人狂犬病暴露后的預(yù)防研究現(xiàn)狀

1、<p>　　人狂犬病暴露后的預(yù)防研究現(xiàn)狀</p><p>　　狂犬病是人類(lèi)至今尚未征服的疾病之一，其病死率幾乎達(dá)100%[1]。狂犬病暴露是指被狂犬、疑似狂犬或者不能確定健康的狂犬病宿主動(dòng)物咬傷、抓傷、舔舐粘膜或者破損皮膚處，或者開(kāi)放性傷口、粘膜接觸可能感染狂犬病病毒的動(dòng)物唾液或者組織[2]?？袢”┞逗?，狂犬病病毒傷口肌肉組織進(jìn)行小量增殖（時(shí)間一般為24h～6d）然后通過(guò)神經(jīng)末梢并沿神經(jīng)組織逐級(jí)傳遞到

2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行大量復(fù)制，再隨周?chē)窠?jīng)進(jìn)入多個(gè)器官引發(fā)癥狀[3]。世界衛(wèi)生組織（WHO）認(rèn)為暴露后及時(shí)、科學(xué)和徹底的處置能夠避免狂犬病的發(fā)生[4]，但每年死于狂犬病的患者仍在5.5萬(wàn)人以上[5]。主要集中在亞洲國(guó)家，其中中國(guó)狂犬病發(fā)病率僅次于印度，位居世界第2[6]。WHO把暴露劃分為三個(gè)級(jí)別，并推薦分別采取相應(yīng)的預(yù)防處置措施，如果使用質(zhì)量可靠的疫苗并規(guī)范遵循推薦的處置程序，暴露后預(yù)防的有效率近乎100%[7，8]，包括對(duì)傷口進(jìn)行局部處

3、理、接種狂犬疫苗和按醫(yī)囑注射被動(dòng)免疫制劑三個(gè)方面，現(xiàn)綜述如下。 </p><p><b>　　1 傷口處理 </b></p><p>　　傷口處理可以清除感染部位的部分狂犬病病毒、雜菌，阻止其侵入神經(jīng)系統(tǒng)，因此暴露后的傷口處理應(yīng)盡快進(jìn)行：WHO推薦[2]用20%肥皂水（或弱堿性洗滌劑）和一定沖力的自來(lái)水交替沖洗、擦洗傷口至少15min以上，沖洗后用含碘液或消毒劑反復(fù)涂

4、擦，如未傷及大血管，盡量不要縫合和包扎傷口，以便于排血引流，并酌情使用抗破傷風(fēng)抗毒素和抗生素以控制其他病原微生物感染[9]。暴露后傷口的處置簡(jiǎn)單廉價(jià)而又高效，應(yīng)該大力宣傳提倡[10]，尤其對(duì)于那些無(wú)法得到或無(wú)法及時(shí)得到狂犬病免疫制劑的公眾來(lái)說(shuō)，及時(shí)徹底的傷口處理更應(yīng)該予以重視。 </p><p><b>　　2 疫苗接種 </b></p><p>　　狂犬病疫苗發(fā)展至

5、今已經(jīng)有了120多年的歷史，自巴斯德首次制成狂犬病弱毒疫苗以來(lái)，世界各國(guó)不斷完善并研制出了更加安全有效的人用/獸用狂犬病疫苗。目前純化Vero細(xì)胞狂犬病疫苗（PVRV）是全世界范圍使用最廣的疫苗[11]。WHO認(rèn)為疫苗接種后產(chǎn)生的血清中和抗體水平須達(dá)到0.5IU/ml以上才被認(rèn)為能產(chǎn)生有效的保護(hù)[12]。目前WHO推薦使用的接種方法分肌內(nèi)注射和皮內(nèi)注射兩種：肌內(nèi)注射已成熟應(yīng)用，現(xiàn)有三種方案：5劑Essen方案，4劑Zagreb方案和簡(jiǎn)化

6、的4劑方案。大部分歐美國(guó)家及中國(guó)批準(zhǔn)使用的是5劑Essen方案和4劑Zagreb方案。皮內(nèi)注射現(xiàn)有三種方案：2部位皮內(nèi)接種方案，8部位皮內(nèi)接種方案和4部位皮內(nèi)接種方案。因可降低疫苗使用劑量和費(fèi)用，在亞太國(guó)家如泰國(guó)和斯里蘭卡等已成為狂犬病疫苗接種的常規(guī)程序[10]。 </p><p><b>　　2.1肌內(nèi)接種 </b></p><p>　　2.1.1 5劑Essen方

7、案 人二倍體細(xì)胞疫苗（HDCV）于1973年上市后，WHO所推薦的接種程序?yàn)?劑Essen方案：于傷后當(dāng)天d0、d3、d7、d14、d28、d90各肌內(nèi)注射一個(gè)劑量的疫苗。1984年，WHO推薦使用HDCV、純化的Vero細(xì)胞狂犬病疫苗（PVRV）和純化雞胚細(xì)胞狂犬病疫苗（PCEVC）采用5劑Essen方案，省去d90的第6劑簡(jiǎn)化為5劑Essen方案[13]。這一方案具有較好安全性和免疫原性及較少的不良反應(yīng)率被WHO所推薦，但仍需要5～

8、6次的就診次數(shù)和5～6劑的疫苗費(fèi)用使部分患者依從性不能達(dá)到100%，影響了其在發(fā)展中國(guó)家的推廣和應(yīng)用[14]。 </p><p>　　2.1.2 4劑Zagreb方案 Zagreb方案又被稱(chēng)為2-1-1方案，d0在左右兩側(cè)上臂三角肌區(qū)各接種一劑，d7和d21在上臂三角肌區(qū)各接種一劑。Zagreb方案具有良好的免疫原性和安全性：與Essen方案相似的免疫應(yīng)答，并能更迅速給患者提供足夠的抗體保護(hù)，在接種后d7，部分患

9、者體內(nèi)開(kāi)始產(chǎn)生抗體，d14所有患者的血清抗體滴度均≥0.5IU/ml，即達(dá)到了WHO要求的抗體滴度；成人患者使用耐受性良好，僅有少部分出現(xiàn)注射部位的輕度疼痛和能夠自行消退的局部癥狀，未發(fā)生其他不良反應(yīng)。而且它減少了患者2次就診次數(shù)和1個(gè)劑量的疫苗，比Essen案更加方便和經(jīng)濟(jì)。在大部分歐洲國(guó)家已批準(zhǔn)應(yīng)用10年以上，未見(jiàn)疫苗免疫失敗的案例[14]。 </p><p>　　2.1.3簡(jiǎn)化的4劑方案 美國(guó)免疫實(shí)踐咨詢(xún)委

10、員會(huì)（ACIP）和美國(guó)CDC2009年推薦的新的簡(jiǎn)化4劑肌注方案[16]，這一方案用于身體健康，免疫功能健全并使用了高質(zhì)量RIG的暴露者，在d0、d3、d7、d14各肌注1劑疫苗，全程僅需要2w時(shí)間。由于這一方案的不良反應(yīng)局部和全身不良反應(yīng)少，療程比其他方案都短，在2010年受WHO推薦使用。有文獻(xiàn)[17]報(bào)道D21-30極少部分患者抗體水平低于WHO要求的>0.5IU/ml，所以應(yīng)用此方案的前提是這些III 級(jí)和II 級(jí)暴露者可

11、以獲得傷口處理并注射RIG和WHO 認(rèn)可的狂犬病疫苗[18]。 </p><p><b>　　2.2皮內(nèi)接種 </b></p><p>　　2.2.1 8部位皮內(nèi)接種方案 為了進(jìn)一步減少疫苗使用劑量和患者就診次數(shù)，20世紀(jì)80年代進(jìn)行了大量的皮內(nèi)接種試驗(yàn)，所得的最佳方案是8部位皮內(nèi)接種方案：d0在兩側(cè)上臂、兩側(cè)肩胛上區(qū)、兩側(cè)下腹部和兩側(cè)大腿前外側(cè)共8個(gè)部位進(jìn)行皮內(nèi)接種

12、各0.1ml；d7在兩側(cè)上臂及兩側(cè)大腿外側(cè)4個(gè)部位接種各0.1ml；d28，d90在一側(cè)上臂各接種1個(gè)部位。這一方案在1997年被WHO推薦使用，但2010年WHO不再推薦，可能是因?yàn)槠淙兆⑸浯螖?shù)較多，涉及身體隱諱部位較多，患者的依從性較差[19]。 </p><p>　　2.2.2 2部位皮內(nèi)接種方案 更新的泰國(guó)紅十字會(huì)兩點(diǎn)注射方案（2-2-2-0-2）包括在第d0，d3，d7 和d28天在兩個(gè)不同的皮內(nèi)位點(diǎn)分

13、別注射0.1ml的疫苗[19]。此方案因其具有良好的免疫應(yīng)答和安全性，可在已經(jīng)得到國(guó)家衛(wèi)生當(dāng)局許可的國(guó)家用于II級(jí)或III級(jí)暴露人群的皮內(nèi)注射途徑。目前被WHO 推薦使用，已在泰國(guó)、斯里蘭卡等發(fā)展中國(guó)家實(shí)際應(yīng)用于狂犬病露后預(yù)防，得到了各國(guó)的廣泛認(rèn)可[20]。 </p><p>　　2.2.3 4部位皮內(nèi)接種方案 Ambrozaitis等人對(duì)8部位方案進(jìn)行簡(jiǎn)化，設(shè)計(jì)出了可用PVRV的4部位"4-0-2-0

14、-1-1"方案：d0選擇4個(gè)部位接種完1安瓿瓶疫苗（0.5mlPVRV 或1mlPCECV），d7選擇2個(gè)部位各接種0.1mlPVRV 或0.2mlPC 　　ECV，d28選擇1個(gè)部位接種0.1mlPVRV 或0.2mlPCECV。4部位皮內(nèi)接種方案的具有良好的免疫原性、免疫持久性和安全性[21]且更為經(jīng)濟(jì)：雖疫苗使用總量與2部位方案相同，但可減少1次就診；d0一次用完1安瓿瓶疫苗，有效減少浪費(fèi)。這一方案現(xiàn)已在印度等多個(gè)亞洲

15、狂犬病流行國(guó)家推廣，但WHO委員會(huì)2010年尚未推薦[19]。 </p><p><b>　　3 被動(dòng)免疫 </b></p><p>　　狂犬病暴露后的被動(dòng)免疫最早可追溯到19世紀(jì)，并證明疫苗和被動(dòng)免疫制劑合用能保護(hù)更多的暴露者[22]。其原因在于RIG能夠迅速中和傷口局部殘留的狂犬病毒，在機(jī)體產(chǎn)生主動(dòng)免疫反應(yīng)前，及時(shí)提供被動(dòng)保護(hù)。一旦確認(rèn)為狂犬病暴露，應(yīng)在暴露后7d

16、之內(nèi)均可使用RIG，但由于其會(huì)影響機(jī)體的主動(dòng)免疫反應(yīng)，在注射首針疫苗7d后不主張使用[23]。 </p><p>　　目前用于狂犬病預(yù)防的被動(dòng)免疫生物制劑有HRIG，ERIG和ERIG純化制成的F（ab'）2片段[18]：HRIG 異源性小，不良反應(yīng)發(fā)生率低，但價(jià)格較為昂貴；ERIG為異源性血清，使用后副反應(yīng)高達(dá)16.3%，現(xiàn)已很少使用[24]，F(xiàn)（ab'）2產(chǎn)品雖經(jīng)過(guò)純化后保留了其免疫效果且異源

17、性降低，但與HRIG相比發(fā)生不良反應(yīng)甚至血清病的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高[25]。按所有Ⅲ級(jí)暴露者均應(yīng)使用狂犬病免疫球蛋白（RIG）?？袢颊呙庖咔虻鞍装凑?0iU/kg，抗狂犬病血清按照40iU/kg計(jì)算。最好是在起始暴露后疫苗接種后立刻或盡快一次性給藥，不要超出第一劑狂犬病疫苗接種后的第7d，以免影響患者自身抗體的形成[26]由于價(jià)格昂貴且運(yùn)輸和儲(chǔ)存均需嚴(yán)格保證冷鏈，目前RIG的生產(chǎn)和供應(yīng)仍十分有限，全世界暴露后預(yù)防使用了RIG的患者僅占2%～

18、5%，這一數(shù)據(jù)在發(fā)展中國(guó)家更是不到1%[27]。許多國(guó)家都開(kāi)始研究中和效果好，安全性高、成本低、可大量生產(chǎn)的抗狂犬病毒單克隆抗體。噬菌體抗體庫(kù)技術(shù)的出現(xiàn)，使得大量獲得人源基因工程抗體成為可能，相關(guān)研納米抗體技術(shù)研究現(xiàn)近年也正在迅速發(fā)[28]。 </p><p><b>　　4 結(jié)語(yǔ) </b></p><p>　　盡管狂犬病暴露后處置相關(guān)技術(shù)和策略正迅速發(fā)展，比如有關(guān)口

19、服腺病毒載體狂犬病口服疫苗一被發(fā)現(xiàn)并不斷的研究中，可望在控制狂犬病控制和消滅中發(fā)揮巨大作用。但全世界目前使用的仍是昂貴的肌內(nèi)接種方案，且成人和嬰幼兒患者的注射程序相同。出于經(jīng)濟(jì)因素，實(shí)用廉價(jià)的皮內(nèi)接種方案可能會(huì)逐漸變成主流，考慮到疫苗不足和患者依從性低，最為簡(jiǎn)單經(jīng)的4部位皮內(nèi)接種方案也許會(huì)是我國(guó)的首選。此外，傷口處理的宣傳教育和被動(dòng)免疫制劑的研究及推廣應(yīng)用也應(yīng)進(jìn)一步得到重視。 </p><p><b>

20、　　參考文獻(xiàn)： </b></p><p>　　[1]衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局.狂犬病防治手冊(cè)[M].第2版北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：57. </p><p>　　[2]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.狂犬病暴露預(yù)防處置工作規(guī)范（2009版）.[M].北京：中華人民共和國(guó)，2009. </p><p>　　[3]Hemachudha T.Human rabies：

21、 neuropathogenesis， diagnosis and management[J].Lancet Neurology， 2013， 12（5）： 498-513. </p><p>　　[4]Srinivasan A et al. Transmission of rabies from an organ donor to four transplant recipients[J].New Englan

22、d Journal of Medicine， 2005， 352：1103-1111. </p><p>　　[5]Yu J et al. The spatial and temporal dynamics of rabies in China[J]. PLoS Neglected Tropical Diseases，2012， 6（5）：e1640. </p><p>　　[6]Knob

23、el DL et al. Re-evaluating the burden of rabies in Africa and Asia[J].Bulletin of the World Health Organization， 2005， 83（5）：360-368. </p><p>　　[7]Human vaccinia infection after contact with a raccoon rabies

24、 vaccine bait-Pennsylvania， 2009[R].Morbidity and Mortality Weekly Report， 2009， 58： 1204. </p><p>　　[8]Brown CM.Compendium of animal rabies prevention and control， 2011[J].Journal of the American Veterinary

25、 Medicine Association， 2011， 239（5）： 609-617. </p><p>　　[9]Warrell ，MJ.Current rabies vaccines and prophylaxis schedules： Preventing rabies before and after exposure Current rabies vaccines and prophylaxis s

26、chedules：Preventing rabies before and after exposure[J].Travel Medicine and infectious Disease，2012，10（1）：1-15. </p><p>　　[10]World Health Organization .WHO Expert Consultation on Rabies[J].World Health Orga