廣州深部抗真菌藥物血藥濃度的常見影響因素

1、影響藥物血藥濃度的常見因素,藥物間相互作用藥代學(xué)個(gè)體間差異：年齡、肥胖、肝腎功能、心臟疾患、胃腸道功能、血漿蛋白的含量、遺傳因素、環(huán)境因素等藥物本身：生物利用度，生物藥劑學(xué)的范疇，包括劑型、藥物理化性質(zhì)、處方輔料、制劑工藝、儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)?1,系統(tǒng)性抗真菌藥,多烯類：兩性霉素B 、兩性霉素B脂質(zhì)體、制霉菌素 唑類：咪唑類 酮康唑、咪康唑 、克霉唑 、益康唑、奧昔康唑 三唑類 氟康唑、伊曲康唑 、伏立康唑、泊沙康唑和

2、雷烏康唑棘白菌素類：卡泊芬凈、阿尼芬凈、米卡芬凈丙烯胺類：特比萘芬和布替萘芬；其他：5-氟胞嘧啶、阿莫羅芬、尼克霉素、雷帕霉素、帕地霉素,常用系統(tǒng)性抗真菌藥作用機(jī)制,,Clinical Infectious Diseases 2006; 43:S28–39,多烯類藥物相互作用主要機(jī)制,兩性霉素B類藥物引起的藥物相互作用與其藥代動(dòng)力學(xué)無明顯關(guān)系；其藥物相互作用主要由于兩性霉素B類藥物對(duì)細(xì)胞膜的藥理作用（兩性霉素B引起腎毒性：遠(yuǎn)端和近

3、端腎小管受損，入球小動(dòng)脈收縮腎小管損傷，腎小管酸中毒，鉀、鎂外排，電解質(zhì)紊亂）兩性霉素B類藥物的藥理作用可致： 增加某些藥物的毒性（腎毒性、電解質(zhì)紊亂） （氨基糖苷類、環(huán)孢素、腎上腺糖皮質(zhì)激素，洋地黃類等） 減少某些藥物的排出（5-氟胞嘧啶）,2009 Blackwell Verlag GmbH ? Mycoses 53, 95–113Expert Opin Pharmacother 2005; 6:

4、2231–43,兩性霉素B的藥物相互作用,2009 Blackwell Verlag GmbH ? Mycoses 53, 95–113Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 2231–43,唑類藥物相互作用的主要機(jī)制,pH值的改變:低pH增加伊曲康唑/泊沙康唑吸收CYP介導(dǎo)的生物轉(zhuǎn)化過程P-糖蛋白介導(dǎo)的相互作用UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的生物轉(zhuǎn)化過程？,Expert Opin Pharmacoth

5、er 2005; 6: 2231–43Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–8542009 Blackwell Verlag GmbH ? Mycoses 53, 95–113,CYP,Cytochrome P450之縮寫人體P450家族（共18）及亞族（共43），與藥物代謝相關(guān)的主要是CYP1-4,Current Drug Targets, 2004, 5, 573-57

6、9,CYP,在臨床使用的315種藥物中有175種經(jīng)CYP代謝，占56%。其中有129種藥物的代謝過程已經(jīng)明確。經(jīng)CYP3A4和3A5代謝的藥物占53%,楊世杰，藥理學(xué)，人民衛(wèi)生出版社，2005，26-27,三唑類與CYP,Dodds Ashley ES, CID 2006; 43: S28-39,,,,,P-糖蛋白（P-gp）,一類能量依賴性的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,能將許多結(jié)構(gòu)不同的化合物逆向轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，外排泵功能在多種組織中發(fā)現(xiàn)：腸上皮 膽小

7、管 腎近曲小管 血腦屏障 腫瘤細(xì)胞,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854,,三唑類與其它藥物的相互作用,Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information;

8、Posaconazole US Prescribing Information.,三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用,三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用--- 免疫抑制劑的藥物劑量調(diào)整,a: No guidance on dosage adjustment according to prescribing informationb: according to Voriconazole US Prescribing Information

9、c: according to Posaconazole US Prescribing Information,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854,a: monitor for total cholesterol and low density lipoprotein cholesterol levelsb: monitor for total cholestero

10、l and triglyceride levelsBUN=blood urea nitrogen; Scr=serum creatinine concentration,三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用--- 建議進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè),Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854,三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用--- 小結(jié),當(dāng)開始唑類治療時(shí)，減少免疫抑制劑的劑量有專家提議進(jìn)行逐

11、級(jí)減量的方法當(dāng)開始氟康唑或伊曲康唑治療時(shí)，他克莫司的劑量第一天減少50%, 第三天減少70%，第14天減少75%需要臨床證實(shí)唑類治療停止后，唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用持續(xù)時(shí)間的數(shù)據(jù)有限免疫抑制劑水平至少需要7-10天恢復(fù)根據(jù)減量的方案，相應(yīng)增加免疫抑制劑的劑量有免疫抑制劑治療濃度不達(dá)標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致移植排斥反應(yīng)或者GVHD發(fā)展嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)免疫抑制劑的濃度,Mahnke CB, Pediatr Transplant 20

12、03; 7: 474-8Saad AH, Pharmacother 2006; 26: 1730-44,三唑類和其他藥物的藥物相互作用,所有唑類抗真菌藥和大劑量糖皮質(zhì)激素同時(shí)給藥時(shí)，都與腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生有關(guān)伊曲康唑:↑甲強(qiáng)龍的峰濃度、達(dá)峰時(shí)間、藥物暴露和半衰期（4 fold）↑地塞米松的藥物暴露（3-4 fold）↑布地縮松的峰濃度、藥物暴露和半衰期（1.5-4 fold） ↑強(qiáng)的松龍暴露時(shí)間和半衰期（13 –

13、30%）,三唑類與糖皮質(zhì)激素的藥物相互作用,Gubbins PO, Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-2243,建議考慮避免同時(shí)進(jìn)行糖皮質(zhì)激素和唑類抗真菌治療,三唑類與化療藥的藥物相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854,三唑類與心血管藥的藥物相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherap

14、y 2010;30(8):842–854,三唑類與胃腸藥的藥物相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854,三唑類與鎮(zhèn)定劑的藥物相互作用,唑類能影響苯二氮卓類鎮(zhèn)定劑的代謝，從而導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜的作用,Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Inform

15、ation; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,三唑類與利福霉素的藥物相互作用,利福平和利福布汀CYP3A4的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑CYP3A4的底物 (利福布汀),Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescri

16、bing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,唑類藥物相互作用小結(jié),唑類的藥物相互作用主要是由于抑制或者誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450 (CYP2C9, CYP2C19 or CYP3A4)或者P糖蛋白系統(tǒng)而發(fā)生的。唑類不僅僅與免疫抑制劑存在藥物相互作用，它也同糖皮質(zhì)激素、化療藥、胃腸藥、心

17、血管藥、鎮(zhèn)靜劑和利福霉素有藥物的相互作用。唑類藥物相互作用的管理避免合用適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整嚴(yán)密的藥物監(jiān)測(cè),Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854,棘白菌素類的理化特性,Caspofungin. Whitehouse Station: Merck & Co. Inc., 2009 JulAnidulafungin. New York: Pfizer, 2009

18、 JunMicafungin. Deerfield: Astella Pharma US, Inc., 2008 Jan,1 建議與利福平合用時(shí)將卡泊芬凈調(diào)整至 70 mg/d。2 與麻醉劑合用需謹(jǐn)慎。,Adapted from Caspofungin US Prescribing Information; Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescr

19、ibing Information.J Clin Pharmacol 2005; 45: 954-60,棘白菌素的藥物相互作用,棘白菌素與環(huán)孢霉素相互作用,Adapted from Caspofungin US Prescribing Information; Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information.J Clin

20、 Pharmacol 2005; 45: 954-60,藥物間相互作用 – 說明書對(duì)比,27,藥物間相互作用 –說明書對(duì)比,28,藥物間相互作用 –說明書對(duì)比,29,藥物間相互作用 – 禁止合用,30,藥物間相互作用 – 謹(jǐn)慎合用 （警告）,31,藥物間相互作用 – 調(diào)整劑量或加強(qiáng)監(jiān)測(cè),32,*增加卡泊芬凈維持劑量至70mg,33,藥代學(xué)個(gè)體間差異,科賽斯的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性,34,單劑給藥，藥代學(xué)呈線性,多劑給藥，治療劑量范圍內(nèi)藥代學(xué)基

21、本呈線性,在英國(guó)Manchester 大學(xué)用伏立康唑治療16 例住院患者的臨床研究結(jié)果，患者間血漿伏立康唑濃度差異非常顯著－超過100倍。對(duì)出現(xiàn)肝異常的病人，作者發(fā)現(xiàn)每升高1 ?g/mL 的伏立康唑水平， 會(huì)使AST/ALT升高風(fēng)險(xiǎn)度上升7-17%。,35,患者間血漿伏立康唑濃度差異非常顯著，超過100倍，原因：藥物間相互作用個(gè)體間藥物代謝的差異,1. Boyd AE. Adverse reactions to voriconaz

22、ole. Clin Infect Dis 2004;39:1241-4.,伏立康唑在患者間血藥濃度差異顯著,CYP 2C19 基因多態(tài)性,36,1. Clin Pharmacokinet 2002;41:913-958.,,日本患者中伏立康唑血藥谷濃度，肝臟毒性，CYP2C19基因型的相關(guān)性 (n=29),37,1. Matsumoto et al. Int J Antimicrob Agent 2009;34:91-94.,研究發(fā)

23、現(xiàn)日本人群中非野生基因型占60-70%34.5%（10/29）患者中觀察到肝臟毒性，其伏立康唑血谷濃度> 3.9 µg/mL伏立康唑的治療(谷)濃度應(yīng)該維持在2-4 µg/mL，一旦高于4 µg/mL出現(xiàn)肝臟毒性概率將顯著增加。由于伏立康唑的非線性藥代學(xué)過程，CYP2C19野生基因型(WT/WT, wild type)病人的起始伏立濃度應(yīng)該為7.2-8.9mg/kg/d，非野生基因型(Non-W

24、T)為4.4-6.5mg/kg/d。,,肝損的可能性（%）,伏立康唑的濃度,視覺副反應(yīng)發(fā)生率（%）,伏立康唑的濃度,伏立康唑的副作用發(fā)生概率隨血藥濃度而增加,1. Pasqualotto, A.C., et al., Expert Opin Drug Saf, 2010. 9(1): p. 125-37.,38,不同的給藥劑量間藥物濃度沒有相關(guān)性谷濃度≤1 mg/L常預(yù)示臨床治療失敗谷濃度≥5.5 mg/L常預(yù)示神經(jīng)毒性52個(gè)病人