醫(yī)藥衛(wèi)生大腸癌

1、大腸癌,大醫(yī)二附院鄭培實,,王某，男65歲,間斷便血1年, 以為痔瘡，未在意1年來一直堅持按痔瘡治療，但便血時多、時少，且出現里急后重感?；颊咧敢蚧冀Y腸癌病故。進一步行結腸鏡檢查，發(fā)現直腸距肛門5cm有一環(huán)腔腫物，表面糜爛、出血?；顧z病理證實為腺癌。CT：證實侵及盆底，累及骶骨，肝內轉移,,紀某 男37歲 單位體檢時發(fā)現糞便隱血陽性，醫(yī)生建議做腸鏡檢查。因聽同事講“腸鏡檢查太痛苦”，當年沒查。第二年體檢，仍出現糞隱血陽性，且

2、有時腹瀉。就診于腫瘤科,,,流行病學發(fā)達國家：第1、2位， 35—50/10萬/年發(fā)展中國家：較低，2—8/10萬/年我國：第4--6位， 10—20/10萬/年 總體呈上升趨勢，年齡明顯提前 45歲左右高發(fā)，低位多見,,,移民流行病學,中國和日本人的大腸癌發(fā)病率明顯低于美國，但移民到美國的第一代即可見到大腸癌發(fā)病率上升，第二代基本接近美國人的發(fā)病率。從流行病學的觀點看，結腸癌的發(fā)病和環(huán)

3、境、生活習慣、尤其是飲食方式有關。,我國大腸癌的流行病學特征,1 發(fā)病年齡明顯早于歐美國家， 中位發(fā)病年齡為45歲，較歐美國家提前12-18年2結腸癌與直腸癌發(fā)病率比例大約4：6。具體：50％以上位于直腸，20％位于乙狀結腸，其次分別為盲腸、升結腸、降結腸、橫結腸。3.合并血吸蟲者多見,中國城市大腸癌發(fā)病率抽樣調查結果,大腸癌發(fā)病率(/105) 城市 1988-1992 1993-1997 變

4、化 男 女 男 女哈 爾 濱 14.6 14.8 17.3 13.6 ↑ 北 京 16.1 16.7 18.7 18.9 ↑天 津 13.2 12.8 16.7 16.0 ↑上 海 27.1 26.8 33.3 32.1

5、 ↑武 漢 11.9 11.2 14.1 13.5 ↑ 中國試點市、 縣惡性腫瘤的發(fā)病與死亡 中國醫(yī)藥科技出版社 北京.中國 2002,,,,飲食因素過度攝取脂肪纖維素攝入減少遺傳因素家族傾向生活習慣便秘,高發(fā)人群★多原發(fā)癌★血吸蟲病流行區(qū)★大腸腺瘤★多發(fā)性家族性腺瘤病★潰瘍性結腸炎★出血性結腸炎★盆腔放療,危險因素長期飲酒、肥

6、胖、動物脂肪攝入過多、少食新鮮蔬菜、少食維生素及硒、年齡大于40--45歲、腸腺瘤、精神刺激、腫瘤家族史等,遺傳性大腸癌的預測,,JPS ?%,有癌家族史的大腸癌 10~30%,遺傳性大腸癌綜合征的突變基因,HNPCC（遺傳性非息肉病性結直腸癌 ）: MMR基因 FAP（家族性腺瘤性息肉病） : APC基因 P-J綜合征： LKB1基因 JPS綜合征： SMAD4;PTEN;BMPRIA基因,大體分型早期大腸癌：

7、 扁平型、息肉隆起型 扁平隆起型、扁平隆起潰瘍型,結腸癌病理,大體分型,晚期大腸癌： 隆起型、 潰瘍型、 浸潤型、膠樣型,組織學分型乳頭狀腺癌 7-10%管狀腺癌 60-70%黏液腺癌 15-20%印戒細胞癌 3-4%未分化癌 0-2%小細胞癌、腺鱗癌、鱗型細胞癌、類癌,轉移途徑直接浸潤：鄰近組織器官種植

8、播散：腹盆腔淋巴道轉移：腸系膜周圍、 左鎖骨上血行轉移：左半 ----肺多見 右半 ----肝多見,血行轉移 (Sanderland et al),血行轉移(Duke and Bussoy）,臨床表現腫瘤出血----貧血、便血腫瘤阻塞----梗阻、腹痛、包塊繼發(fā)癥狀----腹瀉、便秘、周圍疼痛、發(fā)熱等等轉移癥狀----轉移器官相應表現特

9、殊表現----穿孔、惡液質全身癥狀：貧血、消瘦、乏力、低熱等。,晚期：出現肝腫大、黃疽、浮腫、腹水、直腸前凹腫塊、鎖骨上淋巴結腫大及惡病質等。,由于癌腫病理類型和部位的不同，臨床表現也有區(qū)別,右側結腸癌：全身癥狀、貧血、腹部腫塊為主要表現， 左側結腸癌：腸梗阻、便秘腹瀉交替、便血。,診斷 臨床癥狀 肛門指診 大便潛血 結腸鏡檢查

10、 腫瘤標志物,肛門指診,可發(fā)現距肛門7~8cm之內的直腸腫瘤，操作簡便、無需設備漏診的直腸癌中，80%第一次就診沒有進行肛門指診。,便隱血試驗,早期大腸癌及癌前病變在臨床上沒有明顯的臨床癥狀，但腫瘤組織的壞死和表面黏膜充血，可以使糞便中混有肉眼無法覺察的血液。大便隱血試驗已經成為篩查大腸癌的最有價值的方法之一,腫瘤標志物,CEACA199CA724,結腸鏡檢查,全結腸鏡檢查是檢查大腸癌最有效的方法，能檢出95%~99%的大腸

11、癌，能發(fā)現腺瘤，并進行預防性切除，因此可大大降低大腸癌的發(fā)病率。費用較高、病人痛苦大，且可發(fā)生結腸穿孔等并發(fā)癥，目前還不能作為大腸癌普查篩選工具，而更適用于初步篩選后的進一步檢查。,雙對比鋇灌腸,適用于大便隱血試驗結果陽性，又不愿意接受或無法進行結腸鏡檢查者比結腸鏡便宜，病人痛苦小，可檢查全結腸病變。陽性者仍需要作結腸鏡確定病變性質，而且小的腺瘤容易漏診,影像學檢查,彩超CT （牛眼征）MRI,鑒別診斷大腸腺瘤淋巴瘤潰

12、瘍型結腸炎腸結核痔瘡,分子生物學檢測,糞便DNA檢測（K-ras,APC,BAT-26,P-53等）聯合多項癌基因和抗癌基因檢測,TNM分期Tis 原位 N0 無淋巴結T1 粘膜或粘膜下層 N1《=3個T2 肌層或漿膜下 N2 》=4個T3 漿膜外、腸腔周圍組織 M0

13、無遠處轉移 T4鄰近組織或器官 M1 有遠處轉移,分期和預后分 期 TNM DUKES 5Yr Survival（%） Ⅰ T1N0M0 A 97 T2N0M0 B1 90 Ⅱ T3N

14、0M0 B2 78--80 T4N0M0 B2 or B3 63 Ⅲ TxN1M0 C 56--60 TxN2M0 C 26--30 Ⅳ TxNxM1

15、 D 5 25 （手術切除轉移灶）,分期(Stage),,治療原則★根治性切除術:目前唯一治愈手段?！锕孟⑶谐g：減少負荷，緩解癥狀★術前、術中、術后輔助化療★晚期大腸癌化療★放射治療：術前、術中、術后★綜合治療： 局部 全身★隨訪,手術治療

16、,根治性的手術切除 左、右半結腸切除術 乙狀結腸切除術 姑息性的手術切除 短路手術造瘺術,局部切除術,適用于預后良好的T1 和T2 期腫瘤 早期瘤體小 局限于粘膜或粘膜下層,腹會陰聯合直腸癌根治術(Miles手術),原則上適用于腹膜返折以下的直腸癌 低位直腸癌(距肛門5cm以內) T3/T4 (ⅢB /ⅢC),直腸前切除術( Dixon手術),是目前應用最多的直腸癌根治術

17、 適用于距肛緣5厘米以上的直腸癌,肝轉移的處理,手術探查時10-20%可能發(fā)生肝轉移尸檢: LM比率：36-81%MS：4-7m，化療后：9m，最長11m手術同時發(fā)現單、多個、局限于1葉的肝轉移灶，應手術切除，survival:最長8年 腸癌術后發(fā)現肝m，手術治療5-YS：42%, 15%，1%（單、多、雙葉）,術前治療,提高手術切除率、減少局部復發(fā)率術前放療 術前4－6周開始，劑量 30GY/10次

18、/2w術前放化同期治療 術前4－6周開始，劑量 30GY/10次/2w+卡培他濱術前化療,放射治療◆總的來說結腸癌不敏感，直腸癌較敏感◆術前放療： 提高手術切除率；減少局部復發(fā)率 術前2-3周開始，劑量 5-45GY ◆術中放療： 控制不能切除病灶或殘留亞臨床 病灶；減少正常組織損傷 電子線 10-20GY

19、◆術后放療：減少局部復發(fā)率，提高生存率，尤其適合于Ⅲ期直腸癌術后。術中標記，提高手術效果； 45GY◆復發(fā)轉移放療： 局部控制、緩解癥狀,放射治療副作用▼食欲不振、乏力、惡心嘔吐、腹痛 ▼放射性直腸炎、膀胱炎▼穿孔、出血▼放射性盆腔炎,術前化療 ★估計手術困難，可采取術前化療，又稱新輔助化療★目的：病灶局限，利于手術切除 抑制癌細胞活性，減少術中播散 消滅亞

20、臨床病灶，減少術后復發(fā)★缺點：增加粘連，不利于手術 延誤手術時機 化療不良反應可能導致感染、傷口愈合困難,術中化療◆適應癥：腫瘤已浸潤漿膜外，或肉眼可判斷淋巴結轉移，腹膜播散種植，估計有殘留病灶等◆目的：消滅殘存病灶；提高術后生存率◆方法：多采用5-FU、DDP等腹腔或動脈給藥,術后輔助化療★適應癥：早期大腸癌中有預后不良因素；進展期大腸癌★目的：防止復發(fā)和轉移，提

21、高5年生存率★療程：6個周期★時機：術后3周左右,晚期大腸癌化療適應癥：晚期不能手術者 姑息手術后者 根治術后復發(fā)轉移者治療目的：控制腫瘤病灶及轉移病灶 緩解臨床癥狀 改善生活質量；延長生存期,腹腔化療? 適應癥：T4 、部分 N2 、 N3 、部分M1 、

22、 腹腔種植、 術后腹腔轉移? 用藥：5-FU、DDP、CAB、VP16、 生物制劑? 腹腔注射+外周水化? 腹腔內保持大量液體非常重要，配合熱療? 優(yōu)點：局部療效高、不良反應低? 缺點：腹腔粘連、操作損傷,大腸癌化療有效的藥物 5-FU DDP

23、 ADM MMC MTX VDS VP16新藥： TAXS, 草酸鉑，CPT-11,TOMUDEX,聯合化療方案一線：5-FU+CF；+LMZ二線：5-FU+CF 5-FU+DDP（+ADM）

24、 5-FU+ADM（+VP16） 5-FU+MMC+ADM 5-FU+VP16 5-FU+OXA+CF 5-FU+CPT11 CPT11+OXA,5-FU作用機制,在體內先轉變?yōu)?-氟-2-脫氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧尿嘧啶核苷酸轉變?yōu)槊撗跣叵汆奏ず塑账?，從而抑制DNA的生物合

25、成。此外，通過阻止尿嘧啶和乳清酸摻入RNA，達到抑制RNA合成的作用。本品為細胞周期特異性藥，主要抑制S期細胞,5-FU作用機制5-FU→FUMP →FUDP →FUTP →干擾RNA合成5-FU →FUDR →FDUMP →FDUDP →FDUTP →干擾DNA合成5-FU →FUDR →FDUMP →與TS結合→減少TMP的合成→干擾DNA合成,,5-FU增效的可能性★合并使用生化調節(jié)劑 CF ★改變5

26、-FU給藥方案 劑量調節(jié)、持續(xù)輸注,,CF(Leucovorin)★本身無細胞毒作用，為生化調節(jié)劑★機制：在腫瘤細胞內與5-FU活化物脫氧氟尿苷酸及胸苷酸合成酶結成三聯復合物，從而阻止尿苷酸向胸苷酸的活化，最終影響DNA的合成。 ★劑量：100mg/M2，不是越大越好★用法： 先用CF 后用5-FU,5-FU持續(xù)輸注特點※更高的有效率※毒副反應下降，生活質量提高 避免血漿峰濃度,FUFOL　ld

27、 Myao clinic CF 　 20mg/Ｍ２　 d1-55-FU 425mg/Ｍ２ d1-5,LV5FU2 DE GRAMONTCF 200mg/m2 d1，25-FU 400mg/m2 bolus d1,25-FU 600/m2 IV conti d1，2,FUFOL ld LV5FU2Numb of pts 217

28、 216RR 14.4% p=0.0004 32.6%PFS 22wks p=0.001 27.6wksOS 56.8wks p=0.067

29、 62wksGrade3/4 Toxicity 23.9% p=0.0004 11%,Folfox4——MOSAIC試驗,3年無病生存期(DFS)，FOLFOX4為78．7％，LV5FU2為73．3％，HR(95％CI)為0.76(0.64-0.89)，P=0.0008，有顯著的統計學意義，且FOLFOX4可使復發(fā)危險下降24％。 如僅以Ⅲ期患者進行分析，3年DFS分別為72.8％和65.8％，

30、HR(95％CI)為0．75(0.62-0.90)，P=0.002，FOLFOX4使復發(fā)危險下降了25％。在Ⅱ期患者中，3年DFS分別為87．4％和84．3％，HR(95％CI)為0．79(0．57-1.09)，P=O.151，FOLFOX4使復發(fā)危險減少21％。,folfox4,CF 200mg/m2 d1，25-FU 400mg/m2 bolus d1,25-FU 600/m2 IV conti d1，2奧沙利鉑

31、85mg/m2 d1,folfiri,CF 200mg/m2 d1，25-FU 400mg/m2 bolus d1,25-FU 600/m2 IV conti d1，2伊利替康180 mg/m2,,Response rate （RR)folfox（５０％）folfiri（42.6%）ＯＸＡ＋ＣＰＴ１１（３５－６７％）,5FU類似物——新藥,雷替曲塞卡培他賓替加氟替吉奧培美曲塞,雷替曲塞,葉酸類似物抗癌

32、藥，直接特異抑制TS3mg/m2, 15分鐘靜注，21天一次II期臨床試驗：中位緩解期：9.6m，客觀緩解率：26%III期臨床：正在進行之中,卡培他賓,卡培他濱是一種對腫瘤細胞有選擇性活性的口服細胞毒性制劑?？ㄅ嗨麨I本身無細胞毒性，但可轉化為具有細胞毒性的5氟尿嘧啶，其結構通過腫瘤相關性血管因子胸苷磷酸化酶在腫瘤所在部位轉化而成，從而最大程度的降低了5-氟尿嘧啶對正常人體細胞的損害。單藥治療晚期 結腸癌,替加氟,其中替加氟屬氟

33、尿嘧啶前體藥物，其口服吸收后會經肝微粒體的細胞色素P450酶系作用而轉化為氟尿嘧啶,替吉奧,替加氟所產生的氟尿嘧啶在體內極不穩(wěn)定，它易被在正常組織和腫瘤中的二氫嘧啶脫氫酶快速降解(達85％以上)而失活吉美司特是一種強力二氫嘧啶脫氫酶抑制劑.它體外抑制二氫嘧啶脫氫酶的作用較尿嘧啶(uracil)高約200倍，故能通過有效減緩氟尿嘧啶的分解、延長藥物暴露時間而提高替加氟的抗腫瘤效力。同時降低用藥者對替加氯治療的個體差異程度。氧嗪酸鉀的目

34、的則在于借助其口服后能選擇性地分布在胃腸道中并抑制氟尿嘧啶的磷酸核糖化、由此預防氟尿嘧啶磷酸化相關胃腸道毒性。,培美曲塞,培美曲塞（pemetrexet alimta）是一個新的多靶點葉酸拮抗劑,可抑制胸苷酸合酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸轉甲酰酶(GARFT)，從而阻斷腫瘤DNA復制、細胞分裂所需的酶,抑制了腫瘤的生長,批準用于SCLC，胸膜間皮瘤晚期腸癌尚在研究中,靶向治療,愛必妥 ( C-225)：西妥

35、昔單抗 是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合單抗, 可以阻斷EGF 和TGFα與EGFR 的結合。這一競爭性結合的后果是抑制了相關配體結合后的酪氨酸激酶活性和其后的腫瘤生長,,阿瓦斯汀（Avastin）：貝伐單抗 可結合VEGF并防止其與內皮細胞表面的受體(Flt-1和KDR)結合。在體外血管生成模型上，VEGF與其相應的受體結合可導致內皮細胞增殖和新生血管形成。在接種了結腸癌的裸(無胸腺)鼠模型上，使用阿瓦斯汀可

36、減少微血管生成并抑制轉移病灶進展,FOLLOW UP,,一.大腸癌手術后隨訪,術前：非梗阻性大腸癌——一次腸鏡 梗阻性大腸癌——鋇灌腸/模擬腸鏡術后：3-6個月腸鏡一次（清除同步癌） 術后腸鏡正常—1；3；5年復查 有息肉—按息肉隨訪 有家族史/遺傳性大腸癌綜合征—縮短隨訪時間 低位直腸癌—每3-6個月隨訪一次Gastroenterol 2006;130:1865-1871,二.腺瘤癌變,腺瘤

37、 癌:5-10年 cancer 2005;5:199散發(fā)性腺瘤2-5%發(fā)展為癌 cancer 2006;107;1101>1cm腺瘤：每年1%癌變；20年累計為24% Gastroenterol 1987;93:1009<1cm腺瘤: 5年內不會癌變；扁平凹陷型病變癌變速度大大快于息肉型病變In

38、t J Cancer 1986;38:173,,腺瘤切除后的內鏡監(jiān)視,高危險腺瘤:>1cm/>3個;絨毛狀腺瘤;伴高度異增 隨訪: 切除不完全/分片切除/伴惡性改變,3個月內鏡隨訪 多發(fā)腺瘤/檢查不充分者,1年隨訪1次 伴高度異增/絨毛狀/>3個，但切除完全者3年隨訪1次低危險腺瘤:<1cm的1或2腺瘤 隨訪: 5年內鏡隨訪一次 Gastroent

39、erology 2006;130:1872-1885 Gastroenterology 2003;124:544-60,三.潰瘍性結腸炎惡變,116篇報告的薈萃分析： UC惡變率為3.7%，我們資料為0.87%(2/327)UC惡變的危險因素： 長期不愈—10年惡變率2%；20年為8%；30年為18% 病變范圍—直腸為1.7；左半為2.8；全腸炎為14.8% 有CRC家族史—高于無家族史的一倍 伴原發(fā)

40、性硬化性膽管炎—20年累計癌發(fā)生率為33% Gastroenterol 2006;130:1634-1648,降低潰結發(fā)生CRC的危險,每年腸鏡隨訪：降低45-67%的危險

41、 Gastroenterol 2006;130:1634-1648,,紀某 男37歲 單位體檢時發(fā)現糞便隱血陽性，醫(yī)生建議做腸鏡檢查。因聽同事講“腸鏡檢查太痛苦”，當年沒查。第二年體檢，仍出現糞隱血陽性，且有時腹瀉。就診于腫瘤科,,在醫(yī)生再三督促下，進行了腸鏡檢查。檢查發(fā)現直、乙結腸多個小息肉，升結腸2×3cm亞蒂腫物，表面糜爛。病理報告腫物頂端黏液腺癌基底未見癌組織。其后，在內鏡下切除所有息肉。切除標