csco大腸癌ppt課件

1、林奇綜合征相關(guān)大腸癌多中心研究計劃,復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院徐燁,遺傳性大腸癌,,遺傳性腫瘤,目前，惡性腫瘤已經(jīng)成為我國人口首要的死亡原因和重要的公共衛(wèi)生問題。隨著臨床對腫瘤的深入研究和逐漸認(rèn)知，腫瘤的遺傳因素越來越受到關(guān)注。遺傳性腫瘤呈現(xiàn)出年輕、多發(fā)的臨床特征，且可在家系中傳遞，對多個成員造成嚴(yán)重的健康危害。隨著基因組學(xué)時代的開啟，多種遺傳性腫瘤的發(fā)病原因和預(yù)防機(jī)制逐漸被揭開，其中最典型的當(dāng)屬遺傳性大腸癌及其相關(guān)綜合征的研究。,遺傳

2、性大腸癌,根據(jù)國家癌癥中心調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，2015年全國預(yù)計新增大腸癌376300例，死亡191000例，均位居第五*。大部分大腸癌呈散發(fā)，但家族性腫瘤綜合征在腸癌中也很常見。估計約有10-30%的患者具有家族聚集現(xiàn)象，其中5-6%與研究較為明確的多種遺傳綜合征明確相關(guān)。,*Cancer statistics in China,2015, CA-Cancer J Clin.2017,,大腸癌發(fā)病機(jī)制,結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制：多基因參與,遺傳

3、性大腸癌特點,為什么關(guān)心遺傳性大腸癌？,一、重視度低、知曉度低二、遺傳性腸癌并不罕見 - 25%結(jié)直腸癌患者有家族史 - 近10%明確致病基因 Lynch,FAP,MAP,PJS,JPS,PTEN錯構(gòu)瘤綜合征，Li-Fraumeni綜合征（p53）,聚合酶校正相關(guān)性息肉（POLE,POLD1）三、臨床表現(xiàn)復(fù)雜：表現(xiàn)為綜合征 - 相同表型不同基因型 - 相同基因型不同表型,篩查-國外,1、大約20

4、%的結(jié)腸癌伴有家族聚集性，新診斷的腺瘤或浸潤性癌患者，其一級親屬患結(jié)直腸癌的風(fēng)險增加。2、對于遺傳性結(jié)直腸癌，NCCN指南要求患者通常在進(jìn)行基因測序前進(jìn)行2輪的篩選：首先基于家族史，其次是對腫瘤組織進(jìn)行初始檢測。3、為了甄別那些可能屬于遺傳性結(jié)直腸癌的患者，可以對結(jié)直腸癌標(biāo)本進(jìn)行2項初始檢測：免疫組織化學(xué)檢測錯配修復(fù)蛋白表達(dá)；分析微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。,在歐洲的ESMO指南中，傾向以70歲作為界限，選擇以一種替代策略（即僅對小于70歲的腸

5、癌患者或雖然大于70歲但符合Bethesda標(biāo)準(zhǔn)的腸癌患者進(jìn)行錯配修復(fù)蛋白缺陷檢測）代替原有的對所有結(jié)直腸癌患者進(jìn)行錯配修復(fù)蛋白缺陷檢測,NCCN指南,ESMO指南,篩查-國內(nèi),2003年我國開始成立遺傳性大腸癌學(xué)組,林奇綜合征,,林奇綜合征,是最重要的遺傳性大腸癌綜合征常染色體顯性遺傳外顯率70-90%約占所有大腸癌的2-4%由Wathin 于1913年首先報道Lynch首次系統(tǒng)提出臨床病理特征,臨床病理特征,發(fā)病年齡較早，

6、中位年齡約為44歲腫瘤大多位于近端結(jié)腸多原發(fā)結(jié)直腸癌明顯增多腸外惡性腫瘤如胃癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌等發(fā)病率較高低分化腺癌、粘液腺癌常見，且伴有淋巴細(xì)胞浸潤或淋巴樣細(xì)胞聚集腫瘤大多呈膨脹性生長，而非浸潤性生長預(yù)后好于散發(fā)性大腸癌,臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),以臨床病理特征和家族史為基礎(chǔ)作出診斷1990年國際HNPCC合作組織（ ICG-HNPCC ）制定了Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)——Amsterdam-Ⅰ Criteria1998年ICG

7、-HNPCC又提出了修正診斷標(biāo)準(zhǔn)——Amsterdam- Ⅱ Criteria日本大腸癌學(xué)會于1991年提出了日本HNPCC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),Lynch Syndrome,Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ 家族中至少有3例或3例以上的結(jié)直腸癌患者，其中至少有1例患者為其他兩例的一級親屬 家族中至少在連續(xù)兩代發(fā)生結(jié)直腸癌 家族中至少有1例患者的發(fā)病年齡＜50歲 排除家族性息肉病,Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ 家族中3例以上患有組織學(xué)證實的L

8、ynch相關(guān)腫瘤*，其中1例患者為其他兩例的一級親屬 腫瘤累及連續(xù)的兩代人 至少1例發(fā)病年齡＜50歲 排除家族性息肉病,改良的Bethesda標(biāo)準(zhǔn) 50歲之前診斷的結(jié)直腸癌 同時性和異時性的多原發(fā)結(jié)直腸癌和Lynch相關(guān)腫瘤患者，年齡不限 ＜60歲的結(jié)直腸癌，病理表現(xiàn)為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）相關(guān)的特征【腫瘤周圍淋巴細(xì)胞浸潤，克羅恩（Cronh’s）病樣淋巴細(xì)胞反應(yīng)，粘液或印戒細(xì)胞癌，髓樣組織分化】 結(jié)直腸癌診斷時

9、已有至少1例的一級親屬診斷為Lynch相關(guān)腫瘤*，其中1例年齡＜50歲 結(jié)直腸癌診斷時已有至少兩例的一級和二級親屬診斷為Lynch相關(guān)腫瘤*，年齡不限。,*Lynch相關(guān)腫瘤包括子宮內(nèi)膜癌、胃癌、卵巢癌、肝膽管癌、泌尿腫瘤、小腸癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。,Lynch Syndrome,根據(jù)我國情況，中國抗癌協(xié)會大腸專業(yè)委員會曾提出了中國人HNPCC篩檢標(biāo)準(zhǔn)： 家系中至少有 2 例組織病理學(xué)明確診斷的大腸癌患者，其中的 2 例為父母

10、與子女或同胞兄弟姐妹的關(guān)系，并且符合以下一條:（ 1）至少 1例為多發(fā)性大腸癌患者 （ 包括腺瘤）； （2）至少1例大腸癌發(fā)病早于 50歲； （ 3）家系中至少 1人患 HNPCC相關(guān)腸外惡性腫瘤 （ 包括胃癌、子宮內(nèi)膜癌、小腸癌、輸尿管或腎盂癌、卵巢癌、肝膽系統(tǒng)癌）。,《中國人遺傳性大腸癌篩檢標(biāo)準(zhǔn)的實施方案》,以分子檢測為導(dǎo)向的篩查,普篩年齡＜70yr&符合Bethesda標(biāo)準(zhǔn)年齡>70yr者敏感性95.1%（9

11、5%CI，89.8%-99.0%）特異性95.5%（95%CI，94.7%-96.1%）成本效益更佳：4.9%LS漏診；35%避免MMR基因測序Ladabaum et al.Ann Intern Med.2011.,多基因檢測：對遺傳性癌癥的多基因檢測的引入迅速改變了對高?；颊呒捌浼覍俚呐R床治療方法?；谙乱淮鷾y序技術(shù)，這些測試同時分析一組與特定家庭癌癥表型或多個表型相關(guān)的基因。,NCCN Guidelines v2017.2,如

12、何選擇,國內(nèi)外研究進(jìn)展,,中國研究,李曉芬，等. 中國人遺傳性大腸癌綜合征的特征及診療規(guī)范.中國癌癥雜志.2015.,中國研究,上述列表中共12個研究，包含244個家系，檢出MMR胚系突變141個，其中MLH1胚系突變75個（53.2%），MSH2胚系突變60個（42.6%），MSH6胚系突變6個（4.2%）-大部分單位僅做了MLH1和MSH2，目前尚無PMS2和EPCAM基因胚系突變的報道。,李曉芬，等. 中國人遺傳性大腸癌綜合征的特

13、征及診療規(guī)范.中國癌癥雜志.2015.,國際研究,Cancer risk and survival in path_MMR carriers by gene and gender up to 75 years of age: a report from the Prospective Lynch Syndrome Database.近期一項觀察性的國際多中心研究，對3119個病例累計隨訪觀察24475年（平均7.84年）。MLH1、M

14、SH2和MSH6突變攜帶者在75歲的結(jié)直腸癌發(fā)病率分別為46%、43%和15%。,*上消化道包括胃、十二指腸、膽管及胰腺,Pål Møller et al. Gut doi:10.1136/gutjnl-2017-314057,Cumulative incidences of colorectal cancer, upper gastrointestinal cancer (including stomach, du

15、odenum, bile duct, gall bladder and pancreas) and urinary tract cancer (not including prostate).,卵巢癌主要發(fā)生于更年期前，而上消化道、泌尿道和前列腺癌主要發(fā)生在老年人PMS2攜帶者患癌風(fēng)險較低五年生存率比較：,篩查的局限性：一站式MMR測試？,2004-2013年間共1612 CRC病例接受了切除手術(shù)，并通過IHC進(jìn)行了MMR蛋白篩查，

16、274例（16.9%）表現(xiàn)為蛋白缺失。胚系基因測試后，0.6%的患者（10 of 82）被確認(rèn)為致病突變。同一時期，有8名胚系致病突變先證者通過其他途徑被診斷。文章分析了漏診的原因，其中有145名患者因疏忽在切除時未能進(jìn)行IHC的篩查，回顧性研究發(fā)現(xiàn)其中18名患者存在MLH1表達(dá)缺失，其中有一些案例可能是林奇綜合征。文章認(rèn)為，考慮到未能進(jìn)行檢測/檢測失敗的情況，目前用MMR蛋白進(jìn)行篩查的現(xiàn)狀是不理想的，如能通過更簡單的流程快速進(jìn)行分

17、析，檢出率將大大增加。推薦在診斷時進(jìn)行MMR蛋白篩查，同時補(bǔ)充進(jìn)行血液基因測試的“一站式”方法，可提升診斷效率。,Universal molecular screening does not effectively detect Lynch syndrome in clinical practice. Beatrice Brennan et al.2017,手術(shù)預(yù)防：次全切除術(shù)降低后續(xù)手術(shù)風(fēng)險,對242名診斷為林奇綜合征的患者進(jìn)行回顧性

18、研究顯示，與節(jié)段切除相比，次全切除術(shù)降低了后續(xù)結(jié)直腸癌的風(fēng)險（HR, 0.20; 95% CI, 0.08-0.52; p = 0.001）。進(jìn)一步分析顯示，對MLH1攜帶者可降低風(fēng)險，MSH2攜帶者因數(shù)量較小未顯示差異；在25年內(nèi)的疾病特異性O(shè)S無差異(82.7% vs 87.2%, p = 0.76 and 47.2% vs 41.4%, p = 0.83)，在標(biāo)準(zhǔn)切除后的10年內(nèi)，結(jié)腸直腸癌的累積風(fēng)險為20%，25年內(nèi)為47%，擴(kuò)

19、大手術(shù)后為4%和9%。,Subtotal Colectomy for Colon Cancer Reduces the Need for Subsequent Surgery in Lynch Syndrome. Renkonen-Sinisalo L et al. Dis Colon Rectum. 2017,多基因檢測：林奇綜合征新視角,回顧2012年3月至2015年6月期間(N = 34,981) 進(jìn)行多基因檢測的患者的

20、臨床病史，包括MMR和EPCAM基因，并進(jìn)行了一系列統(tǒng)計比較。在528例有MMR突變的患者中，63例(11.9%)只有乳腺癌，144例(27.3%)只有CRC，且這兩種患者中MSH6和PMS2突變比MLH1和MSH2突變更常見（(P = 2.3 × 10-5）；22.2%的患者病史符合BRCA1/2的標(biāo)準(zhǔn)而不是LS標(biāo)準(zhǔn)，5.1%的患者既不符合HBOC的標(biāo)準(zhǔn)也不符合LS標(biāo)準(zhǔn)。 MSH6和PMS2突變者比MLH1和MSH2突變者

21、更多符合BRCA1/2檢測標(biāo)準(zhǔn)而非LS標(biāo)準(zhǔn)。這些結(jié)果提供了一種新的關(guān)于LS的觀點，并提示MSH6和PMS2突變的個體可能存在遺傳性乳腺癌和卵巢癌表型。這些數(shù)據(jù)也強(qiáng)調(diào)了目前測試標(biāo)準(zhǔn)在識別這些病人的局限性，以及對MMR突變患者癌癥風(fēng)險的進(jìn)一步研究的必要性。,Multigene Panel Testing Provides a New Perspective on Lynch Syndrome. Espenschied CR et al.

22、J Clin Oncol. 2017,新的風(fēng)險模型： PREMM5,現(xiàn)有的LS預(yù)測模型量化了三個MMR基因胚系突變的風(fēng)險：MLH1、MSH2和MSH6，新的PREMM5模型包含了五個MMR基因，包括PMS2和EPCAM通過對具有五個基因檢測信息的18,734個個體的臨床和種系數(shù)據(jù)進(jìn)行多元邏輯回歸分析來預(yù)測任何LS基因中的突變的可能性，突變狀態(tài)預(yù)測因素包括性別，基因檢測年齡，先證者和家族癌史。外部驗證在基于臨床的1,058名結(jié)腸直腸癌患

23、者隊列中進(jìn)行。隊列中18,734例患者中有1,000例（5％）發(fā)現(xiàn)致病突變;突變包括MLH1（n = 306），MSH2（n = 354），MSH6（n = 177），PMS2（n = 141）和EPCAM（n = 22）。PREMM5鑒定攜帶者與非攜帶者的AUC為0.81（95％CI，0.79?0.82），驗證隊列（AUC，0.83; 95％CI，0.75?0.92）的表現(xiàn)相似。使用PREMM5和PREMM1,2,6做了對比，其

24、性能更優(yōu)。,Development and Validation of the PREMM5 Model for Comprehensive Risk Assessment of Lynch Syndrome. Kastrinos F, et al. J Clin Oncol. 2017,多中心研究計劃,,目前研究中存在的問題,現(xiàn)有研究規(guī)模較小，介于數(shù)十例到上百例入組標(biāo)準(zhǔn)不一研究方法：低通量的檢測手段造成覆蓋率低、漏診率高的現(xiàn)象該

25、組基因的突變率和突變特征存在明顯的地區(qū)差異和種族差異,研究計劃,全國范圍內(nèi)，5家以上中心共同參與在1年內(nèi)，入組300-500例經(jīng)篩選的先證者采集臨床信息、繪制家系圖并填寫調(diào)查問卷運用高通量測序法對以林奇綜合征為主的一系列遺傳性大腸癌基因進(jìn)行測試，并對檢測出的突變采用Sanger測序法進(jìn)行驗證對測定的基因變異進(jìn)行分析，并參考數(shù)據(jù)庫對檢出的基因突變按國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行5級分類結(jié)合以上信息，進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總和分析,篩選標(biāo)準(zhǔn),基因列表,基因列表