cox2抑制劑的心血管安全性評價

1、COX2抑制劑的心血管安全性評價,中南大學湘雅二醫(yī)院心內科 趙水平,前列腺素/ 血栓烷,,,花生四烯酸,COX-1,COX-2,典型NSAIDs,,前列腺素,,典型非甾體類抗炎藥的作用機制,,,,Shorrock CJ et al. Am J Med 1988;84 (Suppl):25-34.,,,X,X,COX-2 特異性抑制劑,,X,,,COX-2: 新的抗炎藥物作用對象,,,花生四烯酸,COX-1(組成性),C

2、OX-2(可誘導的),胃腸腎血小板,疾病:關節(jié)炎疼痛結腸癌阿爾茨海默氏病,,,,Needleman P et al. J Rheumatol 1997;24:6-8. Simon LS et al. J Clin Rheumatol 1996;2:135-40.,,COX2抑制劑的焦點,有無抗動脈粥樣硬化作用？心血管安全性？后者更應為關注！,2004年9月30日: APPROVe 試驗 中止羅非昔布被召回,與

3、安慰劑比較，羅非昔布可成倍增加心臟病發(fā)作并增加卒中風險，故該藥已主動從全球市場撤出。使用羅非昔布18個月以上的患者風險顯著增加。接受數(shù)據(jù)安全監(jiān)督委員會的建議，因羅非昔布增加心臟病發(fā)作和卒中的風險該試驗被提前中止。為期3年臨床研究，目的是研究對有結直腸息肉復發(fā)風險的患者使用羅非昔布25mg能否預防復發(fā)。,APPROVe=Adenomatous Polyp Prevention on VIOXX. （萬絡對腺瘤樣息肉的預防作用） M

4、erck press release. September 30, 2004; Freudenheim M. The New York Times. October 1, 2004; C1-C4.,COX2抑制劑與心血管疾病的關系,COX2抑制劑是否誘發(fā)心血管疾??？血栓事件高血壓COX2抑制劑能否防治心血管疾?。靠箘用}粥樣硬化防治急性冠脈綜合征,COX2抑制劑誘發(fā)心血管疾病假說,COX-2是合成PGI2的關鍵酶抑制COX-2

5、COX-2合成PGI2減少COX-1合成TXA2增加PGI2---TXA2不平衡: 1.內皮功能受損 2. 血栓形成危險增加 3.血壓升高,COX-2抑制劑與心血管,狗血管損傷模型COX-2抑制劑增加血栓形成危險Henman JK, Huang J, Barrett TD, et al. Effects if selective cyclooxygenase-2 inhibitir on vascular

6、 responses and thrombosis in canine coronary arteries. Circulation 2001;104:820-5,COX2與動脈粥樣硬化,COX-2在人類動脈粥樣硬化的血管中的單核/巨噬細胞、中層平滑肌細胞、內皮細胞廣泛表達：可能在動脈粥樣硬化損傷中起作用。COX-2表達只局限在動脈粥樣硬化病損區(qū)域。免疫組織化學和原位雜交的方法檢測：COX-2在apoE缺陷鼠動脈粥樣硬化損害中的內皮

7、細胞、平滑肌細胞和單核/巨噬細胞中表達，而不在正常動脈中表達。Circulation 2002;105:1816-1823.,動物實驗,LDLR缺陷雄性鼠+高膽固醇飲食=動脈粥樣硬化模型選擇性COX-2抑制劑治療后，動脈粥樣硬化程度降低25-50%尿中PGI2代謝產(chǎn)物2,3-dinor-6-酮基-PGI1a減少對COX-1介導血小板TXA2沒有任何抑制作用證實COX-2依賴性PGs產(chǎn)物在促進動脈粥樣硬化中的作用。,Krul等報

8、道,COX-2抑制劑治療降低APOE缺陷鼠的主動脈粥樣硬化達22%而血清TXA2水平無變化提供了COX-2抑制劑抗炎治療降低鼠模型動脈粥樣硬化的依據(jù)。 Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:409,小規(guī)模試驗研究表明,無ST上抬的急性冠脈綜合征患者；COX-2抑制劑meloxican與肝素和阿司匹林合用治療組，與單用肝素和阿司匹林治療組比較；前組心血管事件發(fā)生率明顯低于后組。 Altma

9、n R, et al. Efficacy assessment of meloxicam,a preferential cyclooxygenase-2 inhibitor,in acute coronary syndromes without ST-segment elevation.Circulation 2002;106:191-195.,臨床觀察的結果總結,共計23項試驗分析結果顯示，超過28000例病人使用選擇性COX-2抑制

10、劑，未出現(xiàn)心血管事件增加的證據(jù)。Konstam MA, et al.Cardiovascular thrombotic events in controlled,clinical trials of rofecoxib. Circulation 2001;104:2280-2288,對照臨床研究,隨機、雙盲、安慰劑對照試驗冠脈造影證實冠心病+小劑量阿司匹林羅非昔布(Rofecoxib) 25mg/d 治療8周內皮

11、依賴血管擴張（FMD）、hsCRP和sICAM-1均無變化COX-2抑制對冠心病的內皮功能受損和血管炎癥無有益或不良作用Title LM, et al. J Am Coll Cardiol 2003;42:1747-1753,冠狀動脈疾?。何鳂份岷蛢绕ぜ毎δ?1項隨機、雙盲、安慰劑對照研究： 入選病例： 14例男性嚴重的冠心病病人，年齡：46-70歲 血管照影 符合冠狀動脈疾?。貉塥M窄〉75% 治療藥物：

12、西樂葆組 200mg bid；安慰劑組 都伴有常規(guī)心血管藥物治療：aspirin\statins,Chenevard R,et al.Circulation,2003；107：405-409,西樂葆改善冠狀動脈疾病的內皮細胞功能,西樂葆減輕冠狀動脈疾病的慢性炎癥和氧化應激,各種NSAIDs對腎臟和心血管的安全性可能不同,已觀察到不同NSAIDs對心血管和腎臟安全性的差異在非特異性 NSAIDs之間1在非特異性 NSAIDs 和

13、COX-2特異性抑制劑之間2在COX-2特異性抑制劑之間3,Pope JE et al. Arch Intern Med. 1993;153:477-484.Ray WA et al. Lancet. 2002;360:1071-1073.Whelton A et al. Am J Ther. 2001;8:85-95.,羅非昔布試驗中高血壓的發(fā)生率*,*研究者報道. FDA批準總結基礎.Food and Drug Admin

14、istration Arthritis Advisory Committee Meeting. February 8, 2001. Gaithersburg, Md. NDA 21-042/21-052.,,III 期骨關節(jié)炎研究 (NDA),VIGOR 胃腸道終點研究,發(fā)生率 (%),,羅非昔布25 mg/d(n = 1614),,羅非昔布50 mg/d(n = 476),布洛芬2400 mg/d(n = 847),,萘普

15、生1000 mg/d(n = 4029),,羅非昔布50 mg/d(n = 4047),,羅非昔布12.5 mg/d(n = 1215),雙氯芬酸150 mg/d(n = 498),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2.8,4.0,8.2,3.0,1.6,8.5,5.0,0,2,4,6,8,10,12,Study Design,6周老年高血壓/骨關節(jié)炎試驗:塞來昔布 vs

16、 羅非昔布1,2,1.Whelton A et al. Am J Ther. 2001;8:85-95.2.Whelton A et al. Am J Cardiol. 2002;90:959-963.,,,試驗 1中, 塞來昔布組基線平均SBP為 138 mm Hg， 羅非昔布組為 137 mm Hg. 試驗 2中, 塞來昔布和羅非昔布組基線平均 SBP均為136 mm Hg.SBP=收縮壓. *P£.01

17、在所有時點與塞來昔布比較 (Fisher’s 精確檢驗). ?P<.001 在所有時點與塞來昔布比較 . 1.Adapted from Whelton A et al. Am J Ther. 2001;8:85-95.2.Whelton A et al. Am J Cardiol. 2002;90:959-963.,6周高血壓/骨關節(jié)炎試驗: 塞來昔布 vs 羅非昔布,SBP相對于基線變化的平均值(mm Hg),平均收縮

18、壓變化值 (mm Hg),Whelton1,Whelton2,,,,,,,,,,,,,,,,-1,0,1,2,3,4,1,2,3,4,5,6,周,*,*,*,,,,,,,,,,,,,,,,,-1,0,1,2,3,4,1,2,3,4,5,6,周,?,塞來昔布200 mg QD (n=411)羅非昔布 25 mg QD (n=399),塞來昔布 200 mg QD (n=549)羅非昔布 25 mg QD (n=542),?,

19、?,,,DM=糖尿病.*ACE-抑制劑治療者.?P=.005. Sowers JR et al. Presented at: 52nd Annual Scientific Session of the American College of Cardiology; March 2003; Chicago, IL. Abstract.,共病率評估研究 (“CRESCENT”)中塞來昔布和羅非昔布的有效性和安全性,組間平均24-

20、h收縮壓差異 (mm Hg),Mean 24-Hour SBP in Hypertensive Patients* With OA and Type 2 DM at Week 6,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,3.9?,0.1,-5,-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,4,5,塞來昔布 vs 羅非昔布,塞來昔布 vs萘普生,羅非昔布vs萘普生,-3.8?,塞來昔布 200 mg QD (n=136)羅非昔布 25

21、 mg QD (n=138)萘普生 500 mg BID (n=130),,,時間（天）,血栓栓塞性嚴重不良反應 發(fā)生率(%),0,40,80,120,160,200,240,280,320,360,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,,,,,,,,西樂葆 400 mg BID (n = 3105),NSAIDs (n = 3124),西樂葆 vs NSA

22、IDs， Log-Rank P= 0.899,,,,時間（天）,0,40,80,120,160,200,240,280,320,360,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,萬絡 vs 萘普生，P< 0.05,,,,萬絡 50 mg(n = 4047),萘普生 500 mg BID (n = 4029),相對風險 = 2.37羅非昔布 vs 萘

23、普生,,CLASS,VIGOR,FDA Arthritis Advisory Committee Meetings, February 7 & 8, 2001; Gaithersburg, MD.,非阿司匹林使用者中的嚴重血栓栓塞性心血管不良反應,,,,,,COX-2 特異性抑制劑和急性心梗,Daniel H. Solomon, MD, MPH, Sebastian Schneeweiss, MD, ScD, Robert

24、 J. Glynn, ScD, PhD, Yuka Kiyota, MD, MPH, Helen Mogun, MSc, Raisa Levin, MSc, Carolyn Cannuscio, ScD, Jerry Avorn, MDDivision of Pharmacoepidemiology Division of Rheumatology, Immunology and AllergyBrigham and Wom

25、en’s HospitalHarvard Medical School,Merck Research Laboratories (Dr. Cannuscio),正在使用COX-2特異性抑制劑患者的急性心梗風險,設計對醫(yī)療保險制度受益者的配對病例對照研究患者人群54,475例年齡 >65 歲，接受塞來昔布、羅非昔布、非特異性NSAIDs治療者或未接受 NSAID治療者終點因急性心梗住院,Solomon 等的研究設計,

26、Solomon D, et al. Circulation. 2004; 109: 2068-2073,研究設計,病例對照對年齡、性別、和指定日期4:1 配對病例 = 10,895對照 = 43,580指定日期 病例 = 因急性心梗住院對照 = 隨機就診日期,研究期限,,,,,,,,,,,,,,,,0.00,0.50,1.00,1.50,,,,,塞來昔布,羅非昔布,1.24 (1.05–1.46),校正比值比 (AOR),

27、年齡≥65歲的昔布類藥物使用者的心梗風險所有劑量,Solomon DH et al. Arthritis Rheum. 2003;48:S697. Abstract 1823.,豎線表示95％可信區(qū)間,對照AOR=1.0,,,年齡≥65 歲的昔布類藥物使用和非使用者的心梗風險劑量特異性比較,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.5,1.0,1.5,2.

28、0,2.5,3.0,,,,,,,,1.70(1.07?2.71),比值比 (OR),1.21(1.01?1.44),1.58(1.04?2.40),1.11(0.96?1.28),,與塞來昔布 ?200 mg比較,與 塞來昔布 >200 mg比較,,,羅非昔布 >25 mg,羅非昔布 ?25 mg,Solomon DH et al. Arthritis Rheum. 2003;48:S697. Abstract

29、1823.,豎線表示 95% 可信區(qū)間.,對照人群非使用者,對照人群:塞來昔布使用者,FDA發(fā)起的 Kaiser Permanente 研究,目的觀察NSAID 或昔布類藥物使用者急性心梗和心源性猝死的風險是否增加比較昔布類藥物：塞來昔布和羅非昔布使用者的急性心梗和心源性猝死的風險研究人群Kaiser Permanente (KP)的加利福尼亞會員，N=600萬所有患者年齡為18-84歲，自1999.1.1至2001.1

30、2.31采用昔布類藥物 或NSAIDs 治療(N~140萬)方法在NSAID暴露人群采用巢式病例對照研究病例: 在研究期間所有研究對象發(fā)生急性心?；蛐脑葱遭纍=8,199 急性心臟事件 (6,675例急性心梗; 1,524例心源性猝死)對照: 對發(fā)生事件時間、年齡、性別和健康計劃區(qū)域進行4:1 風險設定配對終點因急性心梗住院 (根據(jù)計算機資料) 或院外心源性猝死 (根據(jù)死亡證明資料).暴露: 利害比較: 正在暴露v.

31、遠期暴露正在=NSAID 使用與指定日期重疊近期=NSAID 使用在指定日期前1-60天終止遠期=NSAID 使用在指定日期前的60天前已終止,Graham DJ et al. Presented at ISPE. 2004.,,FDA發(fā)起的 Kaiser Permanente 研究,Graham DJ et al. Presented at ISPE. 2004.,研究人群: 600萬 人,研究持續(xù)

32、時間:3 年 （所有患者自1999年1月至2001年 12月服用昔布類藥物或NSAIDs）,研究人群: 1,394,764 人,病例: 8,199 急性心臟事件

33、急性心梗: 6,675心源性猝死: 1,524,,,,,正在使用COX-2 特異性抑制劑和非特異性NSAIDs者的急性心梗和心源性猝死風險,Graham DJ et al. Presented at ISPE. 2004.,正在使用COX-2 特異性抑制劑和非特異性NSAIDs者的急性心梗和心源性猝死風險,Graham DJ et al. Presented at ISPE. 2004.,*P=0.04， 與塞來

34、昔布比較.?對年齡、性別、健康計劃區(qū)域、治療史、吸煙和用藥情況進行校正.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,,,,,,,,,,,,對照 (遠期使用),塞來昔布,布洛芬,萘普生,羅非昔布>25 mg,其它 NSAIDs,消炎痛,雙氯芬酸,校正比值比 (95% 可信區(qū)間),,1.00 (對照),0.86 (0.69-1.07),1.09 (0.99-1.21

35、),1.18 (1.04-1.35),3.15 (1.14-8.75),1.16 (1.04-1.30),1.33 (1.09-1.63),1.69 (0.97-2.93),P=0.01,P<0.01,P=0.005,,羅非昔布?25 mg,1.29(0.93-1.79),*,P<0.01,P=0.06,正在進行的大型臨床研究,腫瘤學 : 已入圍約 4,000 例患者, 其中一些已治療 >4 年

36、IQ4-99-02-005: 用塞來昔布預防散發(fā)結直腸腺瘤EQ4-00-02-018 對塞來昔布預防結直腸散發(fā)腺瘤樣息肉(PRESAP)的有效性和安全性的隨機化, 雙盲, 安慰劑對照研究 (SC-58635),阿爾茨海默氏病: 自2001年以來，已入圍 2,450 例患者 (目標為4,500例)ADAPT: 阿爾茨海默氏病抗炎預防試驗,,,,,,,小結,COX2抑制劑具有胃腸道不良反應少的優(yōu)點，但有可能增加心血管不