依托泊苷磷脂復(fù)合物自乳化制劑的研究.pdf

1、依托泊苷(Etoposide，VP-16)是鬼臼毒素的半合成產(chǎn)物，是從小檗科鬼臼屬植物的根中提取的一種具有抗腫瘤活性的天然有效成分，主要作用機(jī)制是抑制哺乳類(lèi)動(dòng)物DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的活性和/或直接誘導(dǎo)DNA，被廣泛用于治療小細(xì)胞肺癌，睪丸腫瘤，卡波西氏肉瘤，淋巴瘤和白血病。由于VP-16幾乎不溶于水，其脂溶性也較差，藥物口服吸收不規(guī)則，所以，現(xiàn)有的片劑、軟膠囊等口服制劑均不同程度地存在生物利用度低的缺點(diǎn)，這已經(jīng)成為制約該類(lèi)藥物發(fā)揮藥效的主

2、要因素。磷脂復(fù)合物載藥系統(tǒng)和自乳化釋藥系統(tǒng)(SEDDS)由于其獨(dú)特的作用機(jī)制，可作為難溶性、口服吸收差、生物利用度低的藥物載體，成為提高難溶性藥物口服生物利用度的新工具。本文將依托泊苷制備成磷脂復(fù)合物(Etoposide-Phospholipid Complex，EPC)后，進(jìn)一步制備成SEDDS，以期兩者有協(xié)同作用，從而提高依托泊苷的生物利用度。 第一部分研究依托泊苷磷脂復(fù)合物的制備方法并對(duì)其理化性質(zhì)進(jìn)行分析。通過(guò)單因素考察后

3、，采用正交設(shè)計(jì)優(yōu)化復(fù)合物制備工藝，對(duì)新生成的物質(zhì)進(jìn)行紫外光譜、紅外光譜、差示掃描量熱分析鑒別，并研究其溶解性能和油水分配系數(shù)。結(jié)果表明，VP-16磷脂復(fù)合物的優(yōu)化制備條件為：四氫呋喃作溶劑，藥物與大豆磷脂(Soy Phospholipids，SP)的摩爾比為1：1.2，25℃攪拌0.5h；新生成物質(zhì)的光譜分析不同于反應(yīng)物單體及VP-16和SP的物理混合物；在0.1N HCl、水和pH6.8磷酸緩沖鹽溶液(PBS)三種不同介質(zhì)中，VP-1

4、6的溶解度和油水表觀分配系數(shù)均有明顯提高。 第二部分研究依托泊苷磷脂復(fù)合物自乳化制劑的制備方法并對(duì)其基本特征進(jìn)行分析。通過(guò)考察依托泊苷磷脂復(fù)合物在油和(助)表活性劑中的溶解度、偽三元相圖和粒徑分析在，確定了自乳化制劑處方和制備方法：對(duì)依托泊苷磷脂復(fù)合物自乳化制劑(EPC-SEDDS)進(jìn)行體外質(zhì)量評(píng)價(jià)。結(jié)果表明，托泊苷磷脂復(fù)合物在油和(助)表活性劑中的溶解度有明顯的提高，并篩選出最佳處方為：磷脂復(fù)合物100mg，辛癸酸甘油單酯(O

5、DO)200mg，聚氧乙烯(35)氫化蓖麻油(CremopherEL)480mg，聚乙二醇(400)(PEG-400)320mg。體外質(zhì)量評(píng)價(jià)表明，EPC-SEDDS在水相介質(zhì)中乳化速度較快，形成粒徑約為200nm穩(wěn)定的球形乳滴；在陰涼、避光和密閉條件下有良好的穩(wěn)定性。體外溶出試驗(yàn)表明，EPC-SEDDS在15min約有93％的藥物溶出到介質(zhì)中，而EPC和VP-16在90min的累積溶出率才分別達(dá)到71％和42％，和EPC、VP-16相

6、比較，EPC-SEDDS有較好的溶出度。 第三部分主要研究了EPC-SEDDS與其它制劑在大鼠體內(nèi)的生物利用度的比較，并探討了其吸收機(jī)制。這部分實(shí)驗(yàn)建立了依托泊苷的動(dòng)物體內(nèi)分析方法，經(jīng)方法學(xué)考察，符合體內(nèi)藥物分析要求。選擇了四種參比制劑，并對(duì)生物利用度進(jìn)行相互比較。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以得知，EPC-SEDDS、E-SEDDS(依托泊苷自乳化制劑)和EPCS(EPC混懸液)的AUC0→24是ES(依托泊苷混懸液)的60.21、44.9和