化藥申報(bào)資料審查要點(diǎn)程魯榕

1、1,重點(diǎn)內(nèi)容,申報(bào)資料審查要點(diǎn)實(shí)施意義申報(bào)資料審查要點(diǎn)實(shí)施依據(jù)申報(bào)資料審查要點(diǎn)范圍申報(bào)資料審查要點(diǎn)內(nèi)容及存在問題,2,申報(bào)資料審查要點(diǎn)實(shí)施意義,3,申報(bào)資料審查要點(diǎn)實(shí)施意義,影響進(jìn)入審評程序的前提因素 申報(bào)資料的可評價(jià)性 關(guān)鍵的、必要的數(shù)據(jù),4,申報(bào)資料審查要點(diǎn)實(shí)施意義,申報(bào)資料審查要點(diǎn)與審評 完整性 可靠性 可溯源性,5,申報(bào)資料審查要點(diǎn)實(shí)施意義,化學(xué)藥品5、6類 1253

2、-184 （15%） -496 （40%）問題：藥學(xué)、基本情況、管理信息生物等效性、藥理毒理 注意：避免遺漏重要內(nèi)容 - 審評時(shí)限延長 - 退出審評程序,6,申報(bào)資料審查要點(diǎn)實(shí)施依據(jù),7,申報(bào)資料審查要點(diǎn)實(shí)施依據(jù),《藥品注冊管理辦法》化學(xué)藥品相關(guān)指導(dǎo)原則化學(xué)藥品相關(guān)技術(shù)要求其他有關(guān)文件,8,國家食品藥品監(jiān)督管理局2007年10月1日局令第28號(hào)文

3、 《藥品注冊管理辦法》第十三條 申請人應(yīng)當(dāng)提供充分可靠的研究數(shù)據(jù)，證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，并對全部資料的真實(shí)性負(fù)責(zé)。,9,國家食品藥品監(jiān)督管理局2007年10月1日局令第28號(hào)文 《藥品注冊管理辦法》第十六條 藥品注冊過程中，藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)對非臨床研究、臨床試驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)場核查、有因核查，以及批準(zhǔn)上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，以確認(rèn)申報(bào)資料

4、的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性。,10,申報(bào)資料審查要點(diǎn)范圍,11,申報(bào)資料審查要點(diǎn)范圍,基本信息管理信息藥學(xué)研究資料藥理毒理研究資料臨床研究資料,12,申報(bào)資料審查要點(diǎn)范圍,化學(xué)藥品 5、6類不同類別新藥申報(bào) 不同階段的技術(shù)要求側(cè)重不同相關(guān)內(nèi)容的可借鑒性,舉一反三,13,申報(bào)資料審查要點(diǎn) 內(nèi)容及存在問題,14,申報(bào)資料審查要點(diǎn)存在問題,基本信息管理信息藥學(xué)研究資料藥理毒理研究資料臨床研究資料,15,

5、申報(bào)資料審查要點(diǎn) 內(nèi)容及存在問題 - 基本信息,16,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——基本信息,藥品注冊分類 錯(cuò)誤集中于改劑型品種 - 問題分析 未動(dòng)態(tài)關(guān)注SFDA網(wǎng)站的信息更新 研發(fā)前信息查詢不仔細(xì),17,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——基本信息,藥品注冊分類 - 化藥3類/化藥6類 申報(bào)前未查詢已批準(zhǔn)信息 尤其未關(guān)注已進(jìn)口產(chǎn)品 - 化藥5類/化藥6

6、類 同品種改劑型已批準(zhǔn)上市,18,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——基本信息,藥品注冊分類 例：鹽酸文拉法辛緩釋片-５類 受理日期：2008年1月 SFDA網(wǎng)： 2007年12月已批準(zhǔn),19,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——基本信息,關(guān)聯(lián)申請受理號(hào) 原料藥與制劑的審評關(guān)聯(lián)性 - 未填寫關(guān)聯(lián)受理號(hào) - 未提供關(guān)聯(lián)申請受理的證明性文件 - 不同廠家分別申請?jiān)纤幣c制劑,20,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——基

7、本信息,研制情況申報(bào)表 - 未提供“研制情況申報(bào)表” - 將表放在某一套申報(bào)資料袋中,21,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——基本信息,核查報(bào)告 《藥品注冊研制現(xiàn)場核查報(bào)告表》缺項(xiàng) - 忽略藥理毒理或臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查 - 委托異地研究未進(jìn)行現(xiàn)場核查 - 填寫了核查項(xiàng)目，但無核查地址 及試驗(yàn)單位或人員簽名,22,申報(bào)資料審查要點(diǎn) 內(nèi)容及存在問題 - 管理信息,23,申報(bào)資料審

8、查要點(diǎn)——管理信息,重視 管理信息 準(zhǔn)確性 完整性 真實(shí)性,24,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——管理信息,企業(yè)證明性文件 已過有效期或所載范圍不全 - 企業(yè)證明性文件超出有效使用期限 - 《藥品生產(chǎn)許可證》及變更記錄頁載明的生產(chǎn)范圍未涵蓋所申報(bào)的品種內(nèi)容 如許可證標(biāo)注口服液，不能申報(bào)口服溶液劑；標(biāo)注軟膏，不能申報(bào)乳膏劑。 - 申報(bào)

9、青霉素類、頭孢類、激素類、抗腫瘤類藥品，許可證中必須單獨(dú)注明。,25,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——管理信息,原料藥證明性文件已過有效期、廢止、或吊銷 - 原料藥合法來源證明性文件：批準(zhǔn)證明性文件、藥品標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、原料藥生產(chǎn)企業(yè)營業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等。文件過期：單獨(dú)申請制劑：應(yīng)提交原料藥再注冊受理通知書 與制劑同期申報(bào)：應(yīng)提交原料藥注冊受理通知書 關(guān)注原料藥已撤回或

10、退審、注冊文號(hào)被廢止或吊銷,26,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——管理信息,原料藥證明性文件 銷售發(fā)票復(fù)印件：數(shù)量、時(shí)間申報(bào)生產(chǎn)：原料藥一般不應(yīng)再系贈(zèng)送未提供原料藥來源和長期供貨協(xié)議或合同 或合同時(shí)間與生產(chǎn)時(shí)間不相適應(yīng) 關(guān)注：原料藥已撤回或退審、注冊文號(hào)被廢止或吊銷。,27,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——管理信息,原料藥問題鬼臼毒素酊：同時(shí)申報(bào)原料藥和制劑，原料藥申請已建議退審 羅庫溴銨注射液：同期申報(bào)的原料藥經(jīng)技術(shù)審評未批準(zhǔn)馬來酸曲美布

11、汀緩釋片：關(guān)聯(lián)的原料藥申請為專項(xiàng)審評品種，已被退審,28,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——管理信息,原料藥問題注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉 原料藥來源不合法： 購置的混粉原料無批準(zhǔn)文號(hào),29,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——管理信息,藥包材和容器證明性文件已過有效期 提交的直接接觸藥品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊證》或《進(jìn)口包裝材料和容器注冊證》 問題： - 已過有效期 未提交再注冊受理通知書,30,申

12、報(bào)資料審查要點(diǎn)——管理信息,改劑型由不具備生產(chǎn)條件的企業(yè)提出 某些普通改劑型 如片劑改干混懸劑，仍由研究機(jī)構(gòu)提出特殊藥品 精神神經(jīng)等管制藥品 無SFDA安監(jiān)司的立項(xiàng)批件,31,申報(bào)資料審查要點(diǎn) 內(nèi)容及存在問題 - 藥學(xué)研究,32,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,質(zhì)量研究 重視系統(tǒng)研究 - 針對性 -

13、 完整性 反映和控制藥品質(zhì)量的必要研究,33,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì)研究及其圖譜（HPLC、TLC）溶出度/釋放度采用粗品精制，或購買中間體一步反應(yīng)，或購買游離酸、堿一步成鹽制備原料藥復(fù)方制劑中各活性成分含量測定研究,34,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,質(zhì)量研究 問題居前三位 圖譜真實(shí)性：46.7%未進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)考察：16.3%β-

14、內(nèi)酰胺類抗生素未進(jìn)行聚合物考察：14.7%,35,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,質(zhì)量研究圖譜真實(shí)性 圖譜雷同 一圖多用 圖譜時(shí)間與數(shù)據(jù)列表中的時(shí)間不一致 圖譜峰數(shù)與數(shù)據(jù)列表峰數(shù)不一致 圖譜運(yùn)行時(shí)間與進(jìn)樣時(shí)間矛盾等,36,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì) - 有關(guān)物質(zhì)研究資料 -有關(guān)物質(zhì)研究圖譜 范圍： 有機(jī)化合物的質(zhì)量、穩(wěn)定性研究,37,原料藥和制劑的

15、制備 - 制備過程 - 工藝、輔料等不同 如鹽酸普魯卡因注射劑 高溫滅菌過程可能水解為對氨基苯甲酸等 中國藥典： 原料藥：不要求檢查 注射劑：要求檢查,雜質(zhì)不同新的雜質(zhì),,38,制劑處方的輔料成分 - 某些藥物檢出含尼泊金甲酯的雜質(zhì),經(jīng)LC -MS、GC - MS、UV 等圖譜分析 膠囊殼的防腐劑成分 - 抗尿失禁藥鹽酸度洛西汀 2 個(gè)雜質(zhì)是因主藥分別與輔料中的少量琥珀酸和

16、苯二酸反應(yīng)生成。,,39,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì) 問題：原標(biāo)準(zhǔn)未列入有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng) 雙氯芬酸鉀凝膠:國家轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn) 注射用維庫溴銨 曲安奈德益康唑乳膏:2005年版中國藥典 硝酸咪康唑乳膏:國家藥品標(biāo)準(zhǔn),40,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì) 抗生素（β內(nèi)酰胺類）注射劑的聚合物 - 過敏反應(yīng)相關(guān) - 國內(nèi)外藥典有要求,41,申報(bào)資料審查要

17、點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì) β-內(nèi)酰胺類抗生素注射劑，易在生產(chǎn)、貯存、使用過程中產(chǎn)生聚合物 - 引發(fā)過敏反應(yīng)的因素之一，且臨床發(fā)現(xiàn)β－內(nèi)酰胺類抗生素引起的過敏反應(yīng)居各類抗生素之首。 未進(jìn)行聚合物研究：替卡西林鈉克拉維酸鉀、頭孢噻吩鈉、硫酸頭孢匹羅/碳酸鈉，注射用磺芐西林鈉、注射用苯唑西林鈉、注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉等。,42,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì) 替卡西林鈉克拉維酸鉀：為供

18、注射劑使用的β－內(nèi)酰胺類抗生素的原料藥，但質(zhì)量研究未進(jìn)行聚合物的考察。,43,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì) 5-羥甲基糠醛（5-HMF） 毒性：對人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷作用 該雜質(zhì)的檢查是含葡萄糖等單糖注射劑的主要有關(guān)物質(zhì)檢測項(xiàng)之一。 為葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類化合物，其穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或發(fā)生聚合反應(yīng),44,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,質(zhì)量研究

19、有關(guān)物質(zhì)研究及其圖譜（HPLC、TLC）溶出度/釋放度采用粗品精制，或購買中間體一步反應(yīng)，或購買游離酸、堿一步成鹽制備原料藥復(fù)方制劑中各活性成分含量測定研究,45,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,質(zhì)量研究溶出度/釋放度難溶性固體口服制劑 - 研究范圍 涉及咀嚼片、混懸劑、顆粒劑 膠囊劑、栓劑、貼劑,46,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,質(zhì)量研究溶出度/釋放度難溶性藥物通常指在水中微溶或不溶的

20、問題：難溶性藥物未進(jìn)行考察 如：頭孢羥氨芐甲氧芐啶咀嚼片、頭孢羥氨芐甲氧芐啶干混懸劑、鹽酸克林霉素膠囊、頭孢克洛干混懸劑、頭孢克肟干混懸劑等。 關(guān)注：《中國藥典》對制劑考察項(xiàng)目的要求，并注意在確定試驗(yàn)項(xiàng)目時(shí)充分考慮藥物本身物理化學(xué)性質(zhì)和特點(diǎn)。,47,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,質(zhì)量研究溶出度/釋放度熊去氧膽酸片 1 未進(jìn)行難溶性固體口服制劑溶出度考察研究 2 質(zhì)量研究及穩(wěn)定性試驗(yàn)未進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)考察,48,申報(bào)

21、資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì)研究及其圖譜（HPLC、TLC）溶出度/釋放度采用粗品精制，或購買中間體一步反應(yīng)，或購買游離酸、堿一步成鹽制備原料藥復(fù)方制劑中各活性成分含量測定研究,49,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,原料藥相關(guān)法規(guī) 《中華人民共和國藥品管理法》 第十一條 生產(chǎn)藥品的所需的原料、輔料，必須符合藥用要求。 《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》 第九條 藥品生產(chǎn)企業(yè)所使用的原料藥，必須具

22、有國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門核發(fā)的藥品批準(zhǔn)文號(hào)或進(jìn)口藥品注冊證書、醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證書。,50,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,質(zhì)量研究 問題居第四位采用粗品精制制備原料藥，或購買中間體一步反應(yīng)，或購買游離酸、堿一步成鹽制備原料藥，但未提供相關(guān)粗品、中間體或游離酸、堿的生產(chǎn)工藝和過程控制資料（原料藥為無機(jī)化合物，以及市售中間體本身即為已批準(zhǔn)上市原料藥的情況除外）（9.7%）,

23、51,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,質(zhì)量研究關(guān)注原料藥生產(chǎn)的過程控制注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉：購置混粉原料無批準(zhǔn)文號(hào)。雙氫青蒿素：采用市售青蒿素經(jīng)一步還原、精制制備原料藥，所購青蒿素?zé)o原料藥批準(zhǔn)文號(hào)且未提供青蒿素相關(guān)生產(chǎn)工藝和過程控制資料。左卡尼?。翰捎檬惺墼纤幋制肪浦苽洌刺峁┢涑浞?、詳細(xì)的粗品生產(chǎn)工藝和過程控制資料。,52,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,質(zhì)量研究關(guān)注原料藥生產(chǎn)的過程控制申報(bào)原料藥，采用舒巴坦酸

24、和XXX一步成鹽制備工藝，僅提供了舒巴坦酸企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，未提供舒巴坦酸生產(chǎn)工藝和過程控制資料。鬼臼毒素：為粗品精制制備原料藥，未提供相關(guān)粗品生產(chǎn)工藝和過程控制資料。,53,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,質(zhì)量研究關(guān)注 采用粗品精制，或購買中間體一步反應(yīng)，或購買游離酸、堿一步成鹽制備原料藥的 應(yīng)關(guān)注在購買時(shí)向出售方索取所使用產(chǎn)品的詳細(xì)生產(chǎn)過程及其生產(chǎn)控制的研究資料,54,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,質(zhì)量研究有關(guān)物

25、質(zhì)研究及其圖譜（HPLC、TLC）溶出度/釋放度采用粗品精制，或購買中間體一步反應(yīng)，或購買游離酸、堿一步成鹽制備原料藥復(fù)方制劑中各活性成分含量測定研究,55,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,質(zhì)量研究復(fù)方制劑中各活性成分含量測定研究 問題：僅對主要或某些成分進(jìn)行定量測定 例 賴氨肌醇維B12口服溶液-6類 為地標(biāo)升國標(biāo)產(chǎn)品 - 鹽酸賴氨酸 - 肌醇 - 維

26、生素B12 未進(jìn)行肌醇含量測定研究和考察 未進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)研究和考察,56,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,質(zhì)量研究復(fù)方制劑中各活性成分含量測定研究 例 復(fù)方醋酸氟輕松酊 1、復(fù)方制劑未進(jìn)行各個(gè)活性成分含量測定,且未合理說明原因 2、未進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)研究,57,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,質(zhì)量研究注射劑抑菌劑、抗氧劑定量檢查研究 例：丹皮酚磺酸鈉注射液 注射劑未進(jìn)行抗氧劑（亞硫酸氫

27、鈉）定量檢查研究。,58,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,穩(wěn)定性研究 加速/長期試驗(yàn) - 考察條件及時(shí)間點(diǎn) - 考察指標(biāo) - 有關(guān)物質(zhì)考察圖譜問題 - 僅提供了其中部分考察時(shí)間點(diǎn)的圖譜 - 僅提供了典型圖譜，非所有時(shí)間點(diǎn)的 審評無法全面審評和評價(jià),59,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,注射劑 規(guī)格 滅菌工藝 滅菌條件 工藝驗(yàn)證,60,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研

28、究資料,注射劑 規(guī)格《關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知》[國食藥監(jiān)注(2004)91號(hào)]注射劑常用規(guī)格 大容量 50ml、100ml、250ml、500ml 小容量 1ml、2ml、5ml、10ml、20ml關(guān)注臨床用法用量 合理性、必要性,61,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,注射劑 規(guī)格注射用XXX 說明書【用法用量】： 靜脈滴注。一次20～80mg 一日1次，或遵醫(yī)囑。 申請規(guī)

29、格：100 mg/支,62,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,注射劑 滅菌工藝 滅菌條件 終端滅菌條件（ F0≥8 ） 100℃ 1000分鐘 105 ℃ 320分鐘 112 ℃ 63.5分鐘 115 ℃ 30分鐘 116 ℃ 25.3分鐘 118 ℃ 16分鐘 120 ℃ 10分鐘 121

30、℃ 8分鐘 122 ℃ 6.4分鐘 123 ℃ 5分鐘 工藝驗(yàn)證,63,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥學(xué)研究資料,注射劑滅菌工藝問題 鹽酸托烷司瓊注射液：滅菌工藝為100℃、30分鐘（1000分鐘）流通蒸汽法，F(xiàn)0<8，且未提供無菌工藝驗(yàn)證資料。羅庫溴銨注射液：濕熱滅菌為100 ℃；30分鐘 依托泊苷亞微乳注射液 1、注射劑采用終端滅菌工藝，但滅菌溫度、時(shí)間不符合要求且沒有進(jìn)行滅菌工藝驗(yàn)證。

31、 2、未進(jìn)行抑菌劑、抗氧劑定量檢查研究。,64,申報(bào)資料審查要點(diǎn) 內(nèi)容及存在問題 - 藥理毒理研究,65,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥理毒理研究資料,重點(diǎn) - 注射制劑特殊安全性試驗(yàn) - 特殊劑型藥理毒理試驗(yàn) 問題：- 注射劑未提供完整的毒理試驗(yàn) - 特殊劑型未提供藥理毒理試驗(yàn),66,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥理毒理研究資料,注射劑 特殊安全性試驗(yàn)

32、 過敏性試驗(yàn) 刺激性試驗(yàn) 溶血性試驗(yàn),67,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥理毒理研究資料,外用制劑特殊安全性試驗(yàn) 主動(dòng)皮膚過敏試驗(yàn)皮膚/粘膜刺激試驗(yàn),68,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥理毒理研究資料,特殊安全性試驗(yàn)問題 臨床途徑：靜脈注射和肌內(nèi)注射 僅提供了靜脈刺激性試驗(yàn) 未提供肌內(nèi)注射，且未說明理由,69,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥理毒理研究資料,特殊安全性試驗(yàn)問題 外用皮膚噴霧劑 未提供皮膚刺激性和皮膚

33、過敏性試驗(yàn),70,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥理毒理研究資料,5類特殊劑型 依據(jù)《藥品注冊管理辦法》附件二“申報(bào)資料項(xiàng)目表及說明”的項(xiàng)目18需考慮相關(guān)的藥理毒理研究 存在明顯安全性擔(dān)憂（如安全性范圍比較小、給藥劑量明顯增加）的緩、控釋制劑，一般應(yīng)提供與已上市緩、控釋制劑或常釋制劑比較的單次給藥的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究資料,71,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥理毒理研究資料,5類特殊劑型 國食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和

34、多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知》的附件1的要求，需考慮相關(guān)的藥理毒理研究 對于某些特殊劑型，如脂質(zhì)體、微球、微乳等，通常要求與普通注射劑進(jìn)行比較的藥代動(dòng)力學(xué)研究，并根據(jù)其研究結(jié)果，確定進(jìn)一步的毒理研究（如急性毒性、長期毒性、一般藥理等）,72,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥理毒理研究資料,5類特殊劑型 某些情況下，對于靶向性藥物，如藥代動(dòng)力學(xué)比較結(jié)果提示某些數(shù)據(jù)發(fā)生了明顯變化，則可能還需要進(jìn)行主要藥效學(xué)等其他試驗(yàn)。,73,申報(bào)資料

35、審查要點(diǎn) 內(nèi)容及存在問題 - 臨床研究,74,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——臨床研究資料,生物利用度/生物等效性試驗(yàn) 2005年《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度 和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,75,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——臨床研究資料,生物利用度/生物等效性試驗(yàn) 提交必要的資料 研究目的 生物樣本分析方法和數(shù)據(jù)(含圖譜) 試

36、驗(yàn)方法(樣本例數(shù)、參比制劑、 服藥方案、采樣點(diǎn)、所有受試者資料) 原始測定未知樣品濃度全部數(shù)據(jù) 每一受試者藥代參數(shù)和藥時(shí)曲線,76,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——臨床研究資料,生物利用度/生物等效性試驗(yàn) 提交必要的資料 數(shù)據(jù)處理程序和統(tǒng)計(jì)分析方法和結(jié)果 方案修訂如退出、脫落病例、ADE 結(jié)果分析以及討論 參考文獻(xiàn),77,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——臨床研究資料,生物利用度/生物等效性試驗(yàn) 重點(diǎn)：方法學(xué)

37、、參比制劑 關(guān)鍵參數(shù)、圖譜,78,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——臨床研究資料,方法學(xué)： 某些藥物的檢測方法已有成熟的色譜檢測方法，卻選用了檢測效果較差的微生物法，如司帕沙星片、阿奇霉素分散片和頭孢地尼分散片等品種 確定檢測方法前，應(yīng)認(rèn)真文獻(xiàn)調(diào)研，使用準(zhǔn)確、成熟、更靈敏的檢測方法，保證結(jié)果的科學(xué)性和可評價(jià)性,79,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——臨床研究資料,參比制劑 - 未按臨床批件要求選擇參比制劑 - 不屬原研廠產(chǎn)品

38、，且未說明理由,80,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——臨床研究資料,卡維地洛片、馬來酸依那普利片等 生物等效性試驗(yàn)未按臨床批件要求選擇參比制劑，所選參比制劑不屬于原研廠產(chǎn)品，且未說明原因 兩制劑已有原研廠產(chǎn)品在國內(nèi)進(jìn)口上市,81,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——臨床研究資料,關(guān)鍵參數(shù)、圖譜 - 受試者例數(shù)與實(shí)際統(tǒng)計(jì)例數(shù) - 消除半衰期的試驗(yàn)與文獻(xiàn)數(shù)據(jù) - 給藥方法是否與臨床推薦用藥方法相符 - 清洗期 >7個(gè)消

39、除半衰期 - AUC0-t （1-2ɑ）%置信區(qū)間- 80%～125% - Cmax （1-2ɑ）%置信區(qū)間- 70% ～ 143%,82,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——臨床研究資料,試驗(yàn)圖譜 100%受試者樣品測試的色譜圖 - 相應(yīng)分析批的標(biāo)準(zhǔn)曲線的色譜圖 - 相應(yīng)批次的質(zhì)控樣品的色譜圖 關(guān)注數(shù)據(jù)及圖譜的可溯源

40、性,83,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——臨床研究資料,問題：絕大多數(shù)注冊申請僅提供了20%的受試者樣品的測試色譜圖，有的未提供相應(yīng)分析批的標(biāo)準(zhǔn)曲線及其質(zhì)控樣品色譜圖 CDE于2009年2月16日發(fā)布了“關(guān)于提交臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)庫和人體藥代動(dòng)力學(xué)全部圖譜的通知”的要求,84,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——臨床研究資料,問題：不規(guī)范問題尤為突出如：圖譜排列無序并缺乏目錄 圖譜中無清晰的圖注 圖標(biāo)信息不全，難以分辨圖譜內(nèi)容規(guī)范性、

41、完整性和可溯源性不符合要求,85,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——臨床研究資料,問題： 給藥方法與臨床推薦用藥方法不符 某口崩片 給藥方法:采用溫水送服 測定結(jié)果不具備評價(jià)意義,86,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——臨床研究資料,問題 - 清洗期 >7個(gè)消除半衰期 某藥物消除半衰期為32 小時(shí) 清洗期應(yīng)該為224小時(shí) 資料中的清洗期為1周（168小

42、時(shí)）,87,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——臨床研究資料,臨床試驗(yàn) - 統(tǒng)計(jì)報(bào)告 - 分中心臨床試驗(yàn)小結(jié)報(bào)告 - 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫,88,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——臨床研究資料,臨床試驗(yàn) 問題 - 未提供統(tǒng)計(jì)報(bào)告 - 未提供分中心臨床試驗(yàn)報(bào)告 - 未提供臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫,89,申報(bào)資料審查要點(diǎn)——臨床研究資料,5類藥品申請生產(chǎn)階段 關(guān)注臨床試驗(yàn)批件遺留問題 - 補(bǔ)充內(nèi)容的

43、提供 - 藥學(xué)的后續(xù)研究內(nèi)容 - 藥學(xué)研究是否有改變,90,小 結(jié),關(guān) 注關(guān)鍵試驗(yàn)及其數(shù)據(jù)完整、科學(xué)、合理技術(shù)要求動(dòng)態(tài)變化易忽略的試驗(yàn)項(xiàng)目,91,小 結(jié),CYHS0800511 膽酸鈉 《藥品生產(chǎn)許可證》生產(chǎn)范圍未增加膽酸鈉 未提供藥品研制情況申報(bào)表未提供《藥品注冊研制現(xiàn)場核查報(bào)告》（藥學(xué)研究部分） 未提供藥品注冊申請表 未提供省局審查意見 未進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)研究考察,92,小 結(jié),