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文檔簡介
1、自乳化給藥系統(tǒng)(Self-emulsifying drug delivery systems,SEDDS)常用于提高水難溶性藥物的口服生物利用度,其處方設(shè)計(jì)常需遵守兩大原則:一是所載藥物要具有一定的脂溶性,以維持藥物在SEDDS中的溶解狀態(tài);二是處方的載藥量一般較低,小于50%的處方溶解度(Equilibrium solubility,Seq),以防止SEDDS在胃腸道乳化后藥物沉淀。因此,常規(guī)SEDDS不適用于脂溶性差、服用劑量大的藥
2、物。為了克服這一缺陷,研究設(shè)計(jì)一種新的基于磷脂復(fù)合物(Phospholipid complex,PC)的過飽和自乳化給藥系統(tǒng)(Supersaturated SEDDS,Super-SEDDS):PC可有效提高難溶性藥物的脂溶性和滲透性,Super-SEDDS可提高SEDDS的載藥量,并實(shí)現(xiàn)藥物在胃腸道的過飽和狀態(tài)。野黃芩苷(Scutellarin)是一種典型的脂溶性差、滲透性差、口服劑量大的藥物,比格犬口服生物利用度只有0.4%,常規(guī)制
3、劑手段難以有效解決其口服吸收的問題。以其為模型藥,研究基于磷脂復(fù)合物的Super-SEDDS,完成的主要研究工作有:
(1)野黃芩苷磷脂復(fù)合物(Scutellarin-phospholipid complex,SPC)的制備與表征
通過加熱回流和旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)制得SPC,以復(fù)合率為指標(biāo),采用響應(yīng)面法優(yōu)化了SPC的制備工藝。根據(jù)熔點(diǎn)測試、紅外光譜分析、X-射線衍射分析和差示掃描量熱分析等表征結(jié)果,推測SPC的形成沒有產(chǎn)生新的
4、化合鍵,而只是野黃芩苷與大豆磷脂間靜電相互作用的結(jié)果,藥物在SPC中為無定形狀態(tài)。采用正辛醇/水平衡體系考察SPC對野黃芩苷油水分配行為的影響,結(jié)果pH7時(shí)藥物的油水分配系數(shù)(Log P)從?2.18提高到?1.59,表明藥物的脂溶性增強(qiáng),體內(nèi)滲透性有望改善。
?。?)基于磷脂復(fù)合物的Super-SEDDS的處方設(shè)計(jì)
首先測定SPC在SEDDS各組分中的溶解度,結(jié)合三元相圖的構(gòu)建,選定Ethyl oleate、Crem
5、ophor RH40和Transcutol HP分別作為油、表面活性劑和助表面活性劑來組成 SEDDS,并初步確立了各組分的比例。以SEDDS自乳化后的粒徑、多分散指數(shù)(Polydispersity index, PDI)和穩(wěn)定性為考察指標(biāo),篩選出最優(yōu)處方為Ethyl oleate60%、Cremophor RH4025%以及Transcutol HP15%,測得該處方對SPC的溶解度Seq為40 mg/g(以野黃芩苷計(jì))。據(jù)此制備了常
6、規(guī)自乳化給藥系統(tǒng)(Conventional SEDDS,Con-SEDDS,載藥量為50%Seq)和Super-SEDDS(載藥量為200% Seq),并將液態(tài)Super-SEDDS進(jìn)一步固體化,考察了固體載體的種類和用量對SEDDS重分散性的影響,并對上述SEDDS進(jìn)行了透射電鏡(TEM)和掃描電鏡(SEM)表征。
?。?)Super-SEDDS的體內(nèi)外評價(jià)
體外溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,SPC初始溶出速率雖然較慢,但3 h
7、累積溶出百分率卻比原料藥顯著提高(76.4±1.1%vs59.5±2.1%),表現(xiàn)出增溶作用。而與SPC相比,Super-SEDDS與Con-SEDDS不僅溶出速率快,而且3 h累積溶出百分率(83.5±2.6%、83.2±2.5%)也顯著提高,表明SEDDS進(jìn)一步改善了藥物的體外溶出。外翻腸囊實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示 SEDDS比原料藥和 SPC具有更強(qiáng)的腸滲透能力。特別是Super-SEDDS,與其他劑型相比表面活性劑含量最高,更有利于松弛腸壁
8、細(xì)胞的緊密連接,使?jié)B透速率維持在較高的水平。大鼠藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,Super-SEDDS顯著改善了野黃芩苷的口服吸收,其AUC約為原料藥的1.72倍,也大大高于SPC和Con-SEDDS。
?。?)Super-SEDDS促進(jìn)野黃芩苷口服吸收的機(jī)理研究
體外脂解實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,Super-SEDDS的穩(wěn)定性比Con-SEDDS更強(qiáng),表現(xiàn)為膠團(tuán)“鎖住”的藥物更多,且膠團(tuán)粒徑的增大更緩慢。單向灌流實(shí)驗(yàn)分別以吸收百分?jǐn)?shù)(P%)
9、、代謝百分?jǐn)?shù)(M%)、吸收速率常數(shù)(Ka)及有效吸收常數(shù)(Peff)等為指標(biāo)比較了原料藥、不同飽和程度的SEDDS(載藥量為50%、200%、400% Seq)以及葡糖二酸單內(nèi)酯添加組的腸吸收特征,結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著SEDDS過飽和程度的提高,藥物的吸收百分?jǐn)?shù)逐步提高且均高于非SEDDS組,代謝百分?jǐn)?shù)卻反而降低,以至于Super-SEDDS的藥物代謝百分?jǐn)?shù)接近葡糖二酸單內(nèi)酯添加組。激光共聚焦顯微觀察發(fā)現(xiàn)Super-SEDDS分散液在灌流腸壁中
10、的分布更為集中,呈現(xiàn)局部過飽和狀態(tài)。進(jìn)一步檢測小腸β-葡萄糖醛酸酶(β-glucuronidase,β-GD)和尿苷葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(Uridine5'-diphospho-glucuronosyltransferase,UGT)活性,發(fā)現(xiàn)Super-SEDDS能有效降低β-GD與藥物的結(jié)合,產(chǎn)生更少的苷元,進(jìn)而消耗更少的UGT。這表明,由于Super-SEDDS能形成特殊的結(jié)構(gòu),實(shí)現(xiàn)藥物過飽和分布,從而抑制了野黃芩苷的腸代謝,進(jìn)一步提
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