2新藥藥理毒理研究問(wèn)題分析定稿成都程魯榕

1、,,程魯榕 (僅代表個(gè)人觀點(diǎn)) 2010.11.24,新藥申報(bào)的藥理毒理 技術(shù)要求與問(wèn)題分析,,一、新藥研發(fā)的環(huán)境 二、藥理毒理研究的基本要求 三、藥理毒理研究與問(wèn)題分析 四、小結(jié),主要內(nèi)容,一、新藥研發(fā)的環(huán)境,新藥研發(fā)的環(huán)境

2、近年批準(zhǔn)的新化學(xué)分子實(shí)體藥物( new molecular entity drugs-NMEs),FDA,,石永進(jìn) 中國(guó)處方藥 , 2010, (02),121項(xiàng)NME臨床研究 - 有效性（缺乏或太弱） - 安全性（毒性反應(yīng)大） - 經(jīng)濟(jì)等（市場(chǎng)、投資回報(bào)）有效性 46％安全性 40％經(jīng)濟(jì) 7％其他 7％,失敗原因分析,療效不

3、佳、毒性反應(yīng)、臨床ADR 占NCE中止的 50％～86％ Ⅰ期臨床： 30% Ⅱ期臨床： 33% Ⅲ期臨床： 30% IV期、上市后： ？,失敗原因分析,我國(guó)新藥研發(fā)環(huán)境 技術(shù)瓶頸制約 經(jīng)驗(yàn)儲(chǔ)備不足 研發(fā)盲從性大 創(chuàng)新失敗率高,我國(guó)加強(qiáng)藥品注冊(cè)審批力度 2008年:受理注冊(cè)3413件 與2

4、006、2007年比：下降75%、18% 仿制藥、簡(jiǎn)單改劑型：下降85%、46% 批件： 2006年：7761 2007年： 758 張華吉 《2008年國(guó)產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析》,中國(guó)新藥雜志 2009, 18 (7),張華吉 《2008年國(guó)產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析》 中國(guó)新藥雜志 2009, 18 (7),,,二、藥理毒理研究的基本要求,,涉及內(nèi)容 問(wèn)題環(huán)節(jié) 關(guān)注要點(diǎn),藥理

5、研究 - 主要藥效學(xué) 體外藥效學(xué) 體內(nèi)藥效學(xué) 作用機(jī)制 - 藥代動(dòng)力學(xué),涉及內(nèi)容,毒理研究 一般藥理 急性毒性 長(zhǎng)期毒性（毒代動(dòng)力學(xué)） 生殖毒性、遺傳毒性、致癌性 過(guò)敏性、刺激性、溶血性試驗(yàn) 光毒性、藥物依賴性、免疫毒性等,涉及內(nèi)容,據(jù)統(tǒng)計(jì)僅<5% 化合物通過(guò)初篩進(jìn)入IND 其中 < 2%上市 失敗原因

6、 動(dòng)物毒性： 11 % 有效性： 30 % 人體ADR： 10 % 藥代： 39 %（已明顯降低） - 生物利用度 - 關(guān)聯(lián)靶器官 - 代謝產(chǎn)物,問(wèn)題環(huán)節(jié),創(chuàng)新化學(xué)藥品 146個(gè)(2006.1- 2008.12) 國(guó)產(chǎn)：85個(gè)[54個(gè)會(huì)后發(fā)補(bǔ)（63.5%）]藥學(xué)：31個(gè)(

7、57%)藥效：24個(gè)(44%) 藥代：27個(gè)(50%) 非臨床或臨床安全性:38個(gè)(70%)臨床試驗(yàn)方案:24個(gè)(44%)楊志敏等- Food and Drug 2009 , 11 (5) - Chinese Journal of New Drugs 2009, 18 (13),新藥立項(xiàng)需關(guān)注的問(wèn)題 - 前期準(zhǔn)備工作,關(guān)注要點(diǎn),立項(xiàng)關(guān)注 了解法律法規(guī)

8、 熟悉技術(shù)要求 藥物背景調(diào)研 新藥立項(xiàng)論證,立項(xiàng)關(guān)注 - 了解法律法規(guī) 《中華人民共和國(guó)藥品管理法》 2001年12月1日 《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》 2002年9月15日起施行 《藥品注冊(cè)管理辦法》 2007年10月1日,《藥品注冊(cè)管理辦法》,第十三條　申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供充分可靠的研究數(shù)據(jù)，證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，并對(duì)全部資料的真實(shí)性負(fù)責(zé)。第十四條　藥品注冊(cè)所報(bào)送的

9、資料應(yīng)當(dāng)完整、規(guī)范，數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠；引用未公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)資料應(yīng)當(dāng)提供資料所有者許可使用的證明文件。,《藥品注冊(cè)管理辦法》,第二十三條　藥物研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具有與試驗(yàn)研究項(xiàng)目相適應(yīng)的人員、場(chǎng)地、設(shè)備、儀器和管理制度，并保證所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)和資料的真實(shí)性；所用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、試劑和原材料應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定和要求。,申報(bào)資料審查,化學(xué)藥品5、6類(lèi)(1253) - 184 （15%） - 496 （40%）問(wèn)題- 完整性、數(shù)據(jù)真實(shí)性

10、藥學(xué)、基本情況、管理信息 生物等效性、藥理毒理 避免遺漏重要研究 - 退出審評(píng)程序 - 補(bǔ)充資料,延長(zhǎng)申報(bào)時(shí)限,SFDA - 國(guó)食藥監(jiān)安[2006]587號(hào) 推進(jìn)實(shí)施《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》 自2007年1月1日起，新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)研 究必須在經(jīng)過(guò)GLP認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。范圍：未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效

11、成分、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑 ；中藥注射劑 。,關(guān)注動(dòng)態(tài)管理規(guī)范要求,,某研究所： 顆粒劑改咀嚼片 受理日為2005.7.6 - 簡(jiǎn)單改劑型 2005.6.23：國(guó)食藥監(jiān)注[2005]238號(hào)文： 自本通知發(fā)布之日起，除靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型的其他簡(jiǎn)單改變劑型的申請(qǐng)以及增加新適應(yīng)癥的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)由具有相應(yīng)生產(chǎn)條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)提出”。,關(guān)注動(dòng)態(tài)管理規(guī)范要求,立項(xiàng)關(guān)注 -熟悉技術(shù)

12、要求 最新指導(dǎo)原則和技術(shù)要點(diǎn)藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則     [2010]化學(xué)藥物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則  [2005 ]化學(xué)藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則  [2005]化學(xué)藥物急性毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則  [2005 ]抗HIV藥物藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則  [2006]化學(xué)藥物刺激

13、性、過(guò)敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則     [2005]化學(xué)藥物一般藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則     [2005]化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則  [2005]化學(xué)藥物綜述資料撰寫(xiě)的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則—藥理毒理研究資料綜述  [2006]藥物非臨床依賴性研究技術(shù)指導(dǎo)原則  

14、60;  [2007]藥物遺傳毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則  [2007]藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則  [2007] 化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）  [2008]多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求（試行）     [2008]……,立項(xiàng)關(guān)注 -熟悉技術(shù)要求 最新指導(dǎo)原則和技術(shù)要求中藥、天然藥物長(zhǎng)期毒性研究技術(shù)指導(dǎo)

15、原則  [2005] 中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則  [2005] 中藥、天然藥物局部刺激性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則  [2005]中藥、天然藥物一般藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則     [2005]中藥、天然藥物免疫毒性（過(guò)敏性、光變態(tài)反應(yīng)）研究技術(shù)指導(dǎo)原則  [2005] 中藥、天然藥物注射劑基本技

16、術(shù)要求  [2007]中藥外用制劑相關(guān)問(wèn)題的處理原則  [2008]含毒性藥材及其他安全性問(wèn)題中藥品種的處理原則  [2008] 中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求     [2008] ……,立項(xiàng)關(guān)注 -熟悉技術(shù)要求 最新指導(dǎo)原則和技術(shù)要求國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)中藥工藝相關(guān)問(wèn)題的處理原則等5個(gè)藥品審評(píng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

17、 (2008-06-18) 附件： 1．中藥工藝相關(guān)問(wèn)題的處理原則2．含毒性藥材及其他安全性問(wèn)題中藥品種的處理原則3．中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求4．中藥外用制劑相關(guān)問(wèn)題的處理原則5．中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問(wèn)題的處理原則,立項(xiàng)關(guān)注 -熟悉技術(shù)要求 最新指導(dǎo)原則和技術(shù)要求國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)等5個(gè)藥品審評(píng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) (2008-06-11) 附件： 1．化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)2

18、．多組分生化藥技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)3．中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不明確的判定標(biāo)準(zhǔn)及處理原則4．含瀕危藥材中藥品種處理原則5．化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實(shí)性問(wèn)題判定標(biāo)準(zhǔn),注意法規(guī)：不可能涵蓋所有管理問(wèn)題指南：不可能涵蓋所有技術(shù)問(wèn)題 原則：根據(jù)具體藥物特點(diǎn)、要求 動(dòng)態(tài)跟蹤、科學(xué)設(shè)計(jì) 滿足當(dāng)前安全有效技術(shù)評(píng)價(jià)要求,立項(xiàng)關(guān)注 -藥物背景調(diào)研 - 所研究藥物基本情況 如結(jié)構(gòu)/組分，物理化學(xué)特性 同

19、類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)/組分的可能作用機(jī)制 同類(lèi)藥物的相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)與文獻(xiàn) - 上市情況（安全、有效） - 重要ADR：最新報(bào)道、修改說(shuō)明書(shū),立項(xiàng)關(guān)注 -藥物背景調(diào)研SFDA撤銷(xiāo)甲磺酸培高利特 自2008年1月1日，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用單位應(yīng)停止生產(chǎn)、銷(xiāo)售和使用甲磺酸培高利特制劑。該藥品批準(zhǔn)證明文件將被撤銷(xiāo)。 1988年-2008年 美撤出市場(chǎng): 增加心臟瓣膜損害的風(fēng)險(xiǎn),立項(xiàng)關(guān)注 -藥物背景調(diào)研SF

20、DA撤銷(xiāo)鹽酸芬氟拉明 2009年1月決定停止鹽酸芬氟拉明原料藥和制劑的在我國(guó)的生產(chǎn)、銷(xiāo)售和使用，撤銷(xiāo)其批準(zhǔn)證明文件。 1973年-2009年鹽酸芬氟拉明可引起心臟瓣膜損害、肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭、心動(dòng)過(guò)速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈等嚴(yán)重不良反應(yīng) 綜合評(píng)價(jià)：國(guó)內(nèi)外監(jiān)測(cè)和研究資料表明 - 用于減肥風(fēng)險(xiǎn)大于利益,立項(xiàng)關(guān)注 -藥物背景調(diào)研SFDA關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制

21、劑 2010年9月25日發(fā)布：關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑的安全性問(wèn)題及其國(guó)外采取的新監(jiān)管措施。 - 2010年9月23日EMEA建議暫停文迪雅（羅格列酮片）、文達(dá)敏（羅格列酮和二甲雙胍復(fù)方制劑）和Avaglim（羅格列酮和格列美脲復(fù)方制劑）的上市許可。其評(píng)估了目前已有的限制性措施后，無(wú)法找到其他方法降低其心血管風(fēng)險(xiǎn)，故得出其效益不再大于其風(fēng)險(xiǎn)。 同日，F(xiàn)DA發(fā)布信息，嚴(yán)格限制文迪雅的使用。 自羅格列酮2000年上市以來(lái)，

22、認(rèn)為其與液體潴留和增加心衰風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，目前累積的數(shù)據(jù)支持其可增加心血管風(fēng)險(xiǎn)這一結(jié)論。,立項(xiàng)關(guān)注 - 藥物背景調(diào)研 SFDA修訂拉莫三嗪片說(shuō)明書(shū)2008年11月19日，發(fā)布《關(guān)于修訂拉莫三嗪片說(shuō)明書(shū)的通知》- 為控制拉莫三嗪片的使用風(fēng)險(xiǎn)，保證患者用藥安全，國(guó)家局決定對(duì)該產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修訂，在說(shuō)明書(shū)〔注意事項(xiàng)〕項(xiàng)下增加相關(guān)內(nèi)容：自殺風(fēng)險(xiǎn)：….,立項(xiàng)關(guān)注 - 藥物背景調(diào)研修訂多巴胺受體激動(dòng)劑制劑說(shuō)明書(shū) SFDA 2009年1

23、月24日發(fā)布《關(guān)于修訂多巴胺受體激動(dòng)劑制劑說(shuō)明書(shū)的通知》 ，修改如下： 在左旋多巴（包括含有左旋多巴的復(fù)方制劑）、溴隱亭、α-二氫麥角隱亭、吡貝地爾和普拉克索制劑的說(shuō)明書(shū)〔不良反應(yīng)〕項(xiàng)下增加“國(guó)外已有患者使用多巴胺受體激動(dòng)劑類(lèi)藥品治療帕金森病后出現(xiàn)病理性賭博、性欲增高和性欲亢進(jìn)的病例報(bào)告，尤其在高劑量時(shí)，在降低治療劑量或停藥后一般可逆轉(zhuǎn)?！?,立項(xiàng)關(guān)注 - 立項(xiàng)論證 新藥研究是一項(xiàng)系統(tǒng)工程 - 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的關(guān)聯(lián) 與其

24、他學(xué)科密切相關(guān) - 臨床目標(biāo) - 疾病特點(diǎn) - 用藥人群 - 用藥周期 - 用藥順應(yīng)性 …,新藥研發(fā)失敗原因分析 2007年10月，將吸入性胰島素類(lèi)產(chǎn)品 Exubera撤市 - 順應(yīng)性:肺功能測(cè)試 - 肺癌風(fēng)險(xiǎn) - 市場(chǎng) 引發(fā)的后續(xù)研發(fā)思考新的吸入性胰島素產(chǎn)品Afrezza (不需測(cè)試，不增加肺癌風(fēng)險(xiǎn)) 能否獲得FDA批準(zhǔn)? 是否優(yōu)于Exube

25、ra?,關(guān)注 - 新藥立項(xiàng)論證 臨床病例選擇的難易程度 疾病周期與藥物特點(diǎn)關(guān)系 制定評(píng)價(jià)指標(biāo)的難易程度 新藥臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié),立題依據(jù)：A藥胃腸道不良反應(yīng)(發(fā)生率?) B藥減少胃腸道不良反應(yīng)問(wèn)題：B藥說(shuō)明書(shū)：無(wú)胃腸道保護(hù)作用 B藥新適應(yīng)證申報(bào):胃腸道保護(hù)作用？ 評(píng)估復(fù)方研究最好在單方確定其藥效后再申報(bào)二次申報(bào): 補(bǔ)充資料的說(shuō)服力?,例,確定臨床目

26、標(biāo)（在篩選基礎(chǔ)上）適應(yīng)證 — 正確的疾病名稱 — 治療、預(yù)防、輔助治療發(fā)病特點(diǎn)：短期、自限性、反復(fù)發(fā)作…常規(guī)治療：手術(shù)、藥物、聯(lián)合觀察指標(biāo)：終點(diǎn)指標(biāo)/替代指標(biāo)使用人群：正常、病人、兒童、孕婦,立項(xiàng)關(guān)注 - 新藥立項(xiàng)論證 了解當(dāng)前疾病治療方案- 疾病常規(guī)療法：手術(shù)治療、局部治療、全身治療 目前常規(guī)治療方案：如抗HIV、TB

27、 聯(lián)合用藥？- 抗微生物藥物: 耐藥菌問(wèn)題 疾病特點(diǎn):短/長(zhǎng)期、反復(fù)發(fā)作、季節(jié)性特點(diǎn)等 疾病分類(lèi)- 腦中風(fēng)的分類(lèi)、分期、分型 中醫(yī)證候的界定等 與評(píng)價(jià)相關(guān)的臨床關(guān)鍵指標(biāo) 終點(diǎn)指標(biāo)、中期指標(biāo) 終點(diǎn)指標(biāo)：組織學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)等 死亡、生命周期,,創(chuàng)新藥 慢性丙型病毒性肝炎目前推薦: 干擾素+利巴韋林 治療6～12個(gè)月資料:

28、無(wú)本品與丙肝標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合用藥試驗(yàn)無(wú)聯(lián)合用藥的耐受性試驗(yàn)無(wú)藥代相互作用的試驗(yàn),例,XXX 栓（A藥殺精子+ B消毒防腐劑）預(yù)治艾滋?。珀幍纼?nèi)精子和艾滋病病毒）藥效體內(nèi)試驗(yàn) - 抗艾滋病毒？ 目前治則： - 預(yù)防原則：避孕套 - 治療：口服抗病毒藥等A藥對(duì)陰道上皮細(xì)胞有損傷B藥對(duì)陰道正常菌群有非特異性殺滅作用，WHO證明該損傷可增加HIV的感染及發(fā)病，有害無(wú)益 結(jié)論：與目前提倡的預(yù)、治原則相悖

29、社會(huì)問(wèn)題：對(duì)艾滋病預(yù)防的擔(dān)憂？,例,確定臨床目標(biāo)（在篩選基礎(chǔ)上） 確定用藥人群不同人群：成人、兒童、孕婦、老人了解病理/生理特點(diǎn) 確定動(dòng)物選擇范圍和指標(biāo)年齡段：老年用藥（老齡動(dòng)物）孕婦用藥（懷孕動(dòng)物）兒童用藥（幼年動(dòng)物？）性別：女性/男性用藥（單一性別動(dòng)物）,功能主治：活血行滯，理氣止痛。 用于氣滯血瘀型原發(fā)性痛經(jīng) 動(dòng)物：雄性動(dòng)物急毒：制劑給藥，未達(dá)最大給藥量長(zhǎng)毒：多項(xiàng)指標(biāo)異常，且呈量效

30、關(guān)系結(jié)論：補(bǔ)做提取物急毒試驗(yàn) 補(bǔ)做雌性犬長(zhǎng)毒？,例,適應(yīng)證：治療骨質(zhì)疏松癥無(wú)單一動(dòng)物能重復(fù)所有人類(lèi)骨質(zhì)疏松癥的特點(diǎn) 通常要求≥2種動(dòng)物模型 - 去卵巢大鼠模型 - 非嚙齒動(dòng)物模型（即較大具骨骼重建的種屬） 有證據(jù)表明狗可能不是好的模型 指標(biāo)：骨吸收及形成的生化指標(biāo) 骨結(jié)構(gòu)的組織形態(tài)分析 骨密度測(cè)量和骨強(qiáng)度的生物力學(xué)測(cè)試 對(duì)2種長(zhǎng)骨（股骨和脛骨

31、）及腰椎體進(jìn)行組織形態(tài)學(xué)、密度和生物力學(xué)分析,例,,三、藥理毒理研究與問(wèn)題分析,藥理毒理研究主要內(nèi)容 的問(wèn)題分析,關(guān)注藥理毒理研究重要環(huán)節(jié) 能否進(jìn)入臨床研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)臨床前研究預(yù)測(cè)臨床的可能性 - 提高體外與體內(nèi)試驗(yàn)的相關(guān)性 - 提高動(dòng)物與人體試驗(yàn)的相關(guān)性 通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)，盡可能降低臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn) 降低藥物開(kāi)發(fā)在臨床期間的淘汰率,IV期,6～12 年,,,動(dòng)物安全性研究,創(chuàng)新藥

32、研發(fā)不同階段研究重點(diǎn),,作用機(jī)制研究,動(dòng)物有效性/藥代研究,動(dòng)物毒性： 11 % 有效性： 30 % 藥代： 39 %,失敗原因,,藥理毒理研究?jī)?nèi)容 16、藥理毒理研究資料綜述。   17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。   18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。   19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。   

33、;20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。   21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的 試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。   24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。   25、致癌試驗(yàn)資

34、料及文獻(xiàn)資料。   26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。,化藥,藥理毒理研究?jī)?nèi)容 19、藥理毒理研究資料綜述。  20、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 21、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。  22、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。  23、長(zhǎng)期毒性/依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。  24

35、、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局 部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要 與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和 文獻(xiàn)資料。  25、遺傳毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。  26、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。  27、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。  28、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。,中藥,

36、藥理,毒理,藥動(dòng),如何降低 新藥研發(fā)問(wèn)題？,將才、人才、知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)…,,有效≠ 立題成立安全≠ 立題成立可控≠ 立題成立,建立系統(tǒng)研究的概念,,,,,系統(tǒng)工程,科學(xué)評(píng)價(jià),規(guī)避失敗,常見(jiàn)藥理毒理研究問(wèn)題有效性不支持- 針對(duì)擬定的臨床適應(yīng)證安全性不保證-針對(duì)擬定的臨床適應(yīng)證、用藥人群、周期總體評(píng)價(jià)無(wú)優(yōu)勢(shì)-針對(duì)已上市的同類(lèi)品種,,,問(wèn)題規(guī)避的重要環(huán)節(jié),藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見(jiàn)問(wèn)題

37、- 確定臨床適應(yīng)證,- 確定臨床適應(yīng)證 新藥研發(fā)最先起步的立項(xiàng)基礎(chǔ) 為藥學(xué)/臨床研究提供生物學(xué)支持 為開(kāi)展其他研究提供基本參考依據(jù) 決定進(jìn)入臨床研究的重要條件之一,主要藥效學(xué)研究,作用機(jī)制的研究,,適應(yīng)證目標(biāo)定位不明確 撒大網(wǎng) 碰大運(yùn),規(guī) 避,,研發(fā)目標(biāo)定位不確定 - 影響研發(fā)整體系統(tǒng)安排 -

38、 增加研究和投資的風(fēng)險(xiǎn),,后果,適應(yīng)證： 原發(fā)性白細(xì)胞減少癥 營(yíng)養(yǎng)不良性貧血 原發(fā)性和單純性血小板減少 慢性疾病免疫功能低下者，包括糖尿病II型、膠原系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等。此外還包括腫瘤放、化療后間歇期白細(xì)胞及血小板減少的患者。,例,適應(yīng)證： 治療動(dòng)脈硬化引起的各種疾病，并可作為治療神經(jīng)炎和心肌炎的輔助藥物，有利于胃腸蠕動(dòng)和消化腺分泌，促進(jìn)消化，增強(qiáng)人體免疫力，改善營(yíng)養(yǎng)，增強(qiáng)體質(zhì)，防止過(guò)度疲勞，對(duì)全身多種疾病有

39、輔助治療作用如全身感染、高熱、糖尿病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)和妊娠期等。,例,功能主治 女性精血虧虛，內(nèi)分泌失調(diào)引起的機(jī)能衰退綜合癥、骨質(zhì)疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多夢(mèng)、頭痛、消渴、夜尿頻多…結(jié)論 適應(yīng)證:不支持 - 臨床定位過(guò)于寬泛且不明確 - 因定位過(guò)寬，藥效缺乏針對(duì)性,例,,確定臨床目標(biāo) 不宜寬多 準(zhǔn)確定位 先宜后難 分期申報(bào),建議,,藥效

40、設(shè)計(jì)脫離常規(guī)臨床方案 治療 預(yù)防 聯(lián)合 輔助,規(guī) 避,了解最新進(jìn)展適應(yīng)證 - 腫瘤治則(全身/局部) - 抗艾滋病 - 抗結(jié)核病,聯(lián)合 治療,輔助治療目標(biāo)明確抗腫瘤輔助治療 - 放療：哪類(lèi)放射？ - 化療：哪類(lèi)化藥？,癥狀 ？指標(biāo) ？,,適應(yīng)證：擬針對(duì)放、化療 引起的心臟損傷問(wèn)題

41、：化療方案不明確藥效學(xué)：,,未提供 化療模型,例,,復(fù)方XXXX凝膠 A藥+B藥 動(dòng)力學(xué): A、B藥動(dòng)力學(xué)不一致 A藥: 治療尖銳濕疣 B藥: 局部麻醉藥降低A局部刺激和疼痛 臨床順應(yīng)性、必要性 ？ 臨床治則，根據(jù)藥代，應(yīng)用B藥止痛再涂A藥 - 固定組方優(yōu)于兩藥序貫療法？資料不完整：局部應(yīng)用A藥后疼痛發(fā)生的開(kāi)始時(shí)間、 持續(xù)時(shí)間；B 藥局部止痛起效時(shí)間、持續(xù)

42、時(shí)間？ 兩單方相互影響、配比選擇？ 完整和破損皮膚的藥代？ 立題的合理性？,例,藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見(jiàn)問(wèn)題 - 確定臨床給藥途徑/劑型,,給藥途徑/劑型與臨床疾病關(guān)系 適用性 順應(yīng)性,規(guī) 避,XXX 噴霧劑 適應(yīng)證：陰

43、道炎臨床疾病部位給藥的特點(diǎn)？給藥劑型的適用性？臨床使用的順應(yīng)性？,2007.6,例,XXX 貼劑 適應(yīng)證：治療心絞痛臨床疾病的發(fā)病特點(diǎn)？藥物療效的強(qiáng)度和起效時(shí)間？臨床疾病與劑型的適應(yīng)性？,例,XXX 注射液 適應(yīng)證：治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 臨床順應(yīng)性差 臨床有更安全的同類(lèi)藥,例,劑型選擇與臨床適應(yīng)證 臨床疾病特點(diǎn)、順應(yīng)性 - 用藥人群 - 用藥周期 - 用藥部位例：急癥：丸劑、貼劑

44、 慢性?。鹤⑸鋭?腔道：噴霧劑 成人：栓劑 兒童：膠囊劑,,盲目申報(bào)新藥 盲目鋪開(kāi)試驗(yàn)項(xiàng)目 試驗(yàn)之間的關(guān)聯(lián)性 - 研究的先后關(guān)聯(lián)

45、 - 數(shù)據(jù)的借鑒關(guān)聯(lián) - 評(píng)價(jià)的依存關(guān)聯(lián),規(guī) 避,,創(chuàng)新藥 （1.1） 新型分子結(jié)構(gòu)： 以超分子化合物及其化學(xué)理論為基礎(chǔ) 與通常經(jīng)共價(jià)鍵、離子鍵等結(jié)構(gòu)不同 其結(jié)構(gòu)特征未確認(rèn) - 有效控制質(zhì)量指標(biāo) ？ - 安全、有效研究與評(píng)價(jià)

46、？,例,藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見(jiàn)問(wèn)題 - 確定動(dòng)物試驗(yàn)方案,,創(chuàng)新藥 - 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì) 問(wèn)題： 適應(yīng)證定位：幾種？ 藥效確認(rèn)：模型？ 適用人群：兒童/成人？,,試驗(yàn)?zāi)Ｐ团c臨床不相關(guān) 針對(duì)臨床適應(yīng)證模型,規(guī) 避,,適應(yīng)證：治療過(guò)敏性鼻炎提供的試驗(yàn)：- 鎮(zhèn)痛- 抗菌- 抗病毒試驗(yàn) - 抗過(guò)敏試驗(yàn) ？ 抗炎試驗(yàn) ？,例,適應(yīng)證：治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥

47、藥效學(xué)試驗(yàn)：預(yù)防給藥 維A酸/糖皮質(zhì)激素模型 補(bǔ)充：去卵巢大鼠模型 高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松模型結(jié)論：去卵模型動(dòng)物治療性試驗(yàn)周期較長(zhǎng) - 完成藥效試驗(yàn)后再重新申報(bào),例,,XXX適應(yīng)證：治療肝癌藥效： 動(dòng)物抗腫瘤作用無(wú)法評(píng)價(jià) - 缺乏關(guān)鍵性的模型 裸鼠移植瘤試驗(yàn) 結(jié)論：提供的資料不具備進(jìn)行臨床研究的條件,例,動(dòng)物模

48、型原則：盡量選擇公認(rèn)的、與人類(lèi)相關(guān)的病理模型根據(jù)疾病、用藥人群考慮以下因素 - 動(dòng)物與人之間的受體差異 - 動(dòng)物與人之間的PK差異 - 動(dòng)物與人類(lèi)疾病病生理特點(diǎn)的異同,,劑量設(shè)計(jì)不考慮其他試驗(yàn) 最低起效劑量 最佳有效劑量,規(guī) 避,XXX 注射液適應(yīng)證:抗腫瘤安全窗窄:有效劑量接近中毒劑量評(píng)價(jià)角度 - 最佳有效劑量不等于最適宜劑量 - 最低起效劑量？,例,,適

49、應(yīng)證：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 藥效劑量： 5、10、20 mg/kg （P<0.01）毒性高劑量： - 80 mg/kg ：ALT、AST升高（P<0.01） 肝組織病理異常 - 40 mg/kg ：ALT、AST升高（P<0.05） - 10 mg/kg：安全

50、劑量,,例,,作用機(jī)制與藥效不相關(guān) 探索研究 確認(rèn)研究,規(guī) 避,,創(chuàng)新藥 臨床適應(yīng)證：治療2型糖尿病和血脂紊亂。新作用機(jī)制：與糖尿病和血脂間的關(guān)聯(lián)？國(guó)外進(jìn)展：同類(lèi)該作用機(jī)制藥物研究？糖尿病：體外與體內(nèi)模型（無(wú)）相關(guān)性？體外藥效：均為預(yù)防給藥定位：降血脂為主還是降糖為主？,例,XXX注射液 1類(lèi) 1.改善急性腦梗死的神經(jīng)癥狀和功能障礙。2.急性顱腦損傷。動(dòng)物藥效：藥

51、效作用較弱 給藥組死亡率 > 模型組遠(yuǎn)期效果：缺乏藥效試驗(yàn)立題依據(jù)是否成立？ 適應(yīng)癥特征：急癥及其治則 作用機(jī)制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？,例,藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見(jiàn)問(wèn)題 - 確定動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果與目標(biāo)關(guān)聯(lián)性,,試驗(yàn)結(jié)果不支持臨床適應(yīng)證 試驗(yàn)項(xiàng)目 試驗(yàn)結(jié)論,規(guī) 避,適應(yīng)證：治療肝癌 藥效學(xué)：移植性S180肉瘤模型：40%

52、 裸鼠肝癌移植瘤模型：30% 生命延長(zhǎng)率：28% 定位：肝癌治療？ 輔助治療？ 指標(biāo)改善？,例,適應(yīng)證：治療皮膚損傷 解毒、消腫、止痛、收斂生肌藥效學(xué)：皮膚損傷模型創(chuàng)面愈合結(jié)論：不足以證明其目標(biāo)設(shè)定 1) 抑菌作用 2) 對(duì)毛細(xì)血管的通透性; 3) 抗?jié)B出作用; 4) 創(chuàng)面組織含水量測(cè)定…,例,適應(yīng)

53、證：治療骨質(zhì)疏松 動(dòng)物試驗(yàn)：預(yù)防給藥 治療的有效性？ - 預(yù)防：使用卵巢切除動(dòng)物模型的預(yù)防試驗(yàn)研究中，應(yīng)該在卵巢切除后立即開(kāi)始治療。 - 治療：開(kāi)始治療前應(yīng)證明卵巢切除后已存在明顯的骨質(zhì)疏松 結(jié)論： 由于試驗(yàn)周期較長(zhǎng)- 重新申報(bào),例,適應(yīng)證：治療乙型肝炎病毒體內(nèi)外試驗(yàn)：直接抗病毒作用弱 無(wú)作用機(jī)制研究 文獻(xiàn)報(bào)道不支持根據(jù)

54、其他同類(lèi)成分提示 降低肝臟轉(zhuǎn)氨酶,例,適應(yīng)證：治療腸易激惹綜合征（腹瀉型）藥效不支持治療腸易激綜合征的有效性- 補(bǔ)充動(dòng)物藥效試驗(yàn)對(duì)動(dòng)物腹瀉模型及腸道內(nèi)容物運(yùn)動(dòng)的影響對(duì)豚鼠離體回腸收縮的影響對(duì)整體動(dòng)物結(jié)腸內(nèi)氣囊壓力曲線變化影響與5HT3、5HT4、M1等受體關(guān)系的相關(guān)試驗(yàn)。,例,,試驗(yàn)結(jié)果不支持臨床安全性 試驗(yàn)項(xiàng)目 試驗(yàn)結(jié)論,規(guī) 避,,XXX 注射液 心血管系統(tǒng)一般藥

55、理：抑制協(xié)調(diào)功能、先興奮后抑制急毒：注射中見(jiàn)抽搐、呼吸急促、大小便失禁，死亡多在5min內(nèi)長(zhǎng)毒：大鼠安全范圍 2倍 犬為1.5倍（煩躁、肢體強(qiáng)直、驚厥） 治療心血管疾??？生殖毒：雄性體重增長(zhǎng)緩慢，睪丸、附睪系數(shù)顯著增高；孕鼠吸收胎明顯增加,例,XXX 注射液 抗腫瘤藥藥效與中毒劑量接近：2倍毒性：死亡快 - CNS毒性 - 嚴(yán)重肺水腫和出血 - 嚴(yán)重的

56、局部刺激性,例,,申報(bào)資料不完整 管理規(guī)定 與其他學(xué)科的關(guān)聯(lián)研究,規(guī) 避,含與已知潛在藥物依賴性類(lèi)似的結(jié)構(gòu)/成分：如嗎啡、罌粟 遺漏了立項(xiàng)或依賴性試驗(yàn) -重新立項(xiàng)：退審 -依賴性試驗(yàn)資料 預(yù)計(jì)試驗(yàn)周期超過(guò)補(bǔ)充時(shí)限- 退審,某他汀片改為分散片藥學(xué)物理特性：水溶性 審評(píng)結(jié)論: 不批準(zhǔn)藥典-制劑通則 分散片藥物: 應(yīng)是難溶性的

57、 易溶藥物不宜開(kāi)發(fā)為分散片,例,原料藥存在異構(gòu)體，請(qǐng)說(shuō)明選擇R構(gòu)型開(kāi)發(fā)的依據(jù)，比較說(shuō)明R構(gòu)型和S構(gòu)型在藥理毒理上的差異，以說(shuō)明本品構(gòu)型選擇的合理性。原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：增加了2個(gè)有遺傳毒性雜質(zhì)的監(jiān)控。對(duì)遺傳毒性雜質(zhì)B的控制，其制定的限度為10ppm，大于歐盟對(duì)遺傳毒性雜質(zhì)限度的規(guī)定，需進(jìn)一步補(bǔ)充提供毒理學(xué)研究。,例,原規(guī)格：20mg/瓶說(shuō)明書(shū)用法用量：20-40mg/次增加規(guī)格：規(guī)格15mg/瓶 - 小于臨床單次最小

58、劑量 - 變更規(guī)格的依據(jù)？,例,,四、 小 結(jié),新藥的評(píng)價(jià),,綜合評(píng)價(jià),安全,可控,有效,以人為本,綜合考慮 權(quán)衡利弊,,利,弊,有效性的支持力度 安全性的可接受性 臨床應(yīng)用的適用性 臨床成藥的可能性,邁好研究起步環(huán)節(jié),,立題依據(jù),必要性,順應(yīng)性,合理性,審評(píng)重點(diǎn),選題立足于 人無(wú)我有- 唯一性 人有我新- 新穎性 人新我優(yōu)- 優(yōu)越性,