抗真菌藥物的應(yīng)用

1、抗真菌藥物的特點和應(yīng)用,抗真菌藥物的作用機制,核苷類似物,?-(1,3)-D-葡聚糖,麥角固醇多烯氮唑類,真菌細胞膜磷脂雙分子層,真菌細胞壁,?-(1,6)-葡聚糖,?-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制劑,細胞核,,,,,,,,,棘白菌素,,,,念珠菌的分類,常見有致病意義的念珠菌白色念珠菌 最常見熱帶念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌 氟康唑耐藥,唑類的交叉耐藥克柔念珠菌

2、氟康唑耐藥葡萄牙念珠菌 兩性霉素B耐藥其他,,廣譜的抗真菌活性,,90%侵襲性真菌感染由念珠菌和曲霉菌引起,,,醫(yī)學(xué)重要的霉菌分類Segal B, Bow EJ, Menichetti F: Infect Dis Clin N Am 2002;16:935-64,霉菌,曲霉菌屬,非曲霉菌屬,煙曲霉,非煙曲霉,黃曲霉黑曲霉土曲霉,鐮刀霉茄病鐮刀霉尖孢鐮刀霉,賽多孢屬尖端賽多孢多育賽多孢,接合菌

3、根霉屬毛霉屬根毛霉屬梨頭霉屬小克銀漢霉屬,暗色孢霉鏈格孢霉屬萬氏霉屬雙極菌屬彎孢屬,,,白念熱帶念 近平滑念克柔念平滑念新生隱球菌莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子菌煙曲霉毛霉根霉鐮刀霉,各種藥物的抗真菌譜比較,,,,,,,,,,,,真菌 AMB FCZ ITZ

4、 VCZ CF MF,,AMB：二性霉素B；ITZ：伊曲康唑；FCZ：氟康唑；VCZ：伏立康唑；CF：卡泊芬凈；MF：米卡芬凈,棘白菌素類-科賽斯,葡聚糖合成抑制劑通過抑制細胞膜中的β－（1，3）－葡聚糖合成酶阻斷葡聚糖的合成由于其作用機制與麥角固醇無關(guān)，葡聚糖合成抑制劑因而能與兩性霉素B及唑類聯(lián)用以治療感染。對念珠菌屬、曲霉菌屬和金羅維氏肺孢子蟲有抗菌活性。對夾膜組織胞漿菌、皮炎芽生菌和粗球孢子菌活性差。而對新型隱球菌和接

5、合菌則無活性。對人體細胞無毒，副作用少念珠菌耐藥發(fā)生少，藥物間相互作用少,1-小時輸液4,以下用藥不必調(diào)整劑量4,第1天,第1天之后,70 mg/天* 4,腎功能不全患者輕度肝功能不全患者老年人,50 mg/天4,,,4. Data on file, MSD,科賽斯（卡泊芬凈）的劑量,科賽斯－適應(yīng)癥,FDA: 食道及口咽念珠菌病對其他治療無效或不耐受的侵襲性曲霉菌病侵襲性念珠菌病，包括中性粒細胞減少癥及非中性粒細胞減少癥患

6、者的念珠菌血癥對疑似真菌感染的粒減伴發(fā)熱病人的經(jīng)驗治療,Data on file, MSD.,卡泊芬凈和米卡芬凈的適應(yīng)癥,真菌細胞膜,真菌細胞膜最主要固醇是麥角固醇，人類細胞含有膽固醇多烯類：與真菌細胞固醇類形成復(fù)合體如兩性霉素B，與人細胞膽固醇有一定的交叉作用，可作用于人體的細胞膜，產(chǎn)生毒性。肝腎毒性及輸液反應(yīng)。唑類：抑制在細胞質(zhì)中負責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶，破壞細胞膜，如氟康唑、伊曲、伏立康唑。藥物間相互相互作用多，肝

7、功能影響明顯。,多烯類,細胞膜,與麥角固醇結(jié)合，導(dǎo)致細胞死亡,強效、廣譜抗菌活性。副作用大,三唑類,細胞膜,抑制負責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶，破壞細胞膜,同類中，抗菌譜和抗菌活性差異很大。副作用多，藥物相互作用多，念珠菌交叉耐藥,科賽斯卡泊芬凈,細胞壁,抑制葡聚糖合成，破壞細胞壁結(jié)構(gòu),廣譜抗真菌活性，聯(lián)合治療中有協(xié)同作用耐受性好,制劑,真菌細胞靶位,作用方式,臨床意義,,CYP-450=細胞色素 P-450.,,

8、,,總結(jié)-常用的抗真菌治療藥物的作用機制比較,氟康唑,有口服和靜脈劑型治療念珠菌感染能很好滲入腦脊液，可用于中樞真菌感染主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全的患者應(yīng)降低藥物劑量。抗菌譜：新生隱球菌、白色、熱帶和近平滑念珠菌等有抗菌活性。但克柔、平滑念珠菌耐藥率高。,伊曲康唑,口服劑型，膠囊和口服液；靜脈劑型廣譜抗菌活性，包括曲霉菌屬、念珠菌屬、新生隱球菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、組織胞漿菌、巴西副球霉菌和孢子絲菌 對毛霉菌無效伊曲康唑

9、在肝臟代謝，藥物間相互作用多念珠菌株中已發(fā)現(xiàn)唑類交叉耐藥,伏立康唑,伏立康唑是一廣譜抗真菌藥，有口服和靜脈劑型，對中樞真菌感染有效對念珠菌屬（包括氟康唑耐藥性菌株克柔或光滑念珠菌等）和新生隱球菌屬、曲霉菌屬等顯示出殺菌活性。作用于P450酶，藥物間相互作用多用法：第一天 6 mg/kg /12hr， 2次/天 ，以后維持劑量4 mg/kg /12hr ， 2次/天2-12歲兒童：7mg/kg，2次/天.或口服200mgQ12

10、h,泊沙康唑,新型廣譜三唑類抗真菌藥具有廣譜抗菌活性 ，用于治療和預(yù)防侵襲性真菌感染。對念珠菌屬、新隱球菌屬、曲霉菌屬、接合菌屬和地方真菌有效 良好的耐受性，德國先靈葆雅公司研制 2005年 10月 20日被歐盟和美國 FDA批準上市。對曲霉菌和其他真菌都有殺菌作用 尤其是對多烯類化合物和其他三唑類耐藥或侵襲性真菌感染有效。,多烯類 –兩性霉素B,多烯類穿透真菌細胞壁，并與真菌細胞膜中麥角固醇結(jié)合也可與人類細胞膜中的膽固醇結(jié)合

11、活性譜廣泛，對大多數(shù)真菌有抗菌活性 毒性大，尤其是腎毒性及輸注相關(guān)的反應(yīng)脂型腎毒性有所改善,抗菌譜的比較,兩性霉素B：念珠菌屬，曲霉菌屬，新生隱球菌， 皮炎芽生菌屬，夾膜組織胞漿菌，球孢子菌屬，巴西釀母菌，馬氏青霉菌。毛霉菌屬季也蒙和葡萄牙念珠菌，土曲霉菌不敏感，鐮刀菌耐藥常見，治療曲霉菌常需要高劑量,卡泊芬凈： 曲霉菌屬，念珠菌（近平滑相對較弱。業(yè)已報道治療過程中出現(xiàn)念珠菌耐藥），對肺孢子蟲有活性，對隱球

12、菌和接合菌無活性,伊曲康唑：曲霉菌屬，念珠菌（光滑和克柔敏感性較低），毛孢子菌屬，地霉菌屬，新型隱球菌，芽生菌屬，組織胞漿菌屬，波伊德假霉樣真菌，馬尼菲青霉菌；不能抑制：接合菌綱（根霉，毛霉），鐮刀菌，足放線病菌,伏立康唑抗菌譜：念珠菌屬，曲霉菌屬，鐮刀菌，足放線病菌，其它包括鏈格孢屬、皮炎芽生菌、頭分裂芽生菌、支孢霉屬、粗球孢子菌、冠狀耳霉、新型隱球菌、喙狀明臍菌、棘狀外瓶霉、裴氏著色霉、足菌腫馬杜拉菌、擬青霉屬、青霉菌屬，包括馬

13、尼弗氏青霉菌、爛木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌屬，包括白色毛孢子菌感染。接合菌無活性,抗真菌藥物抗霉菌活性,,—無活性；+/—可能有活性； +有活性，三線（至少臨床有效）++有活性，二線（作用稍差）；+++有活性，一線（常常有效）,抗真菌藥物的組織分布,Mattiuzzi G.BR J Heamatol 2005 131:287,,抗真菌藥物口服劑型的比較,*產(chǎn)品說明書,起效迅速,起效速度和蛋白結(jié)合率以及分子大小有關(guān),e 伊

14、曲康唑治療侵襲性肺曲霉病的劑量決定于其劑型。片劑劑量為600mg/dX3天，隨后400mg/d。雖然有一些病例報道中應(yīng)用了伊曲康唑口服液，但其實口服液尚未被批準用于侵襲性曲霉病。,,a 大部分類型曲霉病的最佳療程尚未確定。治療肺部曲霉感染時，治療至所有的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)消失或穩(wěn)定。b 備選（補救）治療用于首選治療無效或不能耐受的患者c 已評價了米卡芬凈作為侵襲性曲霉病補救治療的療效，但這一適應(yīng)癥尚需進一步研究，而且劑量尚未確定

15、。d 泊沙康唑已得到歐盟批準可用于侵襲性曲霉病的補救治療，但對其是否可作為曲霉病的首選治療尚未進行評價。e 伊曲康唑治療侵襲性肺曲霉病的劑量決定于其劑型。片劑劑量為600mg/dX3天，隨后400mg/d。雖然有一些病例報道中應(yīng)用了伊曲康唑口服液，但其實口服液尚未被批準用于侵襲性曲霉病。,侵襲性肺曲霉病治療指南,曲霉病治療指南,伏立康唑作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病的初始系統(tǒng)性治療(A-II).對伏立康唑不能耐受或治療無效的患者,推薦伊曲康

16、唑、泊沙康唑或LFAB(B-III).有聯(lián)合應(yīng)用伏立康唑和卡泊芬凈治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病的,但至今為止只有很少數(shù)據(jù).外科切除病灶可以改善預(yù)后.積極處理鄰近組織的感染如鼻竇或椎體感染也是治療的一個重要部分.對CNS曲霉病不推薦鞘內(nèi)注射或病灶內(nèi)注射抗真菌藥物(B-III).硬膜外曲霉是CNS曲霉病的一種少見表現(xiàn),通常起源于椎體膿腫向硬腦膜侵犯.它的標準治療方案為系統(tǒng)性抗真菌治療和外科引流.,曲霉病治療指南-CNS感染,,在高度懷

17、疑侵襲性曲霉病的患者中,應(yīng)在診斷評價的同時及早進行抗真菌治療(A-I).推薦靜脈或口服伏立康唑作為大部分侵襲性肺曲霉病患者的首選初始治療(A-I).,補救治療的藥物包括LFABs(A-II)、帕沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬凈(B-II)或米卡芬凈(B-II).需在明確診斷的情況下進行補救治療.然而在伏立康唑初始治療失敗的侵襲性肺曲霉病患者中不推薦使用伊曲康唑作為補救治療.,由于缺乏嚴格的前瞻性對照試驗,不推

18、薦常規(guī)進行初始聯(lián)合治療(B-II).對于侵襲性肺肺曲霉病治療成功至關(guān)重要的一點是逆轉(zhuǎn)免疫缺陷狀態(tài)(如減少皮質(zhì)激素的劑量)或從粒缺中恢復(fù).,侵襲性肺曲霉病治療指南,,2009IDSA指南念珠菌病的推薦治療疑似為念珠菌病的經(jīng)驗性抗真菌治療,2009IDSA指南念珠菌病的推薦治療念珠菌血癥,*棘白菌素成人治療劑量: 阿尼芬凈 200mg+100mg Qd; 卡泊芬凈 70mg+50mg Qd; 米卡芬凈 100mg Qd,Maximil

19、ian Christopeit,. Co-medication of Caspofungin acetate and Cyclosporin A after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation leads to negligible hepatotoxicity. Mycoses, 2008 19-24,藥物相互作用顯著,理想抗真菌藥物,抗菌譜足夠覆蓋可能的病原體