烏司他丁對雙下肢缺血再灌注后心肌損傷的保護(hù)作用.pdf

1、肢體缺血再灌注損傷是臨床常見的病理過程,良好的血液循環(huán)是組織細(xì)胞獲得充足的氧供和營養(yǎng)物質(zhì)并排出代謝產(chǎn)物的基本保證,各種因?yàn)樵斐傻慕M織血液灌流量減少可使細(xì)胞發(fā)生缺血性損傷,而缺血組織器官恢復(fù)血液灌注則可能發(fā)生再灌注損傷,此連續(xù)的病理性損傷過程稱為缺血再灌注損傷(ischemiareperfusioninjury,IRI),缺血再灌注損傷往往會加重組織細(xì)胞功能代謝障礙及結(jié)構(gòu)破壞。隨著外科技術(shù)、重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的日益進(jìn)步,缺血再灌注損傷

2、所造成的遠(yuǎn)離器官(remoteorgan)損傷,即非缺血區(qū)域組織器官損傷的現(xiàn)象日益引起人們的關(guān)注。肢體缺血再灌注(limbischemicperfusion,LIR)可引起遠(yuǎn)隔器官的損傷,其中心臟是最易受累的器官之一。研究認(rèn)為,LIR不僅影響缺血組織的成活和功能,而且還可以累及遠(yuǎn)隔器官,嚴(yán)重時引發(fā)多器官功能衰竭而導(dǎo)致患者死亡。較為常見的是下肢缺血再灌注損傷可導(dǎo)致心、肺、腎和血液系統(tǒng)的組織及功能的受損,其中心肺是最重要的受累靶器官,臨床表

3、現(xiàn)為心律失常、血壓下降、肺水腫甚至呼吸和循環(huán)功能衰竭等。因此研究IR對遠(yuǎn)隔部位組織器官的臟器保護(hù)有積極的臨床意義。
　　 大量研究結(jié)果顯示,LIR損傷與自由基增多有關(guān),LIR后產(chǎn)生大量氧自由基(OFR),在損傷肢體的同時,自由基可經(jīng)其遠(yuǎn)端效應(yīng)或直接激活多聚核中性粒細(xì)胞(PMN),使遠(yuǎn)隔組織器官遭受損傷。PMN活化引發(fā)的“呼吸爆發(fā)(respiratoryburst)”是造成遠(yuǎn)隔器官損傷的另一因?yàn)?激活的PMN相互聚集堵塞微血管,損

4、傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,產(chǎn)生并釋放大量自由基。實(shí)驗(yàn)表明,再灌注后5～30min呼吸爆發(fā)氧自由基釋放達(dá)到高峰。止血帶機(jī)械性加壓致肢體缺血、手術(shù)創(chuàng)傷、組織受到嚴(yán)重?fù)p害,激發(fā)體內(nèi)多種渠道產(chǎn)生氧自由基,特別是肌肉組織低灌注后缺血組織中通過黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶機(jī)制,更是產(chǎn)生氧自由基的主要來源。再灌注損傷發(fā)生時,由于酶大量進(jìn)入血液內(nèi),故血中酶含量的變化可作為缺血再灌注損傷中肌細(xì)胞損害最敏感的一項(xiàng)指標(biāo)。骨骼肌缺血后的再灌注期產(chǎn)生大量的氧自由基,機(jī)體通過抗氧化

5、酶清除氧自由基,而起到保護(hù)骨骼肌組織的作用。肢體缺血再灌注是炎癥連鎖反應(yīng)的誘發(fā)因素,再灌注后可激活中性粒細(xì)胞,產(chǎn)生大量氧自由基及炎性介質(zhì),使機(jī)體處于全身炎癥反應(yīng)狀態(tài),引起遠(yuǎn)隔多器官損傷,除了外科缺血因素以外,炎性因子的水平與心肌損傷之間也是密切相關(guān)的,炎癥反應(yīng)越重,心肌損傷也越重,即炎癥反應(yīng)會加重心肌損傷的程度。
　　 烏司他丁(ulinastatin,UTI)是從健康成年男性尿液中提取的廣譜蛋白酶抑制劑,是一種糖蛋白,由143

6、個氨基酸組成,相對分子量約為67000。
　　 目的：(1)觀察圍術(shù)期雙下肢缺血再灌注對血漿炎癥因子水平的影響；(2)觀察UTI對圍術(shù)期雙下肢缺血再灌注后心肌損傷指標(biāo)變化的影響；(3)評價UTI給藥方式、給藥劑量和時機(jī)的效果。
　　 方法：將30例(男16例,女14例)年齡21～70歲,ASAⅠ級,擇期雙下肢需上止血帶的手術(shù)病人,隨機(jī)分為3組:對照組(C組,n=10)、烏司他丁預(yù)處理組(UP組,n=10)、和烏司他丁早期

7、治療組(UE組,n=10)。UP組:于首次上止血帶前15min靜脈滴注烏司他丁按6000U/kg,末次松止血帶前15min再次靜滴6000U/kg；UE組末次松止血帶前15min給予烏司他丁靜脈滴注12000U/kg；C組:末次開放止血帶前15min靜脈滴注等容積生理鹽水(均10min內(nèi)滴完)。三組患者分別于首次上止血帶前20min(缺血前)、末次松止血帶后30min(再灌注后30min)、術(shù)后(再灌注后)1d、3d和7d于非輸液側(cè)肘靜

8、脈取血,檢測血漿白細(xì)胞介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、肌酸磷酸激酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(c-TnI)的水平,并在每個采血的時間點(diǎn)記錄呼吸頻率(RR)、心率(HR)、平均動脈血壓(MBP)等生命體征。
　　 結(jié)果
　　 1.一般資料
　　 三組病人的年齡、體重、性別比及上止血帶時間、手術(shù)時間、術(shù)中輸液量、輸血量、出血量及術(shù)后鎮(zhèn)痛情況等均無顯著性差異(P>0.05)。

9、
　　 2.生命體征的變化及血管活性藥物的應(yīng)用差異RR:三組患者各時間點(diǎn)均無顯著性差異(P>0.05)。HR:C組再灌注后30min、1d明顯高于缺血前(P<0.01)；UP組、UE組只在再灌注后30min明顯高于缺血前(P<0.05),兩組與C組比較,再灌注后30min均明顯低于后者(P<0.05)；兩組間各時間點(diǎn)未見顯著性差異(p>0.05)。MBP:C組再灌注后30min、1d明顯低于缺血前(P<0.01)；UP組、UE組

10、在再灌注后30min明顯低于缺血前(P<0.01)；再灌注后1dUP組MBP顯著高于C組(P<0.05),而UE組與C組無明顯差異；各時間點(diǎn)UP組、UE組兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。血管活性藥物的使用次數(shù):C組所有患者再灌注后30min、1d給藥次數(shù)明顯高于UP組、UE組(P<0.05)；UP組、UE組兩組間各時間點(diǎn)未見顯著性差異(P>0.05)。
　　 3.血漿炎癥介質(zhì)水平的變化C組在再灌注后30min、1d、3d血

11、漿IL-6明顯高于缺血前(P<0.01或P<0.05),以再灌注后1d最高,UP組、UE組在再灌注后30min、1d、3d血漿IL-6水平也明顯升高,但與C組比較,明顯低于C組(P<0.05或P<0.01),兩組患者再灌注后30minIL-6升至最高,此后逐漸下降；再灌注后UP組IL-6水平雖低于UE組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；三組患者再灌注后30min、1d和3d血漿TNF-α水平均明顯高于缺血前(P<0.05或P<0.0

12、1),但UP組、UE組與C組比較,明顯低于后者(P<0.05或P<0.01)；再灌注后UP組、UE組各時間點(diǎn)血漿TNF-α在整個圍手術(shù)期未見顯著性差異(P>0.05)；再灌注后7d三組患者各指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；C組再灌注后30min、1d、3d、7dCRP均明顯高于缺血前(P<0.01或P<0.05),UP組和UE組也明顯升高,但明顯低于C組(P<0.01或P<0.05),UP組和UE組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.

13、05),術(shù)后7dUE組和UP組CPR恢復(fù)正常,C組血漿CPR水平術(shù)后7d仍高于缺血前(P<0.05)。
　　 4.心肌損傷指標(biāo)的變化在再灌注后30min、1d、3d,C組血漿CK-MB、c-TnI明顯高于缺血前(P<0.01或P<0.05)。UP組、UE組血漿CK-MB、c-TnI在再灌注后30min、1d、3d時也有所增高,但與C組相比有顯著性差異(P<0.05或P<0.01),C組、UP組、UP組CK-MB、c-TnI均在再

14、灌注后1d升至最高。UP組、UE組各點(diǎn)均無顯著性差異(P>0.05)。再灌注后7d三組患者CK-MB、c-TnI水平均無顯著性差異(P>0.05)。
　　 5.血漿炎癥介質(zhì)與心肌損傷指標(biāo)的相關(guān)分析IL-6與TNF-α、CRP與CK-MB及c-TnI的相關(guān)系數(shù)分別為0.880、0.668、0.772、0.670;TNF-α與CRP、CK-MB、c-TnI的相關(guān)系數(shù)分別為0.712、0.819、0.771；CRP與CK-MB、c-T

15、nI的相關(guān)系數(shù)分別為0.832、0.799:CK-MB與c-TnI的相關(guān)系數(shù)為0.825,以上指標(biāo)兩兩之間均呈顯著正相關(guān)(P<0.01)。
　　 結(jié)論
　　 研究結(jié)果顯示,在缺血再灌注損傷后,三組患者的TNF-α、IL-6、CRP的血漿均有不同程度的升高,但與C組相比,UP組和UE組TNF-α、IL-6、CRP的血漿上升明顯受抑,因此可認(rèn)為UTI可通過抑制炎性介質(zhì)釋放,減少缺血再灌注損傷所致的內(nèi)環(huán)境紊亂。
　　

16、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,三組患者心肌均承受雙下肢缺血再灌注損傷所致的打擊,但與C組相比,UP組和UE組患者血漿CK-MB和c-TnI水平均有顯著抑制,證實(shí)了在接受UTI治療后,兩組患者的心肌損傷確實(shí)在一定程度上獲得了緩解。
　　 本實(shí)驗(yàn)中血漿CK-MB、c-TnI圍術(shù)期改變與三組血漿炎性介質(zhì)的改變情況相似,圍術(shù)期IL-6、TNF-α、CRP與CK-MB及c-TnI水平變化呈顯著的正相關(guān),證實(shí)了雙下肢I(xiàn)RI后炎癥反應(yīng)在心肌損傷中的作用。

17、r>　　 本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),UP組、UE組對炎癥因子均有抑制作用,對心肌損傷有明顯的保護(hù)作用,但對心肌損傷減輕的程度、炎癥因子的抑制程度兩組無明顯差別。UTI對炎癥因子的作用以術(shù)后第1d最顯著,術(shù)后第7d與對照組相比無統(tǒng)計學(xué)差異。由于UTI的半衰期較短,僅為40分鐘左右,因此對于術(shù)后心肌的保護(hù)作用還有待于對給藥方式的進(jìn)一步探討和研究。
　　 本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),UP組、UE組圍術(shù)期血管活性藥物的總使用次數(shù)明顯低于C組,而三組患者術(shù)前的心臟功

18、能無顯著差異,提示UTI可能通過減輕炎癥反應(yīng),改善組織器官的微循環(huán),降低心肌損傷,有利于雙下肢缺血再灌低后循環(huán)功能的穩(wěn)定。
　　 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,UTI對雙下肢缺血再灌注所致遠(yuǎn)處心肌損傷具有保護(hù)作用。其對肢體缺血再灌注所致遠(yuǎn)處器官心臟損傷的保護(hù)作用機(jī)理可能主要有兩個方面:減輕炎癥反應(yīng),降低炎癥因子對心肌的損傷作用；改善微循環(huán),提高心肌細(xì)胞的氧需氧供平衡,保護(hù)心肌細(xì)胞功能。根據(jù)上述研究結(jié)果,我們認(rèn)為UTI值得在圍手術(shù)期雙下肢缺血再灌