情緒記憶的海馬突觸可塑性機(jī)制研究.pdf

1、海馬是參與記憶和情緒信息處理的關(guān)鍵腦區(qū)，但其細(xì)胞分子機(jī)理至今并不完全清楚。自Tim Bliss等發(fā)現(xiàn)海馬長時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)現(xiàn)象以來，人們對突觸可塑性的機(jī)制在學(xué)習(xí)記憶過程中的作用進(jìn)行了深入研究。LTP誘導(dǎo)過程中，突觸前谷氨酸釋放增加，激活突觸后NMDA受體，導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流，觸發(fā)系列細(xì)胞內(nèi)信號通路，最終引起AMPA受體磷酸化和上膜，從而表達(dá)LTP。長時(shí)程抑制（long-term depress

2、ion，LTD）是另一種形式的突觸可塑性，最早也在海馬中發(fā)現(xiàn)。LTD有NMDA受體依賴和非依賴的兩類形式，但最終機(jī)制都是激活細(xì)胞內(nèi)信號通路，引起AMPA受體的內(nèi)吞下膜，從而降低突觸傳遞效能。目前海馬LTP和LTD都被認(rèn)為是學(xué)習(xí)記憶的細(xì)胞分子機(jī)制。但突觸可塑性是否是海馬處理情緒的細(xì)胞分子機(jī)制目前仍不清楚。
　　 抑郁癥是以情緒障礙和負(fù)性記憶增強(qiáng)等為主要特征的常見精神疾病，已有的研究顯示海馬在抑郁的發(fā)病和治療過程中起重要作用，但海馬

3、突觸可塑性如何參與抑郁癥發(fā)病過程并不清楚。一些精神活性物質(zhì)，如氯胺酮，大麻等由于在低劑量時(shí)具有抗抑郁癥和鎮(zhèn)痛等很好的療效，在臨床上被廣泛使用。但高劑量時(shí)可以導(dǎo)致精神錯(cuò)亂，記憶損傷等負(fù)性作用。目前這些精神活性物質(zhì)損傷記憶的細(xì)胞分子機(jī)制仍然不清楚。
　　 由于海馬同時(shí)負(fù)責(zé)了情緒和記憶信息的加工處理，海馬突觸可塑性很可能是它們的共同機(jī)理。清醒自由移動(dòng)動(dòng)物電生理記錄技術(shù)具有可以在動(dòng)物清醒自由移動(dòng)狀態(tài)下長時(shí)間觀察突觸可塑性的改變，神經(jīng)環(huán)路

4、完整且沒有麻醉劑干擾等優(yōu)勢。在本研究中，我們利用清醒自由移動(dòng)動(dòng)物電生理記錄技術(shù)，結(jié)合大鼠習(xí)得性絕望（強(qiáng)迫游泳）抑郁癥模型以及記憶損傷模型，進(jìn)行了兩方面研究:(1)利用清醒自由移動(dòng)動(dòng)物電生理技術(shù)，研究了大鼠強(qiáng)迫游泳對海馬CA1突觸傳遞在電生理和分子水平的影響，以及干擾海馬CA1突觸可塑性對抑郁樣行為的影響;利用清醒自由移動(dòng)動(dòng)物電生理技術(shù)，我們研究了亞麻醉劑量氯胺酮以及人工合成大麻素HU210對海馬CA1突觸傳遞和記憶的損傷效應(yīng)及其機(jī)制。(

5、2)利用清醒自由移動(dòng)動(dòng)物電生理技術(shù)，研究了抗抑郁癥天然小分子CXZ-123對清醒自由移動(dòng)大鼠海馬CA1突觸傳遞的影響。
　　 我們發(fā)現(xiàn):大鼠習(xí)得性絕望抑郁癥模型-強(qiáng)迫游泳訓(xùn)練可以在清醒自由移動(dòng)大鼠上誘導(dǎo)內(nèi)源性的長時(shí)程增強(qiáng)，這種增強(qiáng)可以維持至少一個(gè)小時(shí)。這種內(nèi)源性的長時(shí)程增強(qiáng)是依賴于海馬NMDA受體，注入NMDA受體的拮抗劑(AP-5)可以阻斷內(nèi)源性長時(shí)程增強(qiáng)。而其它可以阻斷長時(shí)程增強(qiáng)維持的手段，如BDNF受體Trk受體拮抗劑和蛋

6、白質(zhì)合成抑制劑都可以阻斷習(xí)得性絕望。而我們在海馬腦區(qū)給予深部腦刺激，抑制了內(nèi)源性的長時(shí)程增強(qiáng)且阻斷了習(xí)得性絕望的形成。同時(shí)發(fā)現(xiàn)天然小分子化合物CXZ-123在清醒自由移動(dòng)大鼠上誘導(dǎo)了長時(shí)程抑制且可以阻斷習(xí)得性絕望。通過這些研究我們首次證實(shí)了，海馬突觸的長時(shí)程增強(qiáng)參與了抑郁樣行為的形成，表明海馬內(nèi)源性長時(shí)程增強(qiáng)對習(xí)得性絕望的形成是必需的。
　　 另一部分的實(shí)驗(yàn)研究了精神分裂癥的大鼠模型中記憶損傷的細(xì)胞分子機(jī)制。我們建立亞麻醉劑量氯

7、胺酮致精神分裂癥的大鼠模型。與以前的報(bào)道一致，我們發(fā)現(xiàn)氯胺酮誘導(dǎo)了一系列擬精神分裂癥的癥狀。除此之外，我們發(fā)現(xiàn)氯胺酮導(dǎo)致大鼠的空間記憶受損，而同樣劑量的氯胺酮在清醒自由移動(dòng)大鼠海馬腦區(qū)Schaeffer collateral-CA1通路上可以誘導(dǎo)至少維持四個(gè)小時(shí)的突觸抑制。氯胺酮誘導(dǎo)的突觸抑制不依賴于NMDA受體的激活而是依賴于D1/D5受體調(diào)節(jié)的，AMPA受體的內(nèi)吞。因?yàn)镈1/D5受體的選擇性拮抗劑SCH23390和AMPA受體內(nèi)吞的

8、干擾肽Tat-GluR23Y都可以阻斷氯胺酮誘導(dǎo)的突觸抑制。而SCH23390和干擾肽Tat-GluR23Y在阻斷突觸抑制的同時(shí)也可以阻斷氯胺酮對空間記憶的損傷。因此，我們的結(jié)果表明受D1/D5受體調(diào)節(jié)的，依賴于AMPA受體內(nèi)吞的海馬突觸抑制在氯胺酮誘導(dǎo)的記憶損傷中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
　　 我們研究了人工合成大麻素HU210誘發(fā)空間工作記憶損傷的細(xì)胞分子機(jī)制。合作者實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)急性給予大麻素可以損傷空間工作記憶且在海馬CA3-CA1

9、通路上誘導(dǎo)出長時(shí)程抑制。而CB1受體的拮抗劑可以阻斷HU210誘發(fā)的空間工作記憶損傷和長時(shí)程抑制。條件性敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞上CB1受體，而不是谷氨酸能和GABA能神經(jīng)元上的CB1受體敲除可以阻斷大麻素誘導(dǎo)的長時(shí)程抑制和空間工作記憶損傷。而阻斷NMDA受體的活動(dòng)和AMPA受體的下膜可以阻斷大麻素誘導(dǎo)的空間工作記憶損傷和長時(shí)程抑制的誘導(dǎo)與表達(dá)。我們的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腹腔注射HU210可以在清醒自由移動(dòng)的大鼠海馬腦區(qū)誘導(dǎo)出長達(dá)兩天的LTD。這些研究表明

10、大麻素通過激活星形膠質(zhì)細(xì)胞上的CB1受體，導(dǎo)致谷氨酸大量釋放，激活突觸外含NR2B的NMDA受體引起突觸后膜上AMPA受體的內(nèi)吞。這些事件最終誘導(dǎo)了CB1受體依賴的LTD，改變了海馬環(huán)路的功能，從而導(dǎo)致海馬不能正確的處理空間工作記憶的信息。
　　 綜合以上的結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)情緒問題和記憶問題均涉及海馬突觸可塑性，因此有兩個(gè)可能推測:1、情緒影響行為表現(xiàn)的機(jī)理也是屬于記憶，因?yàn)樾袨楦淖兊母净A(chǔ)就是記憶。2、情緒和記憶僅共享突觸可塑