān)的病原學(xué),急性細(xì)菌性感染：敗血癥 、傷寒 、肺炎、痢疾 、猩紅熱、白喉急性病毒性感染：流感病毒、副流感病毒、合胞病毒、腺病毒、輪狀病毒其他病原體：瘧原蟲(chóng)、鉤端螺旋體,發(fā)病機(jī)制研究-1,腦血管痙攣、通透性增加 、細(xì)胞變性,腦缺氧、腦水腫,腦功能障礙,炎癥反應(yīng)代謝紊亂氧輸送障礙,,,,發(fā)病機(jī)制harshar T，Annane D，de la

3、Grandmaison GL，et a1．The neuropathology of septic shock EJ]．Brain Pathol，2004，14 (1)：21 33．,神經(jīng)遞質(zhì)傳遞異常：皮質(zhì)、海馬腦內(nèi)信號(hào)系統(tǒng)激活腦灌注與微循環(huán)異常血腦屏障障礙，內(nèi)皮細(xì)胞激活炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激線粒體功能障礙醫(yī)源性：鎮(zhèn)靜劑、液體管理,發(fā)病機(jī)制研究-2,病理改變,腦血管痙攣腦實(shí)質(zhì)充血水腫 ，點(diǎn)狀出血；神經(jīng)細(xì)胞混濁腫脹 、核質(zhì)溶解和

4、漿內(nèi)空泡形成；崩潰壞死細(xì)胞集簇形成腦組織的小病灶等軟腦膜可見(jiàn)充血、水 腫、靜脈瘀血或血栓形成,臨床表現(xiàn),高發(fā)年齡：多見(jiàn) 于 2～10歲兒童 ，嬰兒期少見(jiàn)原發(fā)病基礎(chǔ)上類(lèi)似于腦炎的精神神經(jīng)癥狀高熱 、頭痛 、嘔吐 、煩躁不安 精神障礙、認(rèn)知異常意識(shí)改變、譫妄，驚厥發(fā)作視力障礙、聽(tīng)力減退 、顱神經(jīng)麻痹、單癱或多肢癱、失語(yǔ)、瞳孔異常陽(yáng)性錐體束征重癥患者去皮質(zhì)狀態(tài)或去大腦強(qiáng)直狀 態(tài)輕癥者多可恢復(fù)，但部分可遺留注意力不集中、學(xué)習(xí)能

5、力降低 、行為異常和性格改變等,臨床分型,譫妄型沉睡型、嗜睡型、意識(shí)模糊型、昏迷型行為異常型驚厥型,CSF特點(diǎn),腦壓輕度升高蛋白輕度身高、糖、氯化物正常細(xì)胞數(shù)正常細(xì)菌培養(yǎng)陰性S-100B，NSE增高,CT及 MRI檢查：腦水腫 ，有無(wú)器質(zhì)性改變,EEG/aEEG,彌漫性慢波；平坦波（去皮層狀態(tài)）廣泛性間期性復(fù)合波a昏迷型波,診斷步驟,明確的急性感染史腦病表現(xiàn) ：精神神經(jīng)認(rèn)知多數(shù)無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)定位體征 腦脊液僅壓力增

6、高 ，常規(guī)與生化檢查正?；騼H有蛋白和細(xì)胞數(shù)的輕微增加未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)感染及器質(zhì)性占位病變證據(jù),臨床易被漏診或誤診：原發(fā)病、鎮(zhèn)靜藥、醫(yī)療忽視,排除診斷,炎癥性病變占位性病變變態(tài)反應(yīng)性病變發(fā)熱驚厥毒物所致腦病抗生素相關(guān)性腦病代謝性腦病,腦功能監(jiān)護(hù)方案-動(dòng)態(tài)評(píng)估,治療方案,原發(fā)病治療：是重點(diǎn)恢復(fù)顱內(nèi)壓力、穩(wěn)定神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)制降低炎癥反應(yīng)改善神經(jīng)元功能支持CRRT的應(yīng)用,治療方案,對(duì)癥治療降溫：降低腦代謝，減少分解性產(chǎn)物

7、防治驚厥：參照2016國(guó)際指南，注意NCSE的存在 確保腦灌注：平均動(dòng)脈壓>45-55，合理使用PEEP腦氧輸送：確保輸送正常，減少醫(yī)源性缺氧導(dǎo)致二次損傷,治療方案,減輕腦水腫：血管源性、細(xì)胞性、滲透性、間質(zhì)性降低顱壓是關(guān)鍵（20以下）嚴(yán)格限液是重要步驟：血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定基礎(chǔ)上首先使用3%氯化鈉（血鈉145-155）、甘油果糖、白蛋白、利尿劑，嚴(yán)重時(shí)使用過(guò)度通氣抬高體位、減少搬動(dòng)PEEP一般不要超過(guò)7,治療方案,激素使

8、用同膿毒性休克和細(xì)菌性腦炎使用標(biāo)準(zhǔn)病毒性腦炎：顱內(nèi)高壓可能有效、腦干腦炎可能使用,治療方案,亞低溫治療促進(jìn)腦細(xì)胞代謝藥物 ：乙酰谷氨酰胺、氨酪酸及胞二磷膽堿銀杏制劑、醒腦靜神經(jīng)促進(jìn)劑：神經(jīng)生長(zhǎng)因子、神經(jīng)節(jié)苷脂、VitB12,MEDIATOR APPEARANCE TIME COURSE,,,time,Plasma Concentrations,,,ENDOTOXIN,INJECTION,Pro and anti infla

9、mmatory response,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,LPS,TNF,IL-1,IL-6,IL-8,IL-10,HVHF may reduce the peak concentrations of PRO- and ANTI- inflammatory mediators,,,Excess in plasma,治療方案,康復(fù)：功能位和功能鍛煉針灸、耳針呼吸功能高壓氧

10、艙神經(jīng)功能恢復(fù)時(shí)間,常見(jiàn)臨床相關(guān)疾病,相關(guān)性腦病肝性肺性尿毒癥性代謝性抗生素相關(guān)性腦病支原體相關(guān)性腦損傷,膿毒癥腦病/膿毒癥相關(guān)性腦病急性壞死性腦病/急性流感相關(guān)性腦病腸道病毒相關(guān)性腦病出血性休克和腦病綜合征瑞氏綜合征瘧疾、鉤體,膿毒性腦?。⊿AE）,Bright 于 1827 年首次提出膿毒癥引起的彌漫性腦功能障礙，9-71%病死率約增加20%，以及遠(yuǎn)期認(rèn)知障礙膿毒癥相關(guān)性腦病（SAE）既往：中毒性腦病

11、（菌?。?hang LN，Wang XT，Ai YH，etal．Epidemiological features and risk factors of sepsis-associated encephalopathy in intensive care unit patients：2008—201 1[J]．Chin Med J(En91)，2012，125(5)：828—831．,可能的發(fā)病機(jī)制,臨床特征,皮層損傷為主中樞：精神神

12、經(jīng)癥狀，譫妄最常見(jiàn)！注意力下降，定向力障礙，睡眠周期異常，易激惹，嚴(yán)重患者會(huì)出現(xiàn)昏睡，昏迷周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)及肌肉并發(fā)癥，注意繼發(fā)：CINMAS（炎癥、激素、高糖、肌松劑）EEG呈現(xiàn)抑制性，少數(shù)驚厥性,預(yù)后,急性壞死性腦?。ˋcute necrotizing encephalopathy ANE),1979年 “丘腦對(duì)稱(chēng)性病變”；1995年Mizuguchi首次報(bào)道地理：亞洲尤其東亞以及東南亞；國(guó)內(nèi)報(bào)道逐漸增多病死率：日本死亡率高達(dá)

13、15％～30％，約半數(shù)生存者遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥疫苗：可降低發(fā)生，減輕重癥化,病原微生物關(guān)系,確切病因仍不清楚目前主要與病毒（ A 型流感病毒最常見(jiàn)）、支原體感染有關(guān)，絕大部分病例均有前驅(qū)的呼吸道或者消化道感染病史報(bào)道A型流感24%發(fā)生ANE可能與病毒、支原體感染觸發(fā)了自身免疫有關(guān),年齡特點(diǎn),流感病毒腦病發(fā)病以 1 歲為高峰 ，幾乎全部集中于幼兒期(1 ～6 歲 )腦病發(fā)病時(shí)抗體陰性或效價(jià)較低認(rèn)為是腦病發(fā)病的原因,臨床分期,前驅(qū)

14、感染期急性腦病期發(fā)熱，驚厥最常見(jiàn) （42％），意識(shí)障礙 （28％ ，嗜睡、譫 妄)，頻繁嘔吐（20％）早期去大腦強(qiáng)直體位或去皮層體位恢復(fù)期：后遺癥明顯,CT影像表現(xiàn),特異性標(biāo)志：丘腦損害雙側(cè)丘腦、腦干、小腦的對(duì)稱(chēng)性損害，低密度、腫脹深部腦白質(zhì)多灶性、對(duì)稱(chēng)性低密度改變大腦皮層正常,CT/MRI,影像學(xué)改變,Mizuguchi 統(tǒng)計(jì)了60 例患兒病灶分布 : 丘腦 (100 %) 、腦白質(zhì) (56 %) 、小腦髓質(zhì) (46 %

15、) 、上腦干的被蓋部 (61 %)主要分 布 在丘 腦(100％) 、上腦干被蓋 (61％)、側(cè)腦 室周 圍白質(zhì) (56％)和小腦髓質(zhì)(51％ )，而豆?fàn)詈?前部 、中腦 導(dǎo)水管 周 圍灰 質(zhì) 、視神經(jīng)、黑質(zhì)和下橄欖核不受累,腦電圖,彌散 1 ～6 H z 中高幅慢波 (100％)，背景活動(dòng)隨病人意識(shí)恢復(fù)慢慢恢復(fù)，此期陣發(fā)性活動(dòng)罕見(jiàn)。但隨訪過(guò)程中陣發(fā)性活動(dòng)常見(jiàn)驚厥持續(xù)狀態(tài)/腦電持續(xù)狀態(tài)CSE/NCSE波形,臨床診斷-缺少標(biāo)準(zhǔn),急性起

16、病，病變進(jìn)展迅猛發(fā)熱抽搐、震顫0.5~3天昏迷，淺昏迷多見(jiàn)影像學(xué)有特征性的丘腦對(duì)稱(chēng)性損害為主的多灶性病變,腸道感染相關(guān)性腦病或腦病綜合征,臨床特點(diǎn)：腹瀉患兒，驟然高熱、驚厥或意識(shí)障礙，繼之肝酶顯著升高可能機(jī)制：全身炎癥反應(yīng)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害影像學(xué)：皮質(zhì)、髓質(zhì)和基底神經(jīng)節(jié)等多部位水腫、缺血或出血性表現(xiàn)，廣泛性、多樣性和多變性動(dòng)態(tài)變化無(wú) D I C 、休克，預(yù)后良好；與H SES 可能是同一疾病的不同發(fā)展階段,臨床特點(diǎn),驟然

17、高熱4 0 ℃以上，多于24h 內(nèi)驟然降至3 8 ℃左右驚厥或意識(shí)障礙是最顯著的臨床特點(diǎn)，高熱同時(shí)或數(shù)小時(shí)后，可伴有意識(shí)障礙，多于2 4 h 內(nèi)神志轉(zhuǎn)清。首發(fā)抽搐3 d后，可再發(fā)驚厥，不伴有意識(shí)障礙患兒肝酶可顯著升高。可抬頭不穩(wěn)、肌張力低下驚厥2 4 h 內(nèi)肝酶可正常或輕微升高，第3 天達(dá)高峰，2一3 周恢復(fù)正常。血膽紅素不升高，血氨正常,出血性休克與腦病綜合征（HSES）,1983年 Levin 首先命名，病原學(xué)主要為輪狀病毒，其

18、次柯薩奇和埃可病毒常見(jiàn)于3 ～ 8 個(gè)月的嬰兒突發(fā)抽搐和昏迷、休克、彌散性凝血功能障礙 (DIC) 、水樣腹瀉、代謝性酸中毒及肝腎功能障礙特點(diǎn)：神經(jīng)系統(tǒng)功能損害的不可逆性和進(jìn)行性加重 ; 死亡率高 , 生存者易留有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。目前仍無(wú)確切的治療方案,診斷標(biāo)準(zhǔn),1989 年 ,Levin提出出血性休克與腦病綜合征的診斷: 必備條件 : 休克 ( 液體擴(kuò)容量 ≥ 10 ml/ kg) , 驚厥和腦病 可有條件 :高熱（9

19、8%）、腹瀉 ,肝腫大 , 出血 ;必須具有 :AL T 、 AST 升高 , 血紅蛋白、血小板下降，如入院 24 h 不符 , 診斷可排除 ; 排除瑞氏綜合征及膿毒性休克等,Reye綜合征=腦病合并內(nèi)臟脂肪變性,線粒體功能障礙，多是變性，不是壞死易感因素：病毒（水痘、流感）+阿司匹林水楊酸非甾體類(lèi)藥物：阿司匹林、美林丙戊酸鈉黃曲霉素、毒蘑菇、油漆等中毒新生兒遺傳代謝?。ň€粒體）可累及所有器官，肝腦腎常見(jiàn),Reye綜合

20、征,線粒體功能障礙：脂肪酸B氧化障礙（腦無(wú)）、長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入腦、中鏈脂肪酸不能產(chǎn)能并抑制腦功能；線粒體滲透性增加；線粒體分子機(jī)制（干擾素調(diào)節(jié)因子）Reye 綜合征相對(duì)特征性表現(xiàn) : 高氨血癥、低血糖、高乳酸血癥 ； ANEC 少見(jiàn) Reye 綜合征影像學(xué)和神經(jīng)病理：腦水腫而丘腦對(duì)稱(chēng)性多灶性損害少,流行病學(xué)特征,阿司匹林停止后發(fā)生率明顯下降年齡在18歲（5-14歲）以下兒童，0.3-1/10萬(wàn)2-3周內(nèi)病毒感染：流感B、流感A、水

21、痘/帶狀2-10天恢復(fù)，部分死亡病毒活疫苗接種后、代謝病,臨床特征,持續(xù)惡心、嚴(yán)重嘔吐 發(fā)熱、腹瀉、呼吸增快快速進(jìn)入中樞性呼衰意識(shí)下降：嗜睡、昏睡、昏迷、木僵、驚厥譫妄、不明原因的煩躁、定向力異常、好斗肝臟質(zhì)地一般不會(huì)硬，少有高膽,肝功能不全,低血糖、酮尿血氨升高1.5倍（-1200mcg/dl）24-48小時(shí)肝酶升高（>3倍），嚴(yán)重（4-5期）肝酶回落少數(shù)膽紅素2-3mg/dl。如直膽>15% 或>

22、;3 mg/dL，應(yīng)排除其他診斷凝血因子合成下降代酸,分期,Stage 0 - Alert, abnormal history and laboratory findings conversant with Reye syndrome, no clinical manifestationsStage 1 - Vomiting, sleepiness, and lethargyStage 2 - Restlessness, irr

23、itability, combativeness, disorientation, delirium, tachycardia, hyperventilation, dilated pupils with sluggish response, hyperreflexia, positive Babinski sign, and appropriate response to noxious stimuliStage 3 - Obtun

24、ded, comatose, decorticate rigidity, and inappropriate response to noxious stimuliStage 4 - Deep coma, decerebrate rigidity, fixed and dilated pupils, loss of oculovestibular reflexes, and dysconjugate gaze with caloric

25、 stimulationStage 5 - Seizures, flaccid paralysis, absent deep tendon reflexes (DTRs), no pupillary response, and respiratory arrest,治療,PALS補(bǔ)充糖、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定降血氨：人工肝/CRRT止驚、脫水劑激素補(bǔ)充蛋白、凝血因子人工肝,支原體相關(guān)性神經(jīng)損傷-非腦病,局灶性或彌散性，范圍涉及全腦。腦

26、血管、顱神經(jīng)、周?chē)窠?jīng)和肌MP腦炎、腦膜炎、ADEM、ATM、自免性腦血管炎M P腦梗死主要累及前循環(huán)血管, 如大腦前動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈、分支動(dòng)脈, 臨床引起基底核、顳葉、丘腦處梗死嚴(yán)重病例：可出現(xiàn)白質(zhì)腦炎、出血性白質(zhì)性腦炎等免疫介導(dǎo)是主要機(jī)制,預(yù) 后,MP腦炎患兒的預(yù)后較除單純皰疹病毒以外的病腦差20%～50%的MP感染引起NS損害的患兒留有永久NS后遺癥，包括繼發(fā)性癲癇、智力低下、肢體運(yùn)動(dòng)障礙、精神行為異常視覺(jué)障礙及限

27、局性NS損傷所產(chǎn)生的癥狀腦萎縮、局灶性腦軟化、腦積水是NS后遺癥的病理學(xué)基礎(chǔ),熱性感染相關(guān)性癲癇綜合征（FIRES）,既往健康，急性感染，發(fā)熱2-10天以上難治性癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)，類(lèi)似于外側(cè)裂周區(qū)和前旁扣帶回皮質(zhì)區(qū)特征的急性和慢性發(fā)作急性期意識(shí)障礙，后期認(rèn)知障礙藥物難治性癲癇尸解或腦活檢未發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),相關(guān)疾病或名字,假性腦炎引起的難治性癲癎持續(xù)狀態(tài)（severe refractory status epilepticu

28、s due to presumed encephalitis)學(xué)齡期兒童惡性癲癎性腦?。╥diopathic catastrc phicepileptic encephalitis）熱性感染相關(guān)性癲癎綜合征（Fires）發(fā)熱誘導(dǎo)的學(xué)齡兒童難治性癲癎性腦?。╢ever induced refractory epileptic encephalopathy in school-aged children，F(xiàn)IRES）等,小結(jié),感染相關(guān)