醫(yī)藥衛(wèi)生大腸癌

1、大腸癌,大醫(yī)二附院鄭培實(shí),,王某，男65歲,間斷便血1年, 以為痔瘡，未在意1年來一直堅(jiān)持按痔瘡治療，但便血時(shí)多、時(shí)少，且出現(xiàn)里急后重感。患者之父因患結(jié)腸癌病故。進(jìn)一步行結(jié)腸鏡檢查，發(fā)現(xiàn)直腸距肛門5cm有一環(huán)腔腫物，表面糜爛、出血?；顧z病理證實(shí)為腺癌。CT：證實(shí)侵及盆底，累及骶骨，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移,,紀(jì)某 男37歲 單位體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)糞便隱血陽性，醫(yī)生建議做腸鏡檢查。因聽同事講“腸鏡檢查太痛苦”，當(dāng)年沒查。第二年體檢，仍出現(xiàn)糞隱血陽性，且

2、有時(shí)腹瀉。就診于腫瘤科,,,流行病學(xué)發(fā)達(dá)國家：第1、2位， 35—50/10萬/年發(fā)展中國家：較低，2—8/10萬/年我國：第4--6位， 10—20/10萬/年 總體呈上升趨勢，年齡明顯提前 45歲左右高發(fā)，低位多見,,,移民流行病學(xué),中國和日本人的大腸癌發(fā)病率明顯低于美國，但移民到美國的第一代即可見到大腸癌發(fā)病率上升，第二代基本接近美國人的發(fā)病率。從流行病學(xué)的觀點(diǎn)看，結(jié)腸癌的發(fā)病和環(huán)

3、境、生活習(xí)慣、尤其是飲食方式有關(guān)。,我國大腸癌的流行病學(xué)特征,1 發(fā)病年齡明顯早于歐美國家， 中位發(fā)病年齡為45歲，較歐美國家提前12-18年2結(jié)腸癌與直腸癌發(fā)病率比例大約4：6。具體：50％以上位于直腸，20％位于乙狀結(jié)腸，其次分別為盲腸、升結(jié)腸、降結(jié)腸、橫結(jié)腸。3.合并血吸蟲者多見,中國城市大腸癌發(fā)病率抽樣調(diào)查結(jié)果,大腸癌發(fā)病率(/105) 城市 1988-1992 1993-1997 變

4、化 男 女 男 女哈 爾 濱 14.6 14.8 17.3 13.6 ↑ 北 京 16.1 16.7 18.7 18.9 ↑天 津 13.2 12.8 16.7 16.0 ↑上 海 27.1 26.8 33.3 32.1

5、 ↑武 漢 11.9 11.2 14.1 13.5 ↑ 中國試點(diǎn)市、 縣惡性腫瘤的發(fā)病與死亡 中國醫(yī)藥科技出版社 北京.中國 2002,,,,飲食因素過度攝取脂肪纖維素?cái)z入減少遺傳因素家族傾向生活習(xí)慣便秘,高發(fā)人群★多原發(fā)癌★血吸蟲病流行區(qū)★大腸腺瘤★多發(fā)性家族性腺瘤病★潰瘍性結(jié)腸炎★出血性結(jié)腸炎★盆腔放療,危險(xiǎn)因素長期飲酒、肥

6、胖、動物脂肪攝入過多、少食新鮮蔬菜、少食維生素及硒、年齡大于40--45歲、腸腺瘤、精神刺激、腫瘤家族史等,遺傳性大腸癌的預(yù)測,,JPS ?%,有癌家族史的大腸癌 10~30%,遺傳性大腸癌綜合征的突變基因,HNPCC（遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌 ）: MMR基因 FAP（家族性腺瘤性息肉?。?: APC基因 P-J綜合征： LKB1基因 JPS綜合征： SMAD4;PTEN;BMPRIA基因,大體分型早期大腸癌：

7、 扁平型、息肉隆起型 扁平隆起型、扁平隆起潰瘍型,結(jié)腸癌病理,大體分型,晚期大腸癌： 隆起型、 潰瘍型、 浸潤型、膠樣型,組織學(xué)分型乳頭狀腺癌 7-10%管狀腺癌 60-70%黏液腺癌 15-20%印戒細(xì)胞癌 3-4%未分化癌 0-2%小細(xì)胞癌、腺鱗癌、鱗型細(xì)胞癌、類癌,轉(zhuǎn)移途徑直接浸潤：鄰近組織器官種植

8、播散：腹盆腔淋巴道轉(zhuǎn)移：腸系膜周圍、 左鎖骨上血行轉(zhuǎn)移：左半 ----肺多見 右半 ----肝多見,血行轉(zhuǎn)移 (Sanderland et al),血行轉(zhuǎn)移(Duke and Bussoy）,臨床表現(xiàn)腫瘤出血----貧血、便血腫瘤阻塞----梗阻、腹痛、包塊繼發(fā)癥狀----腹瀉、便秘、周圍疼痛、發(fā)熱等等轉(zhuǎn)移癥狀----轉(zhuǎn)移器官相應(yīng)表現(xiàn)特

9、殊表現(xiàn)----穿孔、惡液質(zhì)全身癥狀：貧血、消瘦、乏力、低熱等。,晚期：出現(xiàn)肝腫大、黃疽、浮腫、腹水、直腸前凹腫塊、鎖骨上淋巴結(jié)腫大及惡病質(zhì)等。,由于癌腫病理類型和部位的不同，臨床表現(xiàn)也有區(qū)別,右側(cè)結(jié)腸癌：全身癥狀、貧血、腹部腫塊為主要表現(xiàn)， 左側(cè)結(jié)腸癌：腸梗阻、便秘腹瀉交替、便血。,診斷 臨床癥狀 肛門指診 大便潛血 結(jié)腸鏡檢查

10、 腫瘤標(biāo)志物,肛門指診,可發(fā)現(xiàn)距肛門7~8cm之內(nèi)的直腸腫瘤，操作簡便、無需設(shè)備漏診的直腸癌中，80%第一次就診沒有進(jìn)行肛門指診。,便隱血試驗(yàn),早期大腸癌及癌前病變在臨床上沒有明顯的臨床癥狀，但腫瘤組織的壞死和表面黏膜充血，可以使糞便中混有肉眼無法覺察的血液。大便隱血試驗(yàn)已經(jīng)成為篩查大腸癌的最有價(jià)值的方法之一,腫瘤標(biāo)志物,CEACA199CA724,結(jié)腸鏡檢查,全結(jié)腸鏡檢查是檢查大腸癌最有效的方法，能檢出95%~99%的大腸

11、癌，能發(fā)現(xiàn)腺瘤，并進(jìn)行預(yù)防性切除，因此可大大降低大腸癌的發(fā)病率。費(fèi)用較高、病人痛苦大，且可發(fā)生結(jié)腸穿孔等并發(fā)癥，目前還不能作為大腸癌普查篩選工具，而更適用于初步篩選后的進(jìn)一步檢查。,雙對比鋇灌腸,適用于大便隱血試驗(yàn)結(jié)果陽性，又不愿意接受或無法進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查者比結(jié)腸鏡便宜，病人痛苦小，可檢查全結(jié)腸病變。陽性者仍需要作結(jié)腸鏡確定病變性質(zhì)，而且小的腺瘤容易漏診,影像學(xué)檢查,彩超CT （牛眼征）MRI,鑒別診斷大腸腺瘤淋巴瘤潰

12、瘍型結(jié)腸炎腸結(jié)核痔瘡,分子生物學(xué)檢測,糞便DNA檢測（K-ras,APC,BAT-26,P-53等）聯(lián)合多項(xiàng)癌基因和抗癌基因檢測,TNM分期Tis 原位 N0 無淋巴結(jié)T1 粘膜或粘膜下層 N1《=3個(gè)T2 肌層或漿膜下 N2 》=4個(gè)T3 漿膜外、腸腔周圍組織 M0

13、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 T4鄰近組織或器官 M1 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,分期和預(yù)后分 期 TNM DUKES 5Yr Survival（%） Ⅰ T1N0M0 A 97 T2N0M0 B1 90 Ⅱ T3N

14、0M0 B2 78--80 T4N0M0 B2 or B3 63 Ⅲ TxN1M0 C 56--60 TxN2M0 C 26--30 Ⅳ TxNxM1

15、 D 5 25 （手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶）,分期(Stage),,治療原則★根治性切除術(shù):目前唯一治愈手段?！锕孟⑶谐g(shù)：減少負(fù)荷，緩解癥狀★術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后輔助化療★晚期大腸癌化療★放射治療：術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后★綜合治療： 局部 全身★隨訪,手術(shù)治療

16、,根治性的手術(shù)切除 左、右半結(jié)腸切除術(shù) 乙狀結(jié)腸切除術(shù) 姑息性的手術(shù)切除 短路手術(shù)造瘺術(shù),局部切除術(shù),適用于預(yù)后良好的T1 和T2 期腫瘤 早期瘤體小 局限于粘膜或粘膜下層,腹會陰聯(lián)合直腸癌根治術(shù)(Miles手術(shù)),原則上適用于腹膜返折以下的直腸癌 低位直腸癌(距肛門5cm以內(nèi)) T3/T4 (ⅢB /ⅢC),直腸前切除術(shù)( Dixon手術(shù)),是目前應(yīng)用最多的直腸癌根治術(shù)

17、 適用于距肛緣5厘米以上的直腸癌,肝轉(zhuǎn)移的處理,手術(shù)探查時(shí)10-20%可能發(fā)生肝轉(zhuǎn)移尸檢: LM比率：36-81%MS：4-7m，化療后：9m，最長11m手術(shù)同時(shí)發(fā)現(xiàn)單、多個(gè)、局限于1葉的肝轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)手術(shù)切除，survival:最長8年 腸癌術(shù)后發(fā)現(xiàn)肝m，手術(shù)治療5-YS：42%, 15%，1%（單、多、雙葉）,術(shù)前治療,提高手術(shù)切除率、減少局部復(fù)發(fā)率術(shù)前放療 術(shù)前4－6周開始，劑量 30GY/10次

18、/2w術(shù)前放化同期治療 術(shù)前4－6周開始，劑量 30GY/10次/2w+卡培他濱術(shù)前化療,放射治療◆總的來說結(jié)腸癌不敏感，直腸癌較敏感◆術(shù)前放療： 提高手術(shù)切除率；減少局部復(fù)發(fā)率 術(shù)前2-3周開始，劑量 5-45GY ◆術(shù)中放療： 控制不能切除病灶或殘留亞臨床 病灶；減少正常組織損傷 電子線 10-20GY

19、◆術(shù)后放療：減少局部復(fù)發(fā)率，提高生存率，尤其適合于Ⅲ期直腸癌術(shù)后。術(shù)中標(biāo)記，提高手術(shù)效果； 45GY◆復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移放療： 局部控制、緩解癥狀,放射治療副作用▼食欲不振、乏力、惡心嘔吐、腹痛 ▼放射性直腸炎、膀胱炎▼穿孔、出血▼放射性盆腔炎,術(shù)前化療 ★估計(jì)手術(shù)困難，可采取術(shù)前化療，又稱新輔助化療★目的：病灶局限，利于手術(shù)切除 抑制癌細(xì)胞活性，減少術(shù)中播散 消滅亞

20、臨床病灶，減少術(shù)后復(fù)發(fā)★缺點(diǎn)：增加粘連，不利于手術(shù) 延誤手術(shù)時(shí)機(jī) 化療不良反應(yīng)可能導(dǎo)致感染、傷口愈合困難,術(shù)中化療◆適應(yīng)癥：腫瘤已浸潤漿膜外，或肉眼可判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腹膜播散種植，估計(jì)有殘留病灶等◆目的：消滅殘存病灶；提高術(shù)后生存率◆方法：多采用5-FU、DDP等腹腔或動脈給藥,術(shù)后輔助化療★適應(yīng)癥：早期大腸癌中有預(yù)后不良因素；進(jìn)展期大腸癌★目的：防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，提

21、高5年生存率★療程：6個(gè)周期★時(shí)機(jī)：術(shù)后3周左右,晚期大腸癌化療適應(yīng)癥：晚期不能手術(shù)者 姑息手術(shù)后者 根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者治療目的：控制腫瘤病灶及轉(zhuǎn)移病灶 緩解臨床癥狀 改善生活質(zhì)量；延長生存期,腹腔化療? 適應(yīng)癥：T4 、部分 N2 、 N3 、部分M1 、

22、 腹腔種植、 術(shù)后腹腔轉(zhuǎn)移? 用藥：5-FU、DDP、CAB、VP16、 生物制劑? 腹腔注射+外周水化? 腹腔內(nèi)保持大量液體非常重要，配合熱療? 優(yōu)點(diǎn)：局部療效高、不良反應(yīng)低? 缺點(diǎn)：腹腔粘連、操作損傷,大腸癌化療有效的藥物 5-FU DDP

23、 ADM MMC MTX VDS VP16新藥： TAXS, 草酸鉑，CPT-11,TOMUDEX,聯(lián)合化療方案一線：5-FU+CF；+LMZ二線：5-FU+CF 5-FU+DDP（+ADM）

24、 5-FU+ADM（+VP16） 5-FU+MMC+ADM 5-FU+VP16 5-FU+OXA+CF 5-FU+CPT11 CPT11+OXA,5-FU作用機(jī)制,在體內(nèi)先轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟-2-脫氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧尿嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣叵汆奏ず塑账?，從而抑制DNA的生物合

25、成。此外，通過阻止尿嘧啶和乳清酸摻入RNA，達(dá)到抑制RNA合成的作用。本品為細(xì)胞周期特異性藥，主要抑制S期細(xì)胞,5-FU作用機(jī)制5-FU→FUMP →FUDP →FUTP →干擾RNA合成5-FU →FUDR →FDUMP →FDUDP →FDUTP →干擾DNA合成5-FU →FUDR →FDUMP →與TS結(jié)合→減少TMP的合成→干擾DNA合成,,5-FU增效的可能性★合并使用生化調(diào)節(jié)劑 CF ★改變5

26、-FU給藥方案 劑量調(diào)節(jié)、持續(xù)輸注,,CF(Leucovorin)★本身無細(xì)胞毒作用，為生化調(diào)節(jié)劑★機(jī)制：在腫瘤細(xì)胞內(nèi)與5-FU活化物脫氧氟尿苷酸及胸苷酸合成酶結(jié)成三聯(lián)復(fù)合物，從而阻止尿苷酸向胸苷酸的活化，最終影響DNA的合成。 ★劑量：100mg/M2，不是越大越好★用法： 先用CF 后用5-FU,5-FU持續(xù)輸注特點(diǎn)※更高的有效率※毒副反應(yīng)下降，生活質(zhì)量提高 避免血漿峰濃度,FUFOL　ld

27、 Myao clinic CF 　 20mg/Ｍ２　 d1-55-FU 425mg/Ｍ２ d1-5,LV5FU2 DE GRAMONTCF 200mg/m2 d1，25-FU 400mg/m2 bolus d1,25-FU 600/m2 IV conti d1，2,FUFOL ld LV5FU2Numb of pts 217

28、 216RR 14.4% p=0.0004 32.6%PFS 22wks p=0.001 27.6wksOS 56.8wks p=0.067

29、 62wksGrade3/4 Toxicity 23.9% p=0.0004 11%,Folfox4——MOSAIC試驗(yàn),3年無病生存期(DFS)，F(xiàn)OLFOX4為78．7％，LV5FU2為73．3％，HR(95％CI)為0.76(0.64-0.89)，P=0.0008，有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且FOLFOX4可使復(fù)發(fā)危險(xiǎn)下降24％。 如僅以Ⅲ期患者進(jìn)行分析，3年DFS分別為72.8％和65.8％，

30、HR(95％CI)為0．75(0.62-0.90)，P=0.002，F(xiàn)OLFOX4使復(fù)發(fā)危險(xiǎn)下降了25％。在Ⅱ期患者中，3年DFS分別為87．4％和84．3％，HR(95％CI)為0．79(0．57-1.09)，P=O.151，F(xiàn)OLFOX4使復(fù)發(fā)危險(xiǎn)減少21％。,folfox4,CF 200mg/m2 d1，25-FU 400mg/m2 bolus d1,25-FU 600/m2 IV conti d1，2奧沙利鉑

31、85mg/m2 d1,folfiri,CF 200mg/m2 d1，25-FU 400mg/m2 bolus d1,25-FU 600/m2 IV conti d1，2伊利替康180 mg/m2,,Response rate （RR)folfox（５０％）folfiri（42.6%）ＯＸＡ＋ＣＰＴ１１（３５－６７％）,5FU類似物——新藥,雷替曲塞卡培他賓替加氟替吉奧培美曲塞,雷替曲塞,葉酸類似物抗癌

32、藥，直接特異抑制TS3mg/m2, 15分鐘靜注，21天一次II期臨床試驗(yàn)：中位緩解期：9.6m，客觀緩解率：26%III期臨床：正在進(jìn)行之中,卡培他賓,卡培他濱是一種對腫瘤細(xì)胞有選擇性活性的口服細(xì)胞毒性制劑?？ㄅ嗨麨I本身無細(xì)胞毒性，但可轉(zhuǎn)化為具有細(xì)胞毒性的5氟尿嘧啶，其結(jié)構(gòu)通過腫瘤相關(guān)性血管因子胸苷磷酸化酶在腫瘤所在部位轉(zhuǎn)化而成，從而最大程度的降低了5-氟尿嘧啶對正常人體細(xì)胞的損害。單藥治療晚期 結(jié)腸癌,替加氟,其中替加氟屬氟

33、尿嘧啶前體藥物，其口服吸收后會經(jīng)肝微粒體的細(xì)胞色素P450酶系作用而轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶,替吉奧,替加氟所產(chǎn)生的氟尿嘧啶在體內(nèi)極不穩(wěn)定，它易被在正常組織和腫瘤中的二氫嘧啶脫氫酶快速降解(達(dá)85％以上)而失活吉美司特是一種強(qiáng)力二氫嘧啶脫氫酶抑制劑.它體外抑制二氫嘧啶脫氫酶的作用較尿嘧啶(uracil)高約200倍，故能通過有效減緩氟尿嘧啶的分解、延長藥物暴露時(shí)間而提高替加氟的抗腫瘤效力。同時(shí)降低用藥者對替加氯治療的個(gè)體差異程度。氧嗪酸鉀的目

34、的則在于借助其口服后能選擇性地分布在胃腸道中并抑制氟尿嘧啶的磷酸核糖化、由此預(yù)防氟尿嘧啶磷酸化相關(guān)胃腸道毒性。,培美曲塞,培美曲塞（pemetrexet alimta）是一個(gè)新的多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑,可抑制胸苷酸合酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶(GARFT)，從而阻斷腫瘤DNA復(fù)制、細(xì)胞分裂所需的酶,抑制了腫瘤的生長,批準(zhǔn)用于SCLC，胸膜間皮瘤晚期腸癌尚在研究中,靶向治療,愛必妥 ( C-225)：西妥

35、昔單抗 是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合單抗, 可以阻斷EGF 和TGFα與EGFR 的結(jié)合。這一競爭性結(jié)合的后果是抑制了相關(guān)配體結(jié)合后的酪氨酸激酶活性和其后的腫瘤生長,,阿瓦斯?。ˋvastin）：貝伐單抗 可結(jié)合VEGF并防止其與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體(Flt-1和KDR)結(jié)合。在體外血管生成模型上，VEGF與其相應(yīng)的受體結(jié)合可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管形成。在接種了結(jié)腸癌的裸(無胸腺)鼠模型上，使用阿瓦斯汀可

36、減少微血管生成并抑制轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展,FOLLOW UP,,一.大腸癌手術(shù)后隨訪,術(shù)前：非梗阻性大腸癌——一次腸鏡 梗阻性大腸癌——鋇灌腸/模擬腸鏡術(shù)后：3-6個(gè)月腸鏡一次（清除同步癌） 術(shù)后腸鏡正?！?；3；5年復(fù)查 有息肉—按息肉隨訪 有家族史/遺傳性大腸癌綜合征—縮短隨訪時(shí)間 低位直腸癌—每3-6個(gè)月隨訪一次Gastroenterol 2006;130:1865-1871,二.腺瘤癌變,腺瘤

37、 癌:5-10年 cancer 2005;5:199散發(fā)性腺瘤2-5%發(fā)展為癌 cancer 2006;107;1101>1cm腺瘤：每年1%癌變；20年累計(jì)為24% Gastroenterol 1987;93:1009<1cm腺瘤: 5年內(nèi)不會癌變；扁平凹陷型病變癌變速度大大快于息肉型病變In

38、t J Cancer 1986;38:173,,腺瘤切除后的內(nèi)鏡監(jiān)視,高危險(xiǎn)腺瘤:>1cm/>3個(gè);絨毛狀腺瘤;伴高度異增 隨訪: 切除不完全/分片切除/伴惡性改變,3個(gè)月內(nèi)鏡隨訪 多發(fā)腺瘤/檢查不充分者,1年隨訪1次 伴高度異增/絨毛狀/>3個(gè)，但切除完全者3年隨訪1次低危險(xiǎn)腺瘤:<1cm的1或2腺瘤 隨訪: 5年內(nèi)鏡隨訪一次 Gastroent

39、erology 2006;130:1872-1885 Gastroenterology 2003;124:544-60,三.潰瘍性結(jié)腸炎惡變,116篇報(bào)告的薈萃分析： UC惡變率為3.7%，我們資料為0.87%(2/327)UC惡變的危險(xiǎn)因素： 長期不愈—10年惡變率2%；20年為8%；30年為18% 病變范圍—直腸為1.7；左半為2.8；全腸炎為14.8% 有CRC家族史—高于無家族史的一倍 伴原發(fā)

40、性硬化性膽管炎—20年累計(jì)癌發(fā)生率為33% Gastroenterol 2006;130:1634-1648,降低潰結(jié)發(fā)生CRC的危險(xiǎn),每年腸鏡隨訪：降低45-67%的危險(xiǎn)

41、 Gastroenterol 2006;130:1634-1648,,紀(jì)某 男37歲 單位體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)糞便隱血陽性，醫(yī)生建議做腸鏡檢查。因聽同事講“腸鏡檢查太痛苦”，當(dāng)年沒查。第二年體檢，仍出現(xiàn)糞隱血陽性，且有時(shí)腹瀉。就診于腫瘤科,,在醫(yī)生再三督促下，進(jìn)行了腸鏡檢查。檢查發(fā)現(xiàn)直、乙結(jié)腸多個(gè)小息肉，升結(jié)腸2×3cm亞蒂腫物，表面糜爛。病理報(bào)告腫物頂端黏液腺癌基底未見癌組織。其后，在內(nèi)鏡下切除所有息肉。切除標(biāo)