raas抑制劑在心血管系統(tǒng)的應(yīng)用

1、RAAS抑制劑在心血管系統(tǒng)的應(yīng)用,山東省千佛山醫(yī)院 藥學(xué)部,韓毅,2014年4月,hypertension, congestive heart failure, myocardial infarction, and diabetic nephropathy,Pathophysiology,Renin-Angiotensin-Aldosterone System,RAAS,,,,×,×,×,Index,藥理機(jī)

2、制概述 ACEI ARB MRA心血管指南更新Q & A,藥理機(jī)制概述,口渴,,,,Converting,enzyme,血壓,交感興奮,抗利尿激素分泌,Converting enzymeAntagonistACEI,Ang II receptorAntagonist ARB,醛固酮分泌,Aldosterone receptorAntagonistMRA,Renin,Renin inhi

3、bitorremikirenaliskiren,,,,,ACE,血管緊張素原,腎素,血管緊張素 I,,,Ang II,AT1受體,AT2受體,AT3受體,AT4受體,血管舒張抗增殖凋亡,血管完整性 PAI-1,,,,,,,,,？,血管舒張 一氧化氮 前列腺素 EDHF,無活性肽,,,,激肽原,緩激肽,激肽釋放酶,,,BK B2受體,,,,乳糜酶旁路,,ACEI藥理作用,(四)抗氧化作用 保護(hù)內(nèi)皮，抗動(dòng)粥，保護(hù)缺血

4、心肌,ACEI藥理作用(一)減少Ang II的生成 因Ang II量減少，削弱Ang II對(duì)心血管的直接和間接作用。,(二)減少BK的代謝 BK量增加，通過激活PLC和PLA2，使NO和PGI2增加→舒張血管、抗血小板聚集、抗心血管細(xì)胞肥大增生。,(三)抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,(五）增加胰島素敏感性,（六）腎臟保護(hù)作用,口渴,,,,Converting,enzyme,血壓,交感興奮,抗利尿激素分泌,Converting enzym

5、eAntagonistACEI,Ang II receptorAntagonist ARB,醛固酮分泌,Aldosterone receptorAntagonistMRA,Renin,Renin inhibitorremikirenaliskiren,Angiotensin Receptors (AT),ARB藥理作用,,,口渴,,,,Converting,enzyme,血壓,交感興奮,抗利尿激素分泌,Convertin

6、g enzymeAntagonistACEI,Ang II receptorAntagonist ARB,醛固酮分泌,Aldosterone receptorAntagonistMRA,Renin,Renin inhibitorremikirenaliskiren,醛固酮的生理、病理作用,醛固酮與心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、心血管的成纖維細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等細(xì)胞胞漿鹽皮質(zhì)激素受體（MR）結(jié)合，形成激素-受體復(fù)合

7、物；后者通過核膜，與核中脫氧核糖核酸醛固酮反應(yīng)基因結(jié)合，調(diào)節(jié)特異性mRNA轉(zhuǎn)錄，最后合成多種醛固酮誘導(dǎo)蛋白，從而影響心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和植物神經(jīng)系統(tǒng)等，并參與組織修復(fù)，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)和血容量。 心衰時(shí)AngⅡ活性增高，醛固酮活性增高3~5倍，血漿和組織中醛固酮水平的升高對(duì)心血管系統(tǒng)造成損害，引起心肌、血管平滑肌、細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生一系列變化。,醛固酮致心肌纖維化的作用,醛固酮通過與成纖維細(xì)胞中MR結(jié)合, 刺激Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維的合成,

8、 誘發(fā)纖維化。醛固酮依賴的Na+ -K+ -ATP酶的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)可促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增生和膠原的合成。醛固酮可以劑量依賴性誘導(dǎo)內(nèi)皮素-1（ET-1）的的合成和分泌以及CFs ppET-1mRNA的表達(dá)， ET-1可促進(jìn)CTs增殖、膠原合成及細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，在心肌纖維化中起著重要作用。醛固酮可激活巨噬細(xì)胞使其產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β1)增多,TGF-β1可刺激CTs合成膠原, TGF-β1還可誘導(dǎo)CTs分化為心肌CTs, 而后者有

9、更強(qiáng)的合成膠原的能力。,醛固酮與心律失常的關(guān)系,醛固酮儲(chǔ)鈉排鉀，合并使用利尿劑時(shí)，心衰更易低鉀、低鎂，使心肌細(xì)胞電活動(dòng)不穩(wěn)定，易發(fā)生室性心律失常和猝死。醛固酮可阻滯心肌細(xì)胞對(duì)兒茶酚胺的攝取，從而使細(xì)胞外兒茶酚胺增多，有致心律失常和促心肌缺血作用。醛固酮影響壓力感受器介導(dǎo)的心率調(diào)節(jié)過程，使壓力反射性心動(dòng)過速的反應(yīng)減弱，心率變異性降低，因而推測(cè)醛固酮有降低副交感神經(jīng)的作用。醛固酮水平長(zhǎng)期增高可誘發(fā)心肌細(xì)胞壞死和極微小的疤痕形成，其可使

10、心肌室性心律失常的閾值降低，易發(fā)生室性心律失常和室顫。,醛固酮逃逸現(xiàn)象,醛固酮逃逸：長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI后，循環(huán)和組織中的醛固酮經(jīng)歷一段時(shí)間短暫降低后，繼而又恢復(fù)甚至或超過原來水平。研究發(fā)盡管聯(lián)合應(yīng)用了ACEI或ARB也不能完全長(zhǎng)期抑制醛固酮的產(chǎn)生，且醛固酮逃逸現(xiàn)象比較普遍。AngⅡ的產(chǎn)生還有其他旁路，包括組織蛋白G、組織纖溶酶原激活劑、彈性蛋白酶、糜酶。此途徑不被ACEI抑制，不降解緩激肽。病理狀態(tài)或是長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI時(shí)，糜酶途徑可能

11、增強(qiáng)。ARB也不能阻斷醛固酮的合成，研究表明，AngⅡ可轉(zhuǎn)變?yōu)锳ng2～8（Ⅲ），循此途徑醛固酮仍產(chǎn)生。低鈉和高鉀也是主要刺激醛固酮分泌的原因，另外促腎上腺皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素、抗利尿激素、心鈉素、兒茶酚胺、血漿HDL也能促使醛固酮分泌。,各心衰指南對(duì) MRA的重視增加,本院品種,心血管指南更新,高血壓心衰心肌梗死其它,,,,,,,,,,,,,,2013 ESC 高血壓指南,高血壓,起始治療藥物（一般人群）,高血壓,起始

12、治療藥物（糖尿?。?高血壓,起始治療藥物（CKD）,高血壓-藥物聯(lián)用,ESH/ESC 2013ACEI/ARB+CCBACEI/ARB+DiureticsCCB+DiureticsBB+Diuretics (CV stroke risk?)ACEI/ARB+RASI (ESRD 高鉀)JNC 8 不將BB做為一線用藥NICE 2011 藥物聯(lián)用均包含ACEI/ARB,ONTARGET：雷米普利、替米沙坦或二者聯(lián)合治療比較

13、結(jié)果顯示：對(duì)心血管事件的影響ARB并不優(yōu)于ACEI 安全性方面ARB并不優(yōu)于ACEIHYVET：入選3845例患者，平均年齡83.5歲，培哚普利結(jié)果顯示：ACEI±利尿劑使高齡高血壓人群顯著獲益 ACCOMPLISH：比較貝那普利+氨氯地平和貝那普利+氫氯噻嗪結(jié)果顯示：ACEI為核心藥物的初始聯(lián)合治療顯著提高血壓達(dá)標(biāo)率,Clinical Trials,慢性心力衰竭的藥物治療,心力衰竭,2014中

14、國(guó)心力衰竭診斷和治療指南HF-REF 收縮性心力衰竭HF-PEF 舒張性心力衰竭,慢性心力衰竭（2014中國(guó)）,,,慢性HF-REF,ACEI,慢性HF-REF,ARB,慢性HF-REF,MRA,慢性HF-PEF,ACEI ARB,急性心衰,ACEI ARB MRA,急性心衰,ACEI ARB（2013 JCS)In the treatment of chronic heart failure, ACE inhibitors

15、 havebeen established as a first-line therapy for patients ranging from a symptomatic heart failure to symptomatic, severe heart failure. Because patients with acute heart failure may often have an increase in circulatin

16、g blood volume, but not all patients have excessive fluid retention as is often observed in patients with chronic heart failure, physicians should carefully observe for hypotension due to adverse drug reactions to these

17、drugs when they are given to patients with acute heart failure (Class IIa, Level of Evidence: C),心肌梗死,STEMIUA/NSTEMI,STEMI,ACEI,STEMI,ARB,STEMI,MRA,UA/NSTEMI,ACEI用于NSTEMI患者的建議 Ⅰ類適應(yīng)證 （1）伴有左室收縮功能異常或慢性心力衰竭、使用硝酸甘油和

18、BB后仍有高血壓的NSTEMI患者（證據(jù)水平B） （2）伴有糖尿病的NSTEMI患者（證據(jù)水平B） （3）伴心力衰竭、左室收縮功能異常、高血壓或糖尿病的NSTEMI患者出院時(shí)帶藥及出院后長(zhǎng)期使用（證據(jù)水平A） Ⅱa類適應(yīng)證 （1）所有NSTEMI患者（證據(jù)水平B） （2）所有NSTEMI患者出院時(shí)帶藥及出院后長(zhǎng)期使用（證據(jù)水平B）,UA/NSTEMI,1. ACEI should be give

19、n and continued indefinitely for patients recovering from UA/NSTEMI with HF, LV dysfunction (LVEF less than 0.40), hypertension, or diabetes mellitus, unlesscontraindicated. (I: A)2. An ARB should be prescribed at disc

20、harge to those UA/NSTEMI patients who are intolerant of an ACEI and who have either clinical or radiological signs of HF and LVEF less than0.40. (IA)3. Long-term aldosterone receptor blockade should be prescribed for U

21、A/NSTEMI patients without significant renal dysfunction or hyperkalemia who are already receiving therapeutic doses of an ACEI, have an LVEF less than or equal to 0.40, and have either symptomatic HF or diabetes mellitus

22、.(IA),UA/NSTEMI,1. Angiotensin-converting enzyme inhibitors are reasonable for patients recovering from UA/NSTEMI in the absence of LV dysfunction, hypertension, or diabetes mellitus unless contraindicated. (IIa A)2. An

23、giotensin-converting enzyme inhibitors are reasonable for patients with HF and LVEF greater than 0.40.(IIaA)3. In UA/NSTEMI patients who do not tolerate ACE inhibitors, an angiotensin receptor blocker can be useful as a

24、n alternative to ACE inhibitors in long-term management provided there are either clinical orradiological signs of HF and LVEF less than 0.40. (IIa B)1. The combination of an ACE inhibitor and an angiotensinmreceptor b

25、locker may be considered in the longterm management of patients recovering from UA/ NSTEMI with persistent symptomatic HF and LVEF less than 0.40 despite conventional therapy including an ACE inhibitor or an angiotensin

26、receptor blocker alone. (IIb B),臨床試驗(yàn) 病例數(shù) ACEI 病例選擇 觀察月 結(jié)果SAVE 2231 卡托普利 心衰I-II級(jí) 24-60 降死亡率18% 12.5-150 mg/dAIRE 1986 雷米普利 心梗后 6-15 降死亡率22%

27、 2.5-5 mg/dSMILE 1556 左分普利 心梗后心衰 1.5 降死亡率25% 7.25-30mg，bid 重心衰減41%GISSI-3 19394 賴諾普利 心梗后心衰 1.5 降死亡率11% 2.5-5 mg，bi

28、dISIS-4 58050 卡托普利 心梗后 1.0 降死亡率6% 6.25-50 mg，bidTRACE 1749 群多普利 心梗后心衰 24-50 降死亡率25% 1 mg/d,Clinical Trials,臨床試驗(yàn) 病例數(shù) ACEI 病例選擇 觀察月

29、 結(jié)果CONSENUS II 253 依那普利 IV 6-12 降死亡率6月40%， 12.5-40 mg/d 1年31% SOLVD-Treat 2569 依那普利 I-III 22-55 降死亡率21% 2.5

30、-20 mg/d 減輕心衰SOLVD-Prevt 4228 依那普利 I-II 15-62 減心衰危險(xiǎn)性37% 2.5-20 mg/d 無癥狀心衰VHeFTI 804 依那普利 III 6-68 降猝死率36% 20 mg/d,Clinical

31、Trials,房顫（2014 ESC),ACEIs and ARBs抗房顫抗心房纖維化 抑制血管緊張素II致心律失常的作用。包括刺激心房纖維化、肥大、解偶縫隙連接，鈣處理受損、離子通道改變，激活氧化應(yīng)激，促進(jìn)炎癥醛固酮受體拮抗劑,左心室肥厚（2013 ESC),穩(wěn)定性缺血性心臟?。?012美國(guó)）,Q1 RAASI的藥物選擇,——which one is the best?,,迅速起效,HF證據(jù)最多,腎臟保護(hù),親水性,咳嗽少,作用最

32、強(qiáng),降尿酸,HF推薦,Q2 RAASI在腎功能不全患者的應(yīng)用,——which one is the best?,2007中國(guó)專家共識(shí)-肝腎雙排？,糖尿病腎病和蛋白尿是 ACEI和ARB共同的適應(yīng)癥非糖尿病腎病是ACEI獨(dú)有的適應(yīng)癥貝那普利對(duì)腎臟的保護(hù)作用最強(qiáng)對(duì)腎功能不全的患者可以調(diào)量使用—經(jīng)濟(jì)性慢性腎功能不全 ——ACEI的適應(yīng)癥而非禁忌癥,,血管神經(jīng)性水腫 并非在用藥初期出現(xiàn)急性腎功能衰竭 心衰患者血容量不足低血壓

33、<100 mmHg-慎重用藥 可在充分補(bǔ)液后使用 肌酐升高30%以上 需停藥或換藥 大于264 umol/L g惡化腎功,螺內(nèi)酯GFR5 mM 禁用ACEI/ARB和螺內(nèi)酯 高血鉀強(qiáng)度相似應(yīng)配合呋塞米和氫氯噻嗪等。防止高鉀 心臟停搏腎功能不全尤為注意,Q3 ACEI和ARB聯(lián)用,,歐洲藥物管理局（EMA）：避免聯(lián)用兩種在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)有獨(dú)立作用的藥物。根據(jù)歐洲藥