基于突觸可塑性異常假說的重性精神障礙易感基因的分子遺傳學(xué)研究.pdf

1、精神障礙是一組以行為、心理活動上的紊亂為主要特征的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有低病死率和高致殘率的特點。常見的重性精神障礙有精神分裂癥、抑郁癥、雙相情感障礙和孤獨癥等。多項研究結(jié)果支持遺傳因素在重性精神障礙的發(fā)生中具有重要作用，識別重性精神障礙的易感基因是當(dāng)前重性精神障礙研究領(lǐng)域的關(guān)鍵問題之一。目前針對重性精神障礙的發(fā)病機制提出了多種假說，為各種癥狀的成因提供了可能的解釋，但尚未找到明確的易感基因，這種情況使人們開始重新評價現(xiàn)有的發(fā)病假說；同時，

2、越來越多的證據(jù)表明重性精神障礙的發(fā)生與依賴NMDAR的突觸可塑性異常相關(guān)。此外，臨床異質(zhì)性已經(jīng)成為困擾精神疾病病因?qū)W研究的一大障礙。為了解決這一問題，在目前的研究中逐漸引入了“內(nèi)表型”的概念。認(rèn)知功能障礙普遍存在于重性精神疾病之中，大量的研究表明認(rèn)知功能障礙可以作為精神疾病的內(nèi)表型。本文主要進(jìn)行了了兩方面的研究： 第一方面的工作是在依賴NMDAR的LTP通路上進(jìn)行精神分裂癥易感基因的研究。我們先在96例精神分裂癥患者和96例對照

3、中，篩檢了依賴于NMDAR的LTP通路上的14個候選基因的43個SNPs，共篩檢到五個主要與疾病的易感性相關(guān)的SNPs，依次是G72基因的rs3916965，rs3916966和rs9558562及早老素—2基因(PSEN2)的rs1295645和rs6759。隨后我們在454例患者和480例對照中對這兩個基因進(jìn)行了擴大樣本的驗證，結(jié)果表明G72基因和PSEN2基因依然與精神分裂癥相關(guān)。我們進(jìn)一步采用實時定量PCR觀察了兩個基因在患者組

4、和對照組轉(zhuǎn)錄水平的變化，結(jié)果顯示患者組G72基因的表達(dá)與對照組相比顯著升高，但未發(fā)現(xiàn)不同基因型間表達(dá)量的差異；患者PSEN2基因的表達(dá)較對照組明顯降低，各SNPs的不同基因型間的表達(dá)量存在差異。此外，我們還采用條件檢驗進(jìn)行兩個基因的聯(lián)合作用分析，結(jié)果表明G72基因和PSEN2基因存在聯(lián)合作用。 第二方面的工作是以認(rèn)知功能障礙為內(nèi)表型，在依賴NMDA受體的LIP通路上進(jìn)行重性精神疾病易感基因的研究。在這部分工作中，我們選用目前國際

5、上較為常用的反映認(rèn)知功能的3個神經(jīng)心理測驗(19項)對50例重性精神障礙患者(精神分裂癥和抑郁癥)和50例對照進(jìn)行測定，比較患者組與對照組的認(rèn)知功能，結(jié)果表明重性精神障礙患者存在明顯的認(rèn)知缺陷，包括智力、記憶和執(zhí)行功能。之后結(jié)合依賴NMDAR的LTP通路上的14個候選基因，進(jìn)行認(rèn)知功能障礙的數(shù)量性狀遺傳學(xué)分析，結(jié)果表明AKT1，BDNF，CNTF，DISC1，EGF，G72，NOS1，NTF3和PSEN2與重性精神障礙患者的認(rèn)知功能缺陷