重性精神障礙谷氨酸能系統(tǒng)相關(guān)基因的分子遺傳學(xué)及功能影像學(xué)研究.pdf

1、研究背景:
　　 精神分裂癥和重性抑郁障礙(Major Depression，MDD)是兩種常見(jiàn)的重性精神障礙。大量的研究表明遺傳因素在其發(fā)病中起到重要的作用，識(shí)別重性精神障礙的易感基因是當(dāng)前該研究領(lǐng)域的關(guān)鍵問(wèn)題之一。越來(lái)越多的研究表明谷氨酸能系統(tǒng)在重性精神障礙的發(fā)生中起到重要的作用。
　　 由于臨床癥狀復(fù)雜，存在多個(gè)微效基因及基因—環(huán)境的相互作用，目前重性精神障礙的遺傳學(xué)研究普遍存在結(jié)果的重復(fù)性較差的問(wèn)題。內(nèi)表型概念的

2、引入，降低了表型多樣性困擾，促進(jìn)其易感基因的發(fā)現(xiàn)。研究表明通過(guò)功能磁共振成像(functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)發(fā)現(xiàn)的腦影像學(xué)改變是重性精神障礙可靠的內(nèi)表型。
　　 目的:
　　 尋找精神分裂癥及MDD特異的腦影像學(xué)改變;驗(yàn)證谷氨酸能系統(tǒng)相關(guān)基因與精神分裂癥及MDD疾病易感性及其腦影像學(xué)改變的相關(guān)性。
　　 研究?jī)?nèi)容:
　　 本研究主要開(kāi)展了以下三方面的

3、內(nèi)容:
　　 1、應(yīng)用“病例-對(duì)照”關(guān)聯(lián)研究的方法分析了14個(gè)谷氨酸能系統(tǒng)相關(guān)基因的43個(gè)SNPs位點(diǎn)與精神分裂癥及MDD的相關(guān)性。
　　 首先在96例對(duì)照及96例精神分裂癥樣本中對(duì)所選SNPs位點(diǎn)進(jìn)行初篩，然后分別在480例對(duì)照、454例精神分裂癥患者及488例MDD患者中對(duì)初篩得到的陽(yáng)性易感基因進(jìn)行驗(yàn)證。
　　 2、精神分裂癥及MDD的fMRI研究。
　　 分別收集精神分裂癥患者、MDD患者及對(duì)照被試

4、共三組被試靜息及任務(wù)態(tài)fMRI掃描數(shù)據(jù)。對(duì)靜息態(tài)數(shù)據(jù)，研究局部一致性(Regional Homogeneity，ReHo)及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(Default Mode Network，DMN)的差異;在任務(wù)態(tài)fMRI的研究中，采用n-back范式研究三組被試工作記憶行為學(xué)及腦影像學(xué)改變的差異。
　　 3、谷氨酸能系統(tǒng)相關(guān)基因在精神分裂癥及MDD患者腦影像學(xué)改變中的作用。
　　 在前兩部分工作上的基礎(chǔ)上，以關(guān)聯(lián)分析中得到的陽(yáng)性位點(diǎn)

5、為分組標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)基因分型結(jié)果將三組被試分為不同的亞組，在不同的亞組之間研究其腦影像學(xué)的差異，探索陽(yáng)性易感基因?qū)颊吣X影像學(xué)改變的作用及其作用模式。
　　 結(jié)果:
　　 1、關(guān)聯(lián)分析表明D-型氨基酸氧化酶激活劑(D-Amino acid Oxidase Activator,DAOA)基因與精神分裂癥及MDD相關(guān)。其中rs2391191(M15)、rs3918341(M16)、rs778294(M19)三點(diǎn)及M15的基因型分

6、布在MDD患者及對(duì)照中出現(xiàn)明顯的差異。多個(gè)兩點(diǎn)及三位點(diǎn)組成的單倍型與精神分裂癥及MDD的疾病易感性顯著相關(guān)。
　　 2、(1)與對(duì)照組相比，精神分裂癥患者組右側(cè)額上回ReHo升高，左側(cè)顳上回ReHo降低，額上回存在著ReHo值左側(cè)小于右側(cè)的現(xiàn)象;
　　 (2)在DMN分析中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，精神分裂癥患者組在雙側(cè)枕中回活動(dòng)增強(qiáng)，而MDD患者組在左側(cè)額下回、島葉及右側(cè)額中回活動(dòng)減弱;
　　 (3)精神分裂癥患者組

7、與對(duì)照組n-back實(shí)驗(yàn)的行為學(xué)表現(xiàn)存在顯著差異，但未發(fā)現(xiàn)兩組存在活動(dòng)顯著差異的腦區(qū);
　　 (4)靜息狀態(tài)下，精神分裂癥患者組相對(duì)于對(duì)照組在楔葉、海馬、枕下回和顳中回的中間度(Betweenness)出現(xiàn)顯著差異;而在2-back任務(wù)狀態(tài)下，患者功能連接的數(shù)目減少，楔葉、枕中回及頂上回的中間度異常。
　　 3、根據(jù)SNPrs2391191(M15)位點(diǎn)將被試分為AA基因型組及G+基因型組。結(jié)果顯示在MDD患者的右側(cè)小腦