心衰藥

1、第一節(jié)心力衰竭的病理生理機(jī)制和藥物作用的環(huán)節(jié) 充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF )又稱慢性心功能不全，指有充分靜脈回流的前提下，心臟排出血量絕對或相對減少，不能滿足全身組織器官代謝需要得一種病理狀態(tài)。表現(xiàn)組織血流不足、體循環(huán)和肺循環(huán)淤血其預(yù)后較差,世界衛(wèi)生組織將CHF分為四級,I級 體力活動不受限，一般活動不引起乏力、心悸、氣短、心絞痛II級 活動明顯受限，一般活動可致乏力、心

2、悸、氣短或心絞痛III級 體力活動明顯受限，低于一般可致上述癥狀I(lǐng)V級 不能從事任何體力活動，休息時(shí)可有心力衰竭等癥狀，活動后加重。,一．交感神經(jīng)系統(tǒng)激活 早期的代償機(jī)制，是一種快速調(diào)節(jié) 久后心肌氧耗量增加，后負(fù)荷增加，心臟工作加重，反使病情惡化，形成惡性循環(huán),CHF的病理生理學(xué),二.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活 早期有一定的代償作用 長期的RAAS激活 AngⅡ 醛固酮

3、 心臟的負(fù)荷 引起心肌肥厚、心室重構(gòu) 加重CHF,,,,,,,三、心臟重構(gòu) 1．心肌細(xì)胞的變化 心肌細(xì)胞內(nèi) Ca2+超載，心肌細(xì)胞凋亡 2．心肌細(xì)胞外基質(zhì)的變化 心肌組織纖維化 3．心肌肥厚與重構(gòu) 又稱心臟構(gòu)形重建出現(xiàn)心肌細(xì)胞肥大、 心肌組織纖維化、并最終發(fā)展為心力衰竭,四、心肌腎上腺素β受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變

4、化,1.β受體下調(diào)2.β受體與興奮性Gs蛋白脫耦聯(lián)或減敏3.G蛋白耦聯(lián)受體激酶(GRKs)活性增強(qiáng),心功能障礙,收縮功能,舒張功能,輸出量,血管收縮,神經(jīng)激素,心肌β受體下調(diào),水鈉潴留,血容量,靜脈淤血,后負(fù)荷,血管肥厚重構(gòu),心縮力,順應(yīng)性,心肌肥大重構(gòu),回心血,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,( RAA),,,,①,②,,前負(fù)荷,,③,④,⑤,⑥,⑥,⑦,⑧,,,,,,三、治療CHF藥物的分類 1.腎素－血管

5、緊張素－醛固酮系統(tǒng)抑制藥 卡托普利，氯沙坦 螺內(nèi)酯 2.利尿藥：噻嗪類 、呋塞米 3. ?-受體阻斷藥: 美托洛爾等 4. 強(qiáng)心苷類 地高辛 5.其他抗CHF藥物 擴(kuò)血管藥：硝普鈉 鈣通道阻滯藥：氨氯地平 非苷類正性肌力藥：米力農(nóng),,第二節(jié)

6、常用藥物,一、 正性肌力藥 二、 血管擴(kuò)張藥 三、 ?-受體阻斷藥 四、 ACE抑制藥和血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥 五、 醛固酮拮抗藥六、 利尿藥,（一）強(qiáng)心苷 Cardiac glycosides,強(qiáng)心苷指選擇性作用于心臟、加強(qiáng)心肌收縮性、主要用于治療CHF及某些心律失常的藥物。來源： 植物：洋地黃、康毗毒毛旋花以及鈴蘭等 動物：蟾酥分級： 一級心苷：植

7、物中原有的，如毛花苷丙（cedilanid）； 二級心苷：提取過程中經(jīng)水解而得的，如地高辛（digoxin）、洋地黃毒苷（digitoxin）等。,,A 加快心肌收縮速度,使收縮敏捷,[藥理作用]★,1.正性肌力作用（positive inotropic action）,特點(diǎn):,強(qiáng)心苷,(一)對心臟的作用,B.↓衰竭心肌耗氧量,C.↑心輸出量,使CHF壓力容積環(huán)左移下移,強(qiáng)心苷,【正性肌力作用機(jī)制】具有相關(guān)性

8、 抑制心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶20% (1)細(xì)胞內(nèi)Na+↑ Na+-Ca2+ 交換 “以Ca2+釋Ca2+ （2）細(xì)胞內(nèi)K+ 心肌細(xì)胞的自律性提高產(chǎn)生各種心律失常,,,,,,細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑--收縮力↑,強(qiáng)心苷的作用機(jī)制,2.減慢心率作用 負(fù)性頻率（negative chronotropic action)繼發(fā)于強(qiáng)心苷的正性肌力作用,對正常心率影響小對

9、心率加快者可顯著減慢心率,機(jī)制：1)輸出量↑--迷走N↑--心率↓ 2)↑心肌對迷走神經(jīng)敏感性,強(qiáng)心苷,,特點(diǎn):,強(qiáng)心苷,3.對心肌電生理特性的影響： 竇房結(jié)自律性 房室傳導(dǎo)速度 縮短心房有效不應(yīng)期,,,,機(jī)制：迷走神經(jīng)活性－－加速K+外流 減慢Ca2+內(nèi)流,,,發(fā)生緩慢型心律失常,4．其他,利尿（增加腎血流量和腎小球?yàn)V過功能 ）擴(kuò)張血管,不同強(qiáng)心苷類甾核上的羥基數(shù)與體

10、內(nèi)過程比較表 藥物 羥基 吸收率 蛋白結(jié)合 肝腸循環(huán) 生物轉(zhuǎn)化 腎排出 血漿 (%) (%) (%) (%) (%) t1/2 洋地黃毒苷 1 90~100 97 27 30~70

11、 10 5~7d 地高辛 2 60~85 <30 6.8 5~10 60~90 33~36h 毛花苷丙 多個(gè) 20~40 5 少 極少 90~100 33h毒毛花苷K 多個(gè) 2~5

12、 5 少 0 90~100 12~19h,,,,強(qiáng)心苷,[體內(nèi)過程],[臨床應(yīng)用]★,效差：甲亢及嚴(yán)重貧血、肺心病、,1.治療CHF,最佳適應(yīng)癥：伴房顫、房撲或,心室率快的CHF,良好：瓣膜病、風(fēng)心病、高血壓、,先心病、冠心病,伴機(jī)械阻塞的CHF、活動性心肌炎,1.治療CHF,2.治療某些心律失常,心房顫動 心房撲動 陣發(fā)性室上性心動過速,3.心臟毒性：,[不良

13、反應(yīng)]★,,1.胃腸道反應(yīng): 早期 興奮CTZ－停藥,2.CNS神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng):黃視癥、綠視癥－停藥,1)快速型心律失常:室早.室顫,原因:Na+-K+-ATP↓↓;遲后除極,,3)竇性心動過緩－停藥,2)房室傳導(dǎo)阻滯,中 毒 預(yù) 防,警惕中毒先兆和停藥指征監(jiān)測血藥濃度 地高辛>3ng/ml及時(shí)糾正誘因：低血鉀、低血鎂、缺氧、高血鈣、腎功不良、急性心肌梗死,中 毒 救 治,補(bǔ)鉀,2.快速性心律失常者,3.嚴(yán)重室速和室顫

14、 苯妥英鈉、利多卡因,4.心動過緩或房室阻滯,阿托品,5.致死性中毒,地高辛抗體,,1.停藥,[相互作用],1.抗心律失常藥---減量,2.苯妥英鈉----增量,3.腎上腺素----易中毒,4.排鉀利尿藥----易中毒,,給藥方法,先全效量后維持量－經(jīng)典方法 顯效快，易中毒,2.每日維持量療法－4～5 t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài) 顯效慢，但不易中毒,,使達(dá)“洋地黃化”，即全效量

15、,強(qiáng)心苷類特點(diǎn)：,正性肌力作用、缺乏正性松弛作用毒性大，安全范圍小對嚴(yán)重的CHF療效不佳，不降低死亡率新開發(fā)的品種不多，臨床應(yīng)用的僅3～5種,二.擴(kuò)血管藥舒張V--回心血量?—前負(fù)荷?--LVEDP?—緩解肺淤血舒張小A--外周阻力?—后負(fù)荷?— 心輸出量?—增加動脈供血,硝酸酯類 擴(kuò)張V 易耐受,肼屈嗪(hydralazine) 擴(kuò)張小A---↑心輸出量.腎血流量,硝普鈉( nitr

16、oprusside sodium) 擴(kuò)張小V.小A---控制危急的CHF,哌唑嗪(prazosin)(-)α1-R擴(kuò)張V.A---↓心前.后負(fù)荷,治療CHF作用機(jī)制1.抗交感神經(jīng)作用(抗AngII,---抗α,抗氧化)2.對心臟與血流動力學(xué)(雙相)3.抗心律失常與抗心肌缺血,三 β受體阻斷藥,卡維地洛（carvedilol）,[應(yīng)用及注意],擴(kuò)張型心肌病,注意事項(xiàng)：1.從小量開始2.奏效慢 3

17、個(gè)月3.應(yīng)合用利尿藥.ACEI.地高辛4.禁用:嚴(yán)重心動過緩,左室功↓,房室傳阻 血壓↓,哮喘,四、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥,,,1.緩解心衰癥狀2.提高生活質(zhì)量 降低病死率3.改善預(yù)后，逆轉(zhuǎn)左室肥厚,,ACEI：卡托普利、依那普利,1.(-)ACE,2.抑制心肌及血管重構(gòu),3.對血流動力學(xué),久用無耐受性,治療CHF的作用機(jī)制,4.抑制交感神經(jīng)活性,,緩解或消除CHF癥狀，提高運(yùn)動耐力，防止和逆

18、轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率 與利尿藥、地高辛合用 －治療CHF的基礎(chǔ)藥物,ACEI 臨床應(yīng)用,伴急性肺水腫：呋噻米 不良反應(yīng) 加重心衰，電解質(zhì)、代謝紊亂,六 利尿藥,,對伴有水腫或有明顯淤血者尤為適用輕度： 單獨(dú)應(yīng)用小劑量噻嗪類中、重度：合用小量地高辛、ACEI、 β受體阻斷藥,復(fù)習(xí)思考題,CHF的發(fā)生機(jī)制為何？臨床常用藥物可能的作用環(huán)節(jié)是什么？2. C